• -Wirkstoff
• -Fezolinetant.
• +Wirkstoffe
• +Fezolinetant
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss „Zusammensetzung“
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung»
• -Einfluss auf die Leberfunktion
• -In den insgesamt drei Phase III-Studien kam es bei 2.3% der Patientinnen, welche mit Fezolinetant behandelt wurden (entsprechend einer für die Dauer der Exposition adjustierten Inzidenzrate von 2.7 Fällen pro 100 Frauenjahren), zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf Werte >3x der oberen Grenze des Normbereiches (ULN). Unter Placebo wurden solche Erhöhungen bei 0.9% der Patientinnen (bzw. 1.5 Fällen pro 100 Frauenjahren) dokumentiert. Fälle mit einem Anstieg der Transaminasen auf Werte >5x ULN waren selten. Fälle einer Bilirubin-Erhöhung auf >2x ULN wurden ausserdem nicht beobachtet. Die Transaminasenerhöhungen fanden sich meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate und waren im allgemeinen asymptomatisch sowie in den meisten Fällen trotz fortgesetzter Therapie reversibel.
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Fezolinetant nicht untersucht.
• -Die Leberfunktionswerte (Transaminasen und Bilirubin) sollten vor Beginn einer Therapie mit Fezolinetant bestimmt werden. Eine Kontrolle sollte während der ersten 3 Monate der Behandlung erfolgen. Weitere Kontrollen sollten je nach individueller Risikokonstellation im Ermessen des behandelnden Arztes / der behandelnden Ärztin durchgeführt werden sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten (wie Übelkeit, Erbrechen oder Ikterus). Bei Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung sollte, nach Abklärung alternativer Ursachen für die Transaminasenerhöhung, die Behandlung mit Fezolinetant im Ermessen des Behandlers abgebrochen oder vorübergehend unterbrochen werden.
• -Aufgrund des Risikos für Transaminasenerhöhungen darf eine Maximaldosis von 45 mg pro Tag nicht überschritten werden.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse erwiesen sich die Ausgangswerte der Leberfunktionswerte als relevanter Risikofaktor für eine Transaminasenerhöhung. VEOZA darf daher bei Patientinnen mit vorbestehender moderater oder schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
• -Bei Patientinnen mit leichtgradig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anwendung nicht empfohlen. Falls solche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt werden, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden.
• +Hepatotoxizität
• +Nach Marktzulassung wurde bei mit Fezolinetant behandelten Patientinnen eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf Werte über 3x der oberen Grenze des Normbereichs (ULN) beobachtet, darunter auch schwerwiegende Fälle mit gleichzeitig erhöhtem Gesamtbilirubin und/oder der alkalischen Phosphatase (ALP) sowie Symptomen einer Leberschädigung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhungen der Leberfunktionswerte und Symptome waren im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel.
• +Vor Einleitung der Therapie ist die Leberfunktion (ALT, AST, ALP und Bilirubin) zu beurteilen. Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn ALT oder AST über 2x ULN oder das Gesamtbilirubin erhöht ist. Eine Kontrolle sollte während der ersten 3 Monate der Behandlung monatlich erfolgen. Weitere Kontrollen sollten je nach individueller Risikokonstellation im Ermessen des behandelnden Arztes / der behandelnden Ärztin durchgeführt werden sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten (wie neu einsetzende Ermüdung, verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ikterus, blasser Stuhl, dunkler Urin oder Bauchschmerzen).
• +Wenn bei Patienten Anzeichen oder Symptome auftreten, die eine Lebertoxizität nahelegen, ist Fezolinetant umgehend abzusetzen, ärztliche Hilfe aufzusuchen und es sind Labortests für die Leberfunktionen zu veranlassen.
• +Bei folgenden Werten ist Fezolinetant abzusetzen:
• +·Transaminase über 5x ULN erhöht
• +·Transaminase über 3x ULN erhöht und das Gesamtbilirubin über 2x ULN erhöht.
• +Die Kontrolle der Leberfunktionswerte sollte bis zu deren Normalisierung fortgeführt werden. Andere Ursachen für die erhöhten Leberwerte sind auszuschliessen.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse erwiesen sich die Ausgangswerte der Leberfunktionswerte als relevanter Risikofaktor für eine Transaminasenerhöhung.
• -In einer Interaktionsstudie führte die gleichzeitige Einnahme mit dem starken CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin zu einem Anstieg der AUC von Fezolinetant auf das 9.4Fache (siehe «Interaktionen»). Basierend auf der PBPK-Modellierung erhöhen typische moderate Inhibitoren (wie z.B. Mexiletin) wahrscheinlich die AUC um bis zu mehr als das Dreifache und typische schwache Inhibitoren (wie z.B. Cimetidin) auf wahrscheinlich etwa das Doppelte. Fezolinetant darf nicht zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In einer Interaktionsstudie führte die gleichzeitige Einnahme mit dem starken CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin zu einem Anstieg der AUC von Fezolinetant auf das 9,4-Fache (siehe «Interaktionen»). Basierend auf der PBPK-Modellierung erhöhen typische moderate Inhibitoren (wie z.B. Mexiletin) wahrscheinlich die AUC um bis zu mehr als das Dreifache und typische schwache Inhibitoren (wie z.B. Cimetidin) auf wahrscheinlich etwa das Doppelte. Fezolinetant darf nicht zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant zusammen mit einer systemischen oder topischen HRT wurde nicht untersucht, und die Anwendung von VEOZA zusammen mit einer systemischen HRT wird daher nicht empfohlen.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant zusammen mit einer systemischen oder topischen HRT wurde nicht untersucht und die Anwendung von VEOZA zusammen mit einer systemischen HRT wird daher nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,8-fache und der AUC auf das 9,4-fache. Es wurde keine Veränderung der tmax beobachtet.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,8-Fache und der AUC auf das 9,4-Fache. Es wurde keine Veränderung der tmax beobachtet.
• -Rauchen (ein moderater Induktor von CYP1A2) führte zu einer Reduktion der Cmax von Fezolinetant um 28% und der AUC um 52% im Vergleich zu Nichtrauchern. Diese Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant beurteilt. Eine grundsätzliche Dosisanpassung bei Raucherinnen wird nicht empfohlen.
• +Rauchen (ein moderater Induktor von CYP1A2) führte zu einer Reduktion der Cmax von Fezolinetant um 28 % und der AUC um 52 % im Vergleich zu Nichtrauchern. Diese Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant beurteilt. Eine grundsätzliche Dosisanpassung bei Raucherinnen wird nicht empfohlen.
• -In den Phase-III-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Fezolinetant Diarrhoe (3,2 %), und Insomnie (3,0 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Fezolinetant 45 mg führten, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (0,3 %) und Insomnie (0,2 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien unter Anwendung von Fezolinetant beobachtet wurden, entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• +In den Phase-III-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Fezolinetant Diarrhoe (3,2 %), und Insomnie (3,0 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Fezolinetant 45 mg führten, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (0,3 %) und Insomnie (0,2 %).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien unter Anwendung von Fezolinetant beobachtet bzw. spontan berichtet wurden, entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Nicht bekannt1: Hepatotoxizität.
• +1 Während der Anwendung von Fezolinetant nach der Marktzulassung wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen von nicht bekannter Häufigkeit gemeldet. Da diese freiwillig von einer Population unbekannter Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel festzustellen.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Hepatotoxizität
• +In den insgesamt drei Phase III-Studien kam es bei 2,3 % der Patientinnen, welche mit Fezolinetant behandelt wurden (entsprechend einer für die Dauer der Exposition adjustierten Inzidenzrate von 2,7 Fällen pro 100 Frauenjahren), zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf Werte >3x der oberen Grenze des Normbereiches (ULN). Unter Placebo wurden solche Erhöhungen bei 0,9 % der Patientinnen (bzw. 1,5 Fällen pro 100 Frauenjahren) dokumentiert. Fälle mit einem Anstieg der Transaminasen auf Werte >5x ULN waren selten. Fälle einer Bilirubin-Erhöhung auf >2x ULN wurden ausserdem nicht beobachtet. Die Transaminasenerhöhungen fanden sich meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate und waren im allgemeinen asymptomatisch sowie in den meisten Fällen trotz fortgesetzter Therapie reversibel.
• +Nach der Marktzulassung wurden schwerwiegende Fälle mit ALT- und/oder AST-Erhöhungen auf über >10x ULN und gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubin und/oder der alkalischen Phosphatase (ALP) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einigen Fällen gingen Erhöhungen der Leberfunktionswerte mit Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung einher.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Wirksamkeit von Fezolinetant wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an n=1'022 postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase mindestens 7-8 moderate bis schwere Hitzewallungen pro Tag (bzw. mindestens 50-60 pro Woche) aufwiesen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert zu 30 mg Fezolinetant, 45 mg Fezolinetant oder Placebo. An die doppelblinde Phase schloss sich eine 40-wöchige offene Verlängerung an, in welcher sämtliche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 54 Jahren. 80% der Patientinnen waren Weisse, 17% Schwarze und 1% Asiatinnen.
• -Die Studienpopulation umfasste sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause (78%) als auch solche nach Oophorektomie (22%) und sowohl therapienaive Patientinnen (79%) als auch solche mit vorausgehender Hormonersatztherapie (HRT) (20 %). 33% der Patientinnen wiesen eine Hysterektomie in der Anamnese auf.
• +Die Wirksamkeit von Fezolinetant wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an n=1'022 postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase mindestens 7-8 moderate bis schwere Hitzewallungen pro Tag (bzw. mindestens 50-60 pro Woche) aufwiesen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert zu 30 mg Fezolinetant, 45 mg Fezolinetant oder Placebo. An die doppelblinde Phase schloss sich eine 40-wöchige offene Verlängerung an, in welcher sämtliche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt wurden.
• +Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 54 Jahren. 80 % der Patientinnen waren Weisse, 17 % Schwarze und 1 % Asiatinnen.
• +Die Studienpopulation umfasste sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause (78 %) als auch solche nach Oophorektomie (22 %) und sowohl therapienaive Patientinnen (79 %) als auch solche mit vorausgehender Hormonersatztherapie (HRT) (20 %). 33 % der Patientinnen wiesen eine Hysterektomie in der Anamnese auf.
• -Für beide untersuchten Dosierungen konnte in allen vier Ko-Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter 30 mg Fezolinetant um 6,4 und unter 45 mg um 6,9 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 4,4 unter Placebo. Der Schweregrad-Score nahm, ausgehend von einem Baselinewert von ca. 2,4 bis Woche 12 unter 30 mg um 0,6 und unter 45 mg um knapp 0,7 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 0,4 unter Placebo. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich Gesundheitsfragebögen wie MENQoL) waren hierzu konsistent.
• +Für beide untersuchten Dosierungen konnte in allen vier Ko-Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter 30 mg Fezolinetant um 6,4 und unter 45 mg um 6,9 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 4,4 unter Placebo. Der Schweregrad-Score nahm, ausgehend von einem Baselinewert von ca. 2,4, bis Woche 12 unter 30 mg um 0,6 und unter 45 mg um knapp 0,7 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 0,4 unter Placebo. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich Gesundheitsfragebögen wie MENQoL) waren hierzu konsistent.
• -Basierend auf den Daten einer Studie mit radioaktiver Markierung wird die orale Bioverfügbarkeit auf >90% geschätzt.
• +Basierend auf den Daten einer Studie mit radioaktiver Markierung wird die orale Bioverfügbarkeit auf > 90 % geschätzt.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant betrug 189 l. Die Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist mit 51% gering. Fezolinetant findet sich zu annähernd gleichen Teilen in Erythrozyten und Plasma (Verteilungsverhältnis von 0.9).
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant betrug 189 l. Die Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist mit 51 % gering. Fezolinetant findet sich zu annähernd gleichen Teilen in Erythrozyten und Plasma (Verteilungsverhältnis von 0,9).
• -Die scheinbare Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Gabe wird Fezolinetant hauptsächlich über den Urin (77%) in Form des Metaboliten und in geringerem Ausmass über den Stuhl ausgeschieden (14%). Im Urin wurden durchschnittlich 1,1% der verabreichten Fezolinetant-Dosis als unveränderter Wirkstoff und 61,7% als ES259564 gefunden. Die effektive Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant betrug bei Frauen mit VMS 9,6 Stunden.
• +Die scheinbare Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Gabe wird Fezolinetant hauptsächlich über den Urin (77 %) in Form des Metaboliten und in geringerem Ausmass über den Stuhl ausgeschieden (14 %). Im Urin wurden durchschnittlich 1,1 % der verabreichten Fezolinetant-Dosis als unveränderter Wirkstoff und 61,7 % als ES259564 gefunden. Die effektive Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant betrug bei Frauen mit VMS 9,6 Stunden.
• -Bei Probandinnen mit leichtgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) führte die Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant zu einer um 23% höheren Cmax und einer um 56% höheren AUC im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Bei Frauen mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um 96% erhöht, die Cmax hingegen um 15% reduziert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht. Eine leichte oder moderate Leberfunktionsstörung hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC des Hauptmetaboliten ES259564, die Cmax war jedoch auf 79% bzw. 53% reduziert.
• +Bei Probandinnen mit leichtgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) führte die Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant zu einer um 23 % höheren Cmax und einer um 56 % höheren AUC im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Bei Frauen mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um 96 % erhöht, die Cmax hingegen um 15 % reduziert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
• +Eine leichte oder moderate Leberfunktionsstörung hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC des Hauptmetaboliten ES259564, die Cmax war jedoch auf 79 % bzw. 53 % reduziert.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant fanden sich bei Probandinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Fezolinetant-Exposition (Cmax und AUC). Die AUC des Hauptmetaboliten ES259564 war bei Probandinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung unverändert, bei moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch auf das 1,7- bzw. 4,8-fache erhöht. Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant fanden sich bei Probandinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Fezolinetant-Exposition (Cmax und AUC). Die AUC des Hauptmetaboliten ES259564 war bei Probandinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung unverändert, bei moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch auf das 1,7- bzw. 4,8-Fache erhöht. Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
• -Bei weiblichen Javaneraffen führte die tägliche Verabreichung über 39 Wochen in Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr (19-fache humane AUC24 bei der MRHD) zu einer verminderten ovariellen Aktivität.
• +Bei weiblichen Javaneraffen führte die tägliche Verabreichung über 39 Wochen in Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr (26-fache humane AUC24 bei der MRHD) zu einer verminderten ovariellen Aktivität.
• -In der pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurden verengte Pupillen bei Dosen von 125 mg/kg oder höher festgestellt. Bei 250 mg/kg wurden eine verringerte Aktivität, eine verminderte Fluchtbereitschaft bei Berührung und eine verringerte Greifkraft festgestellt, die als Anzeichen für eine Sedierung angesehen wurden. Diese klinischen Anzeichen traten 24 Stunden nach der Einnahme nicht mehr auf. Diese sedierungsähnlichen Wirkungen wurden auch in den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten bestätigt. Der NOAEL für sedierungsähnliche Wirkungen betrug 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 60-fach). Fezolinetant hemmte den hERG-Kanal mit einem IC50-Wert von 231,8 pmol/l (Sicherheitsabstand: 371-fach).
• +In der pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurden verengte Pupillen bei Dosen von 125 mg/kg oder höher festgestellt. Bei 250 mg/kg wurden eine verringerte Aktivität, eine verminderte Fluchtbereitschaft bei Berührung und eine verringerte Greifkraft festgestellt, die als Anzeichen für eine Sedierung angesehen wurden. Diese klinischen Anzeichen traten 24 Stunden nach der Einnahme nicht mehr auf. Diese sedierungsähnlichen Wirkungen wurden auch in den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten bestätigt. Der NOAEL für sedierungsähnliche Wirkungen betrug 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 60-fach).
• +Fezolinetant hemmte den hERG-Kanal mit einem IC50-Wert von 231,8 pmol/l (Sicherheitsabstand: 371-fach).
• -September 2023
• +März 2025