Comprimés/Suppositoires pour adultes

Analgésique et antipyrétique combiné 

Composition

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Principe actif       1 comprimé         1 suppos.   
                                        pour adultes
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Acide acétyl-                                       
salicylique          250 mg             250 mg      
Paracétamol          500 mg             500 mg      
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Propriétés/Effets

Le paracétamol et l'acide acétylsalicylique exercent des effets analgésiques et antipyrétiques.
Le mécanisme d'action du paracétamol n'est pas clairement élucidé. En ce qui concerne l'effet analgésique, il est prouvé que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central qu'au niveau périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre de thermorégulation hypothalamique. Le paracétamol ne possède pas d'effet antiphlogistique marqué et n'exerce aucune influence sur l'hémostase ou la muqueuse gastrique.
L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétique de l'acide salicylique; il représente les salicylates dans le groupe médicamenteux des analgésiques/antiphlogistiques non stéroïdiens acides (AINS). Son effet analgésique périphérique est dû à l'inhibition de la cyclo-oxygénase. La formation des prostaglandines, impliquées dans l'apparition de la douleur, est ainsi inhibée. L'effet antipyrétique repose sur un effet central au niveau du centre de thermorégulation hypothalamique; il en résulte une dilatation périphérique des vaisseaux cutanés qui s'accompagne de sudation et de perte de chaleur. L'effet central englobe probablement aussi une inhibition de la synthèse des prostaglandines, qui transmettent l'effet des pyrogènes endogènes dans l'hypothalamus.
La diversité des principes actifs assure un bon effet analgésique et antipyrétique.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du paracétamol au niveau du tractus gastro-intestinal est rapide et complète. Son importance est en corrélation directe avec la vitesse de la vidange gastrique. La prise simultanée de nourriture retarde son absorption. La biodisponibilité est dose-dépendante et atteint 70 à 90% après administration orale.
Le taux d'absorption atteint après application rectale est légèrement inférieur au taux qui suit une administration orale.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 2 heures.
L'absorption de l'AAS est rapide et complète après administration orale.

Distribution
La distribution du paracétamol est presque égale dans la plupart des liquides corporels. Le volume de distribution oscille entre 0,7 et 1,0 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques varie: elle est d'environ 20% aux concentrations plasmatiques situées dans le domaine thérapeutique usuel. Elle peut atteindre jusqu'à 50% en cas d'intoxication aiguë.
L'acide salicylique libre est rapidement distribué dans tous les tissus et compartiments liquides. Le volume de distribution dépend de la dose et du pH; il varie entre 0,1 et 0,2 l/kg. Aux doses cliniques usuelles, l'acide salicylique se lie aux protéines plasmatiques à raison de 60 à 90%, principalement à l'albumine. Sa biodisponibilité va de 80 à 100%.

Métabolisme
La conjugaison du paracétamol en glucuronide ou en sulfate est de 80%.
Des hydroxylations et des désacétylations se produisent également dans une moindre mesure.
L'AAS subit une désalkylation déjà au niveau gastrique, dans la paroi intestinale et lors de l'effet de premier passage hépatique (first pass effect); il est ainsi presque totalement transformé en acide salicylique peu après son absorption. Sa demi-vie est donc relativement courte (15 minutes environ). La biotransformation de l'acide salicylique a essentiellement lieu dans le foie. Des métabolites rénaux sont formés par liaison de l'acide salicylique à la glycine et par conjugaison avec les acides glucuronique ou sulfurique.
Aux posologies analgésiques usuelles, la demi-vie est de 4 à 7 heures.

Elimination
Entre 1 et 5% de la quantité de paracétamol administrée sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. La demi-vie d'élimination oscille entre 1,5 et 2,5 heures. En 24 heures, 85 à 100% du paracétamol sont éliminés.
L'élimination de l'acide salicylique et de ses métabolites se produit exclusivement par les reins. La vitesse d'élimination augmente et la demi-vie diminue lorsque l'urine est alcaline.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance hépatique: La demi-vie du paracétamol ne se modifie quasiment pas chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. Elle augmente toutefois considérablement chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale: Le peu de données dont on dispose chez les insuffisants rénaux ne suggère aucun allongement de la demi-vie. Il est néanmoins recommandé d'adapter la dose chez ces sujets. Chez les patients hémodialysés, la demi-vie peut être réduite de 40 à 50% après administration de doses thérapeutiques de paracétamol.

Patients âgés: La demi-vie du paracétamol peut augmenter chez les patients âgés et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament.

Enfants: Chez les nouveau-nés et chez les enfants, on n'a décrit aucune modification significative de la demi-vie du paracétamol par rapport aux adultes.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues

Traitement des douleurs aiguës d'intensité faible à moyenne: céphalées, douleurs dentaires, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs dues à des refroidissements.
Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle

Adultes et enfants de plus de 12 ans pesant plus de 40 kg: 1 comprimé ou 1 suppositoire pour adulte en dose unitaire. Dose journalière: jusqu'à 5 comprimés ou 3 suppositoires pour adulte.

Enfants de 2 à 5 ans: ¼ de comprimé 2 fois par jour durant 4 à 5 jours au maximum.

Enfants d'âge scolaire (6 à 12 ans): ½ comprimé 2 fois par jour durant 4 à 5 jours au maximum.

Instructions posologiques spéciales
Les comprimés de Treupel sans codéine ne doivent pas être pris à jeun, mais pendant ou après les repas, avec beaucoup de liquide (200 à 300 ml). Boire ensuite du liquide en abondance.
Les suppositoires de Treupel sans codéine sont particulièrement recommandés lorsque la prise des comprimés provoque des troubles ou des manifestations irritatives telles que nausées, troubles de la déglutition, affections buccales douloureuses.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées.
Hypersensibilité aux salicylates et/ou aux autres anti-inflammatoires (antirhumatismaux).
Troubles graves de la fonction hépatique/hépatite aiguë.
Troubles graves de la fonction rénale, insuffisance rénale grave.
Diathèse hémorragique.
Ulcères gastro-duodénaux.
Dernier trimestre de la grossesse.
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

Précautions
La biodisponibilité du Treupel n'a pas été suffisamment étudiée pour l'utiliser à de plus fortes doses comme antirhumatismal.
La prudence est de rigueur dans les cas suivants:
Insuffisance rénale et/ou hépatique.
Anémie hémolytique en cas de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (d'origine génétique).
Utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou inducteurs des enzymes hépatiques.
Atteintes gastriques ou duodénales chroniques ou récidivantes.
Asthme bronchique ou tendance générale à l'hypersensibilité.
Polypes au niveau de la muqueuse nasale.
Traitement concomitant par des médicaments anticoagulants.
Existence d'un risque accru d'hémorragie (par exemple dysménorrhée, blessures).
La prudence est de mise en cas d'abus d'alcool, car l'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors d'une carence alimentaire simultanée. Dans ce cas-là, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer des atteintes hépatiques.
Le patient doit être informé que les analgésiques ne doivent pas être pris régulièrement de manière prolongée sans prescription médicale. Des douleurs persistantes nécessitent un diagnostic médical.
La prise prolongée d'analgésiques, et particulièrement la combinaison de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des atteintes rénales durables, avec un risque d'insuffisance rénale (néphropathie due aux analgésiques). Ce risque ne peut être exclu pour le paracétamol contenu dans Treupel après une prise prolongée où l'on atteint une dose totale élevée.
Le patient doit être informé que la consommation chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter une nouvelle prise d'analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
L'effet des anticoagulants (par exemple dérivés de la coumarine et héparine) est renforcé.
Ne pas utiliser chez les enfants de moins de 2 ans. Chez les enfants de moins de 12 ans, la prudence est de rigueur en cas d'utilisation de Treupel lorsque l'on suspecte la présence du virus de la grippe ou de la varicelle (syndrome de Reye). Il n'a toutefois pas été possible jusqu'ici de prouver l'existence d'un rapport causal entre ce syndrome et la prise de médicaments contenant des salicylates.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C. Dernier trimestre de la grossesse D. On ne dispose d'aucune étude contrôlée utilisant la combinaison d'AAS et de paracétamol, ni chez l'animal, ni chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne doit être administré que si le bénéfice potentiel domine le risque foetal.
Au cours des essais sur l'animal, les salicylates ont provoqué chez les foetus des effets indésirables tels qu'augmentation de la mortalité, troubles de la croissance, intoxication aux salicylates; il n'existe toutefois pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Sur la base d'expériences antérieures, le risque semble toutefois être faible aux doses thérapeutiques normales. Durant le dernier trimestre de la grossesse, la prise de salicylates peut provoquer une inhibition du travail et des saignements; elle peut prolonger la durée de la gestation et causer la fermeture prématurée du canal artériel.
Les études de reproduction menées chez l'animal avec le paracétamol n'ont pas montré de risque pour les foetus, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez les femmes enceintes. Lorsque la posologie est correcte, le risque que représente la prise de paracétamol durant la grossesse quant à des lésions fonctionnelles et organiques, des malformations et des troubles de l'adaptation est actuellement considéré comme minime.
Les salicylates et le paracétamol passent dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est identique ou même supérieure (salicylates) à la concentration plasmatique maternelle. Aux doses usuelles employées ponctuellement (pour l'analgésie et l'antipyrèse), il ne faut s'attendre à aucun préjudice pour le nourrisson.

Effets indésirables

Tractus gastro-intestinal
Fréquemment, micro-hémorragies (70%), troubles gastriques.
Occasionnellement, dyspepsie, nausées, vomissements.
Rarement, hémorragie gastro-intestinale, ulcères gastro-duodénaux.

Réactions d'hypersensibilité
Occasionnellement, apparition d'asthme. Une faible partie des patients (5 à 10%) souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique peut également réagir de façon similaire au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Occasionnellement, réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rubéfiantes.
Rarement, réactions d'hypersensibilité ou réactions allergiques sous forme de manifestations cutanées érythémateuses/eczémateuses, urticaire, rhinite, bronchospasme, oedème de Quincke, détresse respiratoire, accès de transpiration, nausées, chute de pression allant jusqu'au choc.
Rarement, réaction cutanée grave allant jusqu'à un érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.

Foie
Rarement, troubles de la fonction hépatique. Voir le paragraphe «Précautions».

Reins
Rarement, troubles de la fonction rénale.

Sang et organes hématopoïétiques
Prolongation du temps de saignement.
Rarement, thrombocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, leucopénie, anémie aplasique ou hémolytique

Réactions du SNC
Rarement, céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreille, troubles visuels, troubles auditifs, états d'égarement.

Divers
Rarement, syndrome de Reye chez les enfants de moins de 12 ans souffrant d'une infection virale (par exemple grippe ou varicelle).
Rarement, hypoglycémie, anémie ferriprive, troubles de l'équilibre acido-basique.

Interactions

AAS
Renforcement de l'effet des anticoagulants, des antidiabétiques oraux, des barbituriques, du lithium, des sulfamides et de la triiodothyronine.
Augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne et de valproate.
Renforcement des effets (indésirables) de tous les antirhumatismaux non stéroïdiens.
Augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate (renforcement des effets indésirables du méthotrexate).
Diminution de l'effet des antagonistes de l'aldostérone (par exemple spironolactone), des diurétiques de l'anse, des uricosuriques (par exemple probénécide, sulfinpyrazone).
Prolongation de la demi-vie plasmatique de la pénicilline.
Le risque d'hémorragies gastro-intestinales augmente avec la prise simultanée de corticostéroïdes.

Paracétamol
Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'isoniazide (INH) et la rifampicine augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Alcool (voir le paragraphe «Précautions»).
Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (par exemple la propanthéline) réduisent la vitesse d'absorption du paracétamol.
Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (par exemple le métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption du paracétamol.
Le paracétamol quintuple la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
Le salicylamide prolonge la demi-vie du paracétamol et multiplie les effets néfastes des métabolites hépatotoxiques.
En cas de prise simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone, l'hépatotoxicité des deux substances augmente.
L'utilisation concomitante de zidovudine et de paracétamol augmente le risque de développer une neutropénie.

Surdosage

La prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol (15 à 20 comprimés de Treupel) chez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant provoque des manifestations aiguës d'intoxication au niveau des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mortelles; ces manifestations surviennent déjà à plus faible dose chez les patients prédisposés comme les alcooliques ou les personnes dont la réserve de glutathion est réduite suite à une carence alimentaire.
Des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 200 µg/ml après 4 heures, 100 µg/ml après 8 heures, 50 µg/ml après 12 heures et 30 µg/ml après 15 heures provoquent des lésions hépatiques débouchant sur un coma hépatique mortel. La toxicité hépatique est en rapport direct avec la concentration plasmatique.
Les manifestations graves d'intoxication par l'AAS peuvent se développer lentement, c'est à dire dans les 12 à 24 heures qui suivent la prise. Après la prise orale d'une dose allant jusqu'à 150 mg d'AAS par kg de poids corporel, il faut s'attendre à une intoxication légère, avec des doses supérieures à 300 mg/kg de poids corporel à des intoxications graves.

Symptômes en cas de surdosage de paracétamol

1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, sensation générale de malaise.
2e phase 2 (= 2e jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, augmentation des valeurs des transaminases et de la bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
3e phase 3 (= 3e jour): forte élévation de la valeur des transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.

Symptômes en cas de surdosage de salicylates
Nausées, vomissements, vertiges, bourdonnements d'oreille, troubles auditifs, tremblements, états d'égarement, hyperthermie, hyperventilation, troubles de l'équilibre acido-basique et électrolytique, exsiccose, coma, insuffisance respiratoire.

Traitement
Un traitement efficace doit être instauré immédiatement déjà en cas de suspicion d'intoxication et les mesures suivantes doivent être mises en place:
Lavage gastrique (utile uniquement durant les premières 1 (-2) heures), puis administration répétée de charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine comme antidote du paracétamol; dans les situations où l'application orale n'est pas (facilement) réalisable (par exemple vomissements intenses, troubles de la conscience), il est possible de l'administrer par voie intraveineuse.
Contrôle des électrolytes et correction éventuelle. Apport de glucose, de carbonate de sodium pour corriger l'acidose et pour stimuler l'élimination de l'acide salicylique (pH urinaire >8).
Glycine (antidote de l'acide salicylique): au départ 8 g per os, puis toutes les 2 heures 4 g durant 16 heures.
Eventuellement hémoperfusion ou hémodialyse (il est possible d'en demander les indications au TOX-Centre d'information toxicologique suisse).
Mesure de la concentration plasmatique de paracétamol (attendre 4 heures après la prise).

Remarques particulières

Conservation
La date de péremption est imprimée sur tous les emballages. Ne plus utiliser après l'expiration de la date de péremption.
Conserver les suppositoires au frais à 12 °C.

Numéros OICM

11239, 11240.

Mise à jour de l'information

Juin 2000.
RL88