Médicament destiné à la prophylaxiedu paludisme 

Composition

Principe actif: Proguanili hydrochloridum 100 mg.

Excipients: Calcii carbonas, Magnesii stearas, Gelatina, Amylum maydis.

Forme galénique: Comprimés à 100 mg.

Propriétés/Effets

En premier lieu, Paludrine est efficace sur les formes tissulaires de quelques espèces de P. falciparum; elle agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le cycloguanil. Son mécanisme d'action est probablement basé sur l'inhibition de la dihydrofolate-réductase. Cette inhibition empêche la schizogonie. Cet effet se manifeste principalement sur les schizontes se développant dans le foie (prophylaxie causale) ainsi que, de manière moins manifeste, également sur les schizontes érythrocytaires (prophylaxie suppressive).

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'homme, l'absorption du proguanil s'élève à 90%. Chez l'adulte, sa concentration plasmatique maximale (140 ng/ml environ) est atteinte en quatre heures après une dose orale de 200 mg. Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, atteint sa concentration plasmatique maximale (environ 75 ng/ml) après 4 à 9 heures.

Distribution
Près de 75% du proguanil se lient aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
Le système du cytochrome P 450 CYP2C19 est responsable de la métabolisation du proguanil. La participation dans une moindre mesure du CYP3A4 à la transformation du proguanil en cycloguanil est probable.
Dans la population de race blanche, on trouve 2 à 3% de métabolisateurs lents de type méphénytoïne; ces personnes présentent une diminution de la métabolisation par l'enzyme CYP2C19. Les taux sanguins de cycloguanil seront insuffisants chez ces personnes ainsi que chez celles ayant une réduction de la fonction hépatique modérée à sévère; en conséquence, une réduction de l'efficacité du médicament est possible.

Elimination
La demi-vie du proguanil se situe entre 14 et 20 heures, celle du cycloguanil s'élève à environ 20 heures, et montrent de grandes variations inter-individuelles. C'est pourquoi l'accumulation après administration répétée reste limitée. L'état d'équilibre est atteint après environ 3 jours.
L'élimination du proguanil et de ses métabolites a principalement lieu par voie rénale, et en moindre partie par les fèces.
La concentration sanguine chute rapidement lorsque la prise de la dose quotidienne est oubliée; toutefois, le principe actif n'est plus mesurable seulement 3 à 5 jours après la dernière prise.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, inhibe un enzyme, la dihydrofolate-réductase. On suppose que cette inhibition est responsable tant de l'effet thérapeutique de Paludrine que de sa toxicité hématologique (anémie mégaloblastique, pancytopénie). Paludrine ne doit donc être utilisée qu'avec la plus grande prudence chez les patients atteints d'une grave insuffisance rénale; son schéma posologique doit être adapté en conséquence.
La formation de cycloguanil est très fortement diminuée chez les patients ayant une réduction de la fonction hépatique modérée à sévère. Bien qu'une diminution de l'efficacité du produit est vraisemblable, une adaptation posologique ne peut pas être recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Prévention du paludisme.
Paludrine ne doit être utilisée qu'en association avec la chloroquine et cela dans les régions géographiques recommandées par l'OMS. Les médecins et les centres spécialisés en médecine tropicale disposent de toutes les informations à ce sujet.

Posologie/Mode d'emploi

Les médecins et les centres spécialisés en médecine tropicale disposent de toutes les informations relatives à la posologie et au mode d'emploi de Paludrine.

Dose usuelle

Adultes (y compris les patients âgés): 2 comprimés à 100 mg 1×/jour.

Enfants de moins de 1 an: ¼ comprimé à 100 mg 1×/jour (corresp. à 25 mg/jour).

1 à 4 ans: ½ comprimé à 100 mg 1×/jour (corresp. à 50 mg/jour).

5 à 8 ans: 1 comprimé à 100 mg 1×/jour.

9-14 ans: 1½ comprimés à 100 mg 1×/jour (corresp. à 150 mg/jour).

Plus de 14 ans: posologie adulte.
Prendre la dose quotidienne de préférence après le repas, avec un peu d'eau, toujours à la même heure. Pour les petits enfants, il est possible d'écraser le comprimé et de le mélanger à du lait, du miel ou de la confiture.
Chez les personnes non immunisées, il est recommandé de débuter la prophylaxie avec Paludrine 2 jours au moins avant l'arrivée dans la zone impaludée dans laquelle ils se rendent. La prise quotidienne de Paludrine doit être poursuivie pendant toute la durée du séjour dans la zone à risque et ensuite pendant 4 semaines encore.
Le bénéfice de l'application d'une prophylaxie antipaludéenne chez les personnes partiellement immunisées est sujet à controverse. Toutefois, une prophylaxie antipaludéenne peut être recommandée chez certains groupes à risque.

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'insuffisance rénale, on recommande de suivre chez les adultes les directives posologiques suivantes, basées sur des réflexions théoriques et sur la pharmacocinétique d'une dose unique:

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Clairance de la créatinine  Posologie               
ml/min/1,73 m²                                      
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Â≥60                         200 mg 1 fois par jour 
20-59                       100 mg 1 fois par jour  
10-19                       50 mg tous les 2 jours  
<10                         50 mg 1 fois par semaine
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Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue à l'un des composants de la préparation. On ne connaît sinon aucune contre-indication absolue.

Précautions
Administrer Paludrine avec précaution chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale aiguë, car on a rapporté dans ce contexte des cas isolés d'altérations hématologiques (anémie mégaloblastique, pancytopénie).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B. Pendant la grossesse, le risque de paludisme est plus élevé. Une atteinte du paludisme durant la grossesse augmente le risque de décès pour la mère, le risque d'une fausse-couche ou d'un enfant mort-né, ainsi qu'un faible poids à la naissance accompagné d'un risque de mortalité infantile élevé.
C'est pourquoi une prophylaxie du paludisme est vivement recommandée aux femmes enceintes exposées au risque du paludisme. Paludrine peut être administrée aux doses recommandées pendant toutes les périodes de la grossesse. Toutefois, l'obtention d'un avis médical est recommandé durant le premier trimestre.
Paludrine a été largement utilisée depuis plus de 40 ans, et à ce jour aucune relation causale entre l'utilisation de la Paludrine et des effets indésirables chez la mère ou chez le foetus n'a pu être prouvée.
Bien que Paludrine passe dans le lait maternel, sa concentration est trop faible pour assurer un quelconque effet protecteur au nourrisson. Il est par conséquent nécessaire de lui administrer une chimioprophylaxie spécifique.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rares aux doses prophylactiques. On observe le plus souvent les troubles suivants: légers troubles gastriques disparaissant d'habitude en cours de traitement, nausées, douleurs abdominales, diarrhée, lésions buccales ulcéreuses, stomatites, réactions cutanées, réactions phototoxiques, chute réversible des cheveux.
Des cas isolés de réactions allergiques, se manifestant sous la forme d'urticaire et d'angiooedèmes, ont été rapportés.
L'utilisation de Paludrine a rarement été mise en rapport avec les effets suivants: thrombocytopénie, anémie aplastique et diminution du nombre de granulocytes. Des troubles potentiellement mortels de l'hématopoïèse peuvent se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.
Influence sur la capacité de conduite d'un véhicule automobile ou de machines: il n'y a aucune évidence selon laquelle la prise de Paludrine peut induire une somnolence ou exercer une influence défavorable sur la capacité de concentration.

Interactions

On ne dispose d'aucune donnée sur des interactions avec les contraceptifs oraux.
L'influence du trisilicate de magnésium sur la biodisponibilité du proguanil a été étudiée. Les résultats de cette étude montrent que l'absorption du proguanil diminue. L'AUC du proguanil a baissé, en passant de 3256 ± 990 ng · h/ml (proguanil seul) à 1148 ± 619 ng · h/ml (association de proguanil et d'antacide). Par conséquent, l'administration simultanée de Paludrine et de trisilicate de magnésium n'est pas recommandée. De possibles interactions avec d'autres antacides n'ont pas fait l'objet d'études, et ne peuvent donc pas être exclues.
L'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2C19 tels que par exemple l'oméprazole, la fluoxétine, la fluvoxamine, le kétoconazole ou le moclobémide risque théoriquement de diminuer l'effet de Paludrine.
On a rapporté un renforcement de l'effet de la warfarine en cas d'administration concomitante de proguanil.

Surdosage

En cas de surdosage, on a rapporté les effets suivants: hématurie, irritations rénales, troubles épigastriques et vomissements.
Il n'existe aucun antidote spécifique; tout traitement éventuel doit être symptomatique.

Remarques particulières

Conservation
N'utiliser le médicament que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

14218.

Mise à jour de l'information

Juin 2002.
CPI 8/IF/1023008/RL88