• -P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen P-gp-Inhibitoren ist zu vermeiden. Relugolix ist ein P-gp-Substrat (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung einer Dosis von 120 mg Relugolix nach Anwendung von 500-mg-Dosen Erythromycin viermal täglich über 8 Tage, einem Pgp- und moderaten CYP3A-Inhibitor, waren die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Relugolix aufgrund der Hemmung des intestinalen P-gp durch Erythromycin um das 3,5-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht, wodurch sich die orale Bioverfügbarkeit von Relugolix erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen oralen P-gp-Inhibitoren kann ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix erhöhen, wodurch das Risiko für Nebenwirkungen in Verbindung mit Orgovyx steigt. Zu den Arzneimitteln, die orale P-gp-Inhibitoren sind, gehören bestimmte Antiinfektiva (z. B. Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• -Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der P-gp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer 40-mg-Dosis Relugolix nach der einmal täglichen Anwendung von 600-mg-Dosen Rifampicin über 13 Tage, einem P-gp- und starken CYP3A-Induktor, waren die AUC0-∞ und die Cmax von Relugolix um 55 % bzw. 23 % vermindert. Dies ist auf die Induktion von intestinalem P-gp (und CYP3A) durch Rifampicin zurückzuführen, die zu einer Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix führte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren verringert möglicherweise ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix und kann daher die therapeutische Wirkung von Orgovyx vermindern. Zu den Arzneimitteln, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• -Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• -
• +Die Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Exposition gegenüber Relugolix aus klinischen Studien und die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Relugolix-Exposition (Cmax, AUC0-inf) aus klinischen Studien und Empfehlungen
• +Dosierungsschema wechselwirkender Arzneimittel Relugolix-Dosierungsschema Änderung der AUC0-inf von Relugolix (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Änderung der Cmax von Relugolix (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Empfehlung
• +Orale P-gp-Inhibitoren
• +Erythromycin 500 mg viermal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 352.98 (257.67, 483.54) 288.58 (197.92, 420.78) Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Erythromycin und anderen oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich einzunehmenden oralen P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, nehmen Sie Orgovyx zuerst ein, trennen Sie die Einnahme des P-gp-Inhibitors um mindestens 6 Stunden und überwachen Sie die Patienten häufiger auf Nebenwirkungen. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Azithromycin 500 mg Einzeldosis 120 mg Einzeldosis 147.05 (103.65, 208.63) 162.16 (94.87, 277.18)
• +Azithromycin 500 mg Einzeldosis 6 Stunden nach Verabreichung von Relugolix 143.14 (97.00, 211.23) 131.05 (71.68, 239.59)
• +CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp Inhibition
• +Voriconazol 200 mg zweimal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 111.81 (68.06, 183.71) 81.85 (42.61, 157.24) Bei gleichzeitiger Verabreichung von Relugolix und CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition sowie von säurereduzierenden Wirkstoffen sind keine Dosisänderungen erforderlich
• +Fluconazol 200 mg täglich, mehrere Dosen 40 mg Einzeldosis 118.85 (106.18, 133.03) 143.95 (113.01, 183.35)
• +Atorvastatin 80 mg täglich, mehrere Dosen 40 mg Einzeldosis 94.76 (76.57, 117.27) 77.81 (51.34, 117.93)
• +Starke CYP3A4- und/oder P-gp Induktoren
• +Rifampicin 600 mg täglich, mehrere Dosen 40 mg Einzeldosis 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) Die gleichzeitige Verabreichung von Orgovyx mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• +
• +AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration
• +1 Weitere Beispiele für P-gp Inhibitoren sind Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin, Ketoconazol, Itraconazol, Carvedilol, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• +2 Zu den Arzneimitteln, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit Voriconazol (starker CYP3A-Inhibitor; 400-mg-Dosen zweimal täglich am ersten Tag, gefolgt von 200-mg-Dosen zweimal täglich über 8 Tage), Atorvastatin (80-mg-Dosen einmal täglich über 10 Tage) oder säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik einer 5-mg-Einzeldosis Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) oder einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix festgestellt. Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und P-gp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• +Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und P-gp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• -Relugolix ist ein schwacher Induktor der CYP3A-vermittelten Metabolisierung. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, nach einmal täglicher Gabe von 120 mg Orgovyx bis zum Erreichen des Steady State waren die AUC0-∞ und die Cmax von Midazolam um 22 % bzw. 14 % verringert. Dies wird nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Klinisch bedeutsame Auswirkungen auf andere CYP3A4-Substrate sind nicht zu erwarten; sollte jedoch eine Abnahme der therapeutischen Wirkung auftreten, können Arzneimittel (z. B. Statine) titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
• -Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von BCRP. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin, einem BCRP- und OATP1B1-Substrat, nach einmal täglicher Anwendung von 120 mg Relugolix bis zum Erreichen des Steady State waren die AUC0-∞ und Cmax von Rosuvastatin um 27 % bzw. 34 % verringert. Die Abnahme der Rosuvastatin-Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet; Rosuvastatin kann jedoch titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Wirkung von Relugolix auf andere BCRP-Substrate wurde nicht untersucht, und die Bedeutung für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• -Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, womit das Potenzial für eine klinisch relevante Hemmung von P-gp unter einer Relugolix-Dosis von 120 mg gegeben ist. Allerdings ist die in vitro-Hemmwirkung geringer als die für BCRP festgestellte, sodass eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit P-gp-Substraten nicht zu erwarten ist. Es wurden keine Studien zur Erfassung von klinischen Arzneimittelwechselwirkungen mit einem P-gp-Substrat durchgeführt.
• +Die Auswirkungen von Relugolix auf die Exposition gleichzeitig verabreichter Arzneimittel aus klinischen Studien und die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2. Auswirkungen von Relugolix auf die -Exposition (Cmax, AUC0-inf) von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln aus klinischen Studien und Empfehlungen
• +Dosierungsschema wechselwirkender Arzneimittel Relugolix-Dosierungsschema Änderung der AUC0-inf (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Änderung der Cmax (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Empfehlung
• +Midazolam 5 mg Einzeldosis (sensitives CYP3A-Substrat) 120 mg einmal täglich bis zum Steady State 77.96 (71.25, 85.30) 85.76 (72.09, 102.04) Keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte jedoch eine Abnahme der therapeutischen Wirkung auftreten, können Arzneimittel (z. B. Statine) titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
• +Rosuvastatin 10 mg Einzeldosis (BCRP und OATP1B1 Substrat) 120 mg einmal täglich bis zum Steady State 72.94 (62.76, 84.77) 66.45 (58.45, 75.54) Keine Dosisanpassung erforderlich. Rosuvastatin kann jedoch titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Wirkung von Relugolix auf andere BCRP-Substrate wurde nicht untersucht, und die Bedeutung für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• +Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (P-gp Substrat) 120 mg Einzeldosis 117.27 (91.49, 150.32) 118.52 (89.98, 156.11) Bei P-gp Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten und die entsprechende Fachinformation zu konsultieren. In Anbetracht der Tatsache, dass die 360-mg-Aufsättigungsdosis von Relugolix nicht getestet wurde, wird empfohlen, die Aufsättigungsdosis von Relugolix von der Verabreichung anderer P-gp Substrate zu trennen.
• +
• +AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration
• -Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
• +Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die medizinische Kastrationsrate, definiert als das Erreichen und Aufrechterhalten einer Serumtestosteronsuppression im Serum auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) an Tag 29 über 48 Behandlungswochen; ausserdem wurde die Nichtunterlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin bewertet (siehe Tabelle 1). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Kastrationsraten an Tag 4 und 15, die Kastrationsraten mit Testosteron < 20 ng/dl an Tag 15 und die PSA-Ansprechrate an Tag 15 (siehe Tabelle 2).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die medizinische Kastrationsrate, definiert als das Erreichen und Aufrechterhalten einer Serumtestosteronsuppression im Serum auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) an Tag 29 über 48 Behandlungswochen; ausserdem wurde die Nichtunterlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin bewertet (siehe Tabelle 3). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Kastrationsraten an Tag 4 und 15, die Kastrationsraten mit Testosteron < 20 ng/dl an Tag 15 und die PSA-Ansprechrate an Tag 15 (siehe Tabelle 4).
• -Die primären Wirksamkeitsergebnisse von Orgovyx im Vergleich zu Leuprorelin in Bezug auf das Erreichen und Aufrechterhalten von Testosteronwerten im Serum auf Kastrationsniveau (T < 50 ng/dl) sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1. Medikamentöse Kastrationsraten (Testosteronkonzentrationen < 50 ng/dl) von Woche 5, Tag 1 (Tag 29) bis Woche 49, Tag 1 (Tag 337) in der HERO-Studie
• +Die primären Wirksamkeitsergebnisse von Orgovyx im Vergleich zu Leuprorelin in Bezug auf das Erreichen und Aufrechterhalten von Testosteronwerten im Serum auf Kastrationsniveau (T < 50 ng/dl) sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3. Medikamentöse Kastrationsraten (Testosteronkonzentrationen < 50 ng/dl) von Woche 5, Tag 1 (Tag 29) bis Woche 49, Tag 1 (Tag 337) in der HERO-Studie
• -Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zu den wichtigsten sekundären Endpunkten ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Zusammenfassung der wichtigsten sekundären Endpunkte
• +Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zu den wichtigsten sekundären Endpunkten ist in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4. Zusammenfassung der wichtigsten sekundären Endpunkte
• -Mai 2024
• +Juli 2024