Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB09
Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines, Immunoglobulines spécifiques.
Cytotect CP Biotest est un produit à base d'immunoglobuline fabriqué à partir du plasma de donneurs qui ont un titre élevé d'anticorps anti-cytomégalovirus.
Il a un titre élevé fixe d'anticorps anti-CMV à haute avidité. Il contient également des anticorps IgG dirigés contre d'autres agents pathogènes, représentatifs du grand nombre de personnes normales, qui ont contribué au pool plasmatique à partir duquel le produit a été fabriqué.
La répartition des sous-classes d'IgG correspond en majeure partie à celle du plasma normal d'origine humaine.
Mécanisme d'action
Cytotect CP Biotest est une préparation d'immunoglobuline polyclonale spécifique au CMV qui se lie aux antigènes de surface du CMV, neutralisant ainsi la pénétration potentielle du CMV dans les cellules hôtes et présentant la particule de CMV pour la phagocytose. Les anticorps Cytotect CP Biotest modulent et interagissent également avec les cellules immunitaires (cellules dendritiques, monocytes, cellules B et T) et ont ainsi une influence positive sur l'équilibre immunologique, en plus de l'inhibition virostatique de la réplication du CMV.
Pharmacodynamique
Le principal mécanisme d'action du Cytotect CP Biotest est la liaison de virus en circulation. Les anticorps spécifiques du CMV bloquent l'infection de divers types de cellules, y compris tous les génotypes et variantes du virus du CMV qui sont résistantes aux virostatiques. En outre, le Cytotect CP Biotest peut activer les cellules immunitaires réagissant au CMV pour des réponses immunitaires spécifiques au CMV de longue durée. Il possède des propriétés immunomodulatrices supplémentaires qui sont indépendantes du CMV et ont été associées à une diminution des rejets d'organes.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité clinique des IgCMV a été étudiée dans diverses applications, notamment chez les patients recevant une transplantation d'organe ou de cellules souches. Dans les transplantations rénales, le IgCMV a réduit l'incidence des infections CMV de 41,7% (groupe de contrôle) à 21,1% (groupe Cytotect). D'autres exemples sont les transplantations pulmonaires, pour lesquelles la fréquence de la maladie CMV a été réduite de 43,3% dans le groupe de contrôle à 13,2% dans le groupe de Cytotect, et les transplantations de moelle osseuse, pour lesquelles la fréquence de la pneumonie interstitielle a été réduite de 26,1% à 3,8%.
Greffe de rein
Dans un essai prospectif, contrôlé et randomisé, l'efficacité de la prophylaxie par l'hyperimmunoglobuline de l'infection CMV a été étudiée chez les patients ayant subi une greffe de rein.
L'étude a porté sur 74 patients qui ont reçu pour la première fois un rein d'un donneur décédé. La durée moyenne du suivi a été de 45 mois. Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur à base de méthylprednisolone et de cyclosporine A. Dans le groupe de traitement, 38 patients ont reçu 2 ml de Cytotect par kg de poids corporel par voie intraveineuse peu avant la transplantation et ensuite les jours 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 et 88 après la transplantation. Le groupe de contrôle était composé de 36 patients qui n'ont pas reçu Cytotect. Dans le groupe de traitement, 8 des 38 patients (21,1%) présentaient une infection CMV et 5 des 38 patients (13,2%) une maladie CMV, tandis que dans le groupe de contrôle, 15 des 36 patients (41,7%) présentaient une infection CMV et 6 des 36 patients (16,7%) une maladie CMV.
Enfants et adolescents
Dans une étude rétrospective, l'efficacité et la sécurité de l'acyclovir avec la prophylaxie Cytotect et le traitement précoce par le ganciclovir ont été étudiées chez des enfants ayant subi une greffe du rein (79 patients d'un âge moyen de 14,1 ± 4,9 ans, intervalle 2,5 - 20) et présentant un risque élevé de CMV. La période minimale de suivi était de 12 mois. Les médicaments immunosuppresseurs comprenaient de la cyclosporine A et des stéroïdes, ainsi que de l'azathioprine chez 4 patients ayant reçu un rein d'un donneur vivant. Les épisodes de rejet aigu ont été traités par des bolus intraveineux de méthyprednisolone. 39 patients (R-) ont reçu 150 mg de Cytotect par kg de poids corporel le premier jour postopératoire, 100 mg/kg les jours 15 et 30 et 50 mg/kg les jours 45, 60 et 120 après la transplantation, ainsi que de l'acyclovir oral. 40 patients (R+) ont reçu uniquement de l'acyclovir par voie orale, à la même dose que les patients (R-). En cas d'infection à CMV, 10 mg de ganciclovir par kg de poids corporel par jour ont été administrés par voie intraveineuse pendant au moins deux semaines ou jusqu'à ce qu'une antigénémie négative soit atteinte. Dans le groupe (R-) traité avec Cytotect, 18 (54,4%) des 33 receveurs séronégatifs pour le CMV (R-) d'une greffe provenant d'un donneur CMV séropositif (D+) ont reçu une infection CMV, et aucune infection n'est survenue chez 6 receveurs CMV séronégatifs (R-) qui ont reçu une greffe provenant d'un donneur CMV séronégatif.
Dans le groupe R+, qui a reçu de l'acyclovir uniquement, 11 (39,3%) sur les 28 patients CMV (R+) qui ont reçu une greffe d'un donneur CMV D+, étaient infectés par le CMV et sur les 12 R+ qui ont reçu une greffe d'un donneur CMV (D-), 1 receveur était infecté par le CMV (8,3%).
Greffe du cœur
Dans une étude ouverte, comparative et rétrospective, l'administration prophylactique de Cytotect plus ganciclovir versus Cytotect seul a été étudiée chez 207 receveurs de greffe cardiaque à haut risque (âge moyen 52,2 ans) qui ont reçu des allogreffes de donneurs séropositifs (D+/R-). Tous les patients ont reçu de l'antithymocytoglobuline polyclonale de lapin comme thérapie d'induction. La cyclosporine A, l'azathioprine et la prednisone ont été utilisées comme thérapie immunosuppressive à long terme. Les épisodes de rejet aigu d'allogreffe ont été traités par un bolus quotidien de prednisone pendant 3 jours consécutifs. Dans le groupe A, 96 patients ont reçu le Cytotect Biotest et dans le groupe B, 111 patients ont reçu Cytotect avec du ganciclovir. 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel ont été administrés par voie intraveineuse avant la transplantation et les jours post-opératoires 1, 7, 14, 21 et 28. Les patients atteints d'une maladie CMV ont été traités avec du ganciclovir et un traitement immunosuppresseur réduit pendant 21 jours. En outre, Cytotect a été administré à intervalles hebdomadaires. Dans le groupe A, 53,1% des patients avaient une infection CMV et 32,3% (31/96 patients) étaient atteints d'une maladie CMV. Dans le groupe B, 65,8% des patients avaient une infection CMV et 11,7% (13/111 patients) étaient atteints d'une maladie CMV. Quatre décès associés au CMV ont été observés dans le groupe A; 3 patients sont morts d'une septicémie CMV grave et 1 patient est mort d'une encéphalite CMV. Dans le groupe B, il n'y a pas eu de décès associés au CMV, ce qui reflète un avantage statistiquement significatif de la prophylaxie combinée Cytotect/ganciclovir par rapport à la prophylaxie Cytotect seule (P=0,0326).
Dans une étude ouverte et monocentrique, l'immunisation passive contre le CMV a été étudiée chez des adultes ayant subi une transplantation cardiaque (146 patients ayant subi une transplantation cardiaque entre 1984 et 1991, avec un âge médian de 47 ans). La période de suivi était de 13 à 73 mois (médiane 43 mois). Le traitement de maintien immunosuppresseur consistait en cyclosporine A et en prednisone. En outre, l'azathioprine a été administrée à 11 patients en raison de rejets récurrents au cours de la première année. Dans le groupe de traitement, 65 patients CMV (R-) ont reçu 150 mg de cyclosporine par kg de poids corporel pendant l'opération et 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel les jours 2, 7, 14, 28, 42, 56 et 72 après la transplantation, tandis que le groupe témoin était composé de 81 patients CMV (R+) qui n'ont pas reçu de prophylaxie contre le CMV. Dans le groupe de traitement, 21 des 65 patients (R-) (32,3%) avaient une infection CMV et 11 des 65 patients (R) (16,9%) avaient une maladie CMV. Dans le groupe de contrôle, 40 des 81 patients (R+) (49,4%) avaient une infection CMV et 10 des 81 patients (R+) (12,3%) avaient une maladie CMV.
Greffe pulmonaire
Dans une étude rétrospective et monocentrique, l'utilisation de l'immunoglobuline CMV pour la prophylaxie et le traitement de l'infection CMV a été étudiée. (156 adultes ont été analysés qui avaient reçu une transplantation pulmonaire entre 2007 et 2011, à un âge moyen de 52 ans (fourchette: 17-67 ans). La durée médiane du suivi était de 19,2 mois. Tous les patients ont reçu du basiliximab comme thérapie d'induction et une triple thérapie immunosuppressive (tracrolisme, mycophénolate mofétil, méthylprednisolone, suivi de prednisolone). Au départ, pendant la première semaine suivant la transplantation, ganciclovir était administré par voie intraveineuse à tous les patients à risque (D+/R- ou R+). Dans le groupe de traitement, 23 patients (D+/R-) ont reçu 2 ml/kg de Cytotect les jours 1, 4, 8, 15 et 30 après la transplantation, puis une fois par mois pendant un an et du valganciclovir pendant 6 mois. Dans le groupe de contrôle, 133 patients (R+) ont reçu du valganciclovir pendant 3 mois. Dans le groupe de traitement, 14 patients sur 23 (D+/R-) (61%) étaient infectés par le CMV et 4 patients sur 23 (D+/R-) (17,4%) étaient atteints d'une maladie CMV, tandis que dans le groupe de contrôle, 46 patients sur 133 (R+) (35%) étaient infectés par le CMV et 6 patients sur 133 (R+) (4%) étaient atteints d'une maladie CMV. Dans le groupe de traitement, la mortalité était de 4 sur 23 (D+/R-) patients (17,4%) et de 40 sur 133 (R+) patients (30%) dans le groupe de contrôle.
Dans une étude rétrospective comparative, la prophylaxie combinée contre le CMV après une transplantation pulmonaire a été étudiée chez 68 greffés pulmonaires adultes ayant reçu une allogreffe séropositive pour le CMV (âge moyen de 55,8 ans dans le groupe de traitement et de 49,2 ans dans le groupe témoin). La durée médiane du suivi était de 16,5 mois dans le groupe de contrôle (5,3 - 69,5 mois) et de 23,8 mois dans le groupe de traitement (11,9 - 35 mois). Dans le groupe de contrôle, 30 patients (transplantés de 1994 à 2000) ont reçu du ganciclovir pendant les trois premiers mois postopératoires seulement, tandis que dans le groupe de traitement, 38 patients (transplantés de 2000 à 2004) ont reçu un traitement supplémentaire avec 1 ml de Cytotect par kg de poids corporel en 7 doses pendant le premier mois suivant la transplantation.
Tableau 1: Résultats de l'étude

Transplantation de moelle osseuse (BMT)
Dans une étude randomisée, l'administration intraveineuse d'hyperimmunoglobuline pour la prévention de l'infection CMV a été étudiée chez 49 adultes leucémiques ayant reçu une greffe de moelle osseuse allogénique de frères et sœurs HLA compatibles (âge moyen 22 ans (Cytotect) et 22,5 ans (groupe de contrôle)). Le délai de suivi a été de 110 jours. Tous les patients ont été prétraités avec de la cyclosphosphamide et une irradiation du corps entier. Dans le groupe de traitement, 26 patients ont reçu 1 ml de Cytotect par kg de poids corporel, tandis que dans le groupe de contrôle, 23 patients ont reçu 2 ml d'immunoglobuline normale par kg de poids corporel les 7, 13, 33, 73 et 93 après une greffe de moelle osseuse. Au cours des 110 premiers jours suivant la greffe de moelle osseuse, 1 des 26 patients (4%) du groupe de traitement a développé une pneumonie interstitielle associée au CMV et 6 des 23 patients (26%) du groupe de contrôle ont développé une pneumonie interstitielle. Deux patients du groupe traité avec Cytotect ont développé une pneumonie interstitielle en relation avec le CMV après l'arrêt du traitement (jours 143 et 153).
Dans une étude ouverte et non comparative, la réduction de la maladie CMV par l'administration prophylactique d'hyperimmunoglobuline CMV plus acyclovir par voie orale a été étudiée chez 93 adultes après une greffe de moelle osseuse (âge médian 22 ans, fourchette 1-49 ans). Une réponse aiguë du donneur par rapport au receveur a été observée chez 43 patients (48,3%) de grade <II, 18 patients (20,2%) de grade II et 28 patients (34,3%) de grade III-IV. L'irradiation du corps entier a été effectuée à des intervalles de 3 à 1 jours. 100 mg de Cytotect par kg de poids corporel ont été administrés deux fois avant la transplantation de moelle osseuse, puis toutes les trois semaines jusqu'au 100e jour après la transplantation de moelle osseuse. 11 des 93 patients (11,8 %) ont montré des signes d'infection CMV. 6 des 11 patients ont développé une infection à CMV pendant une prophylaxie par hyperimmunoglobuline CMV et chez 5 patients, le virus a été à nouveau détectable après l'arrêt de Cytotect. Parmi les patients qui ont souffert d'une réaction grave du greffon contre l'hôte, 10 sur 38 (26,2 %) ont développé une infection CMV, alors qu'un seul des 55 patients (1,8 %) a subi une légère réaction du greffon contre l'hôte.
Résultats des méta-analyses
Des méta-analyses des données de la littérature sur l'efficacité clinique ont été effectuées pour analyser toutes les données publiées sur Cytotect dans l'indication prophylactique approuvée, indépendamment de la conception de l'étude. Le taux d'infection par le CMV a été utilisé comme paramètre pertinent pour le critère d'évaluation primaire. Une méta-analyse couvre toutes les études quel que soit le type de transplantation, tandis qu'une autre ne prend en compte que la transplantation d'organes (les greffes de moelle osseuse/leucémie ne sont pas incluses), résultats voir tableau 2.
Tableau 2: Résultats des méta-analyses:

Dans les deux analyses, une diminution significative de l'infection CMV a été observée chez les patients traités avec Cytotect. En incluant toutes les indications, le taux d'infection CMV a été réduit de 44,9% chez les patients du groupe de contrôle à 37,1% chez les patients du groupe Cytotect (p=0,001). Si l'on considère uniquement les transplantations de reins, de cœur et de poumons, on constate une réduction de 46,9% à 40,2% de l'ensemble des patients (p=0,009).