Composition

Principes actifs
Ferrum ut ferri oxidum saccharatum.
Excipients
Natrii hydroxidum.
Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut.
Venofer contient jusqu'à 7 mg de sodium par mL.

Indications/Possibilités d’emploi

Carence martiale chez les patients, lorsque le traitement oral à base de fer n'est pas suffisamment efficace ou impossible comme dans les cas suivants:
·Intolérance aux sels de fer administrés par voie orale,
·Maladies gastro-intestinales inflammatoires (par ex. la colite ulcéreuse) pouvant être aggravées par le traitement oral à base de fer,
·États de carence martiale réfractaire au traitement lorsqu'on suspecte une mauvaise observance des sels de fer.
Venofer ne doit être administré que dans le cas où l'indication est confirmée par des investigations adéquates. Les analyses de laboratoire appropriées sont le dosage de l'hémoglobine, de la ferritine sérique et de la saturation de la transferrine.
L'administration de Venofer chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée en raison du manque d'expérience.

Posologie/Mode d’emploi

Venofer ne peut être administré que lentement, par voie intraveineuse.
Venofer NE doit PAS être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Pendant et après chaque utilisation de Venofer, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes de réactions d'hypersensibilité. Un traitement d'urgence approprié doit être disponible (voir plus loin «Mises en garde et précautions»).
La dose cumulée de Venofer doit être calculée individuellement pour chaque patient et ne doit pas être dépassée. La dose est calculée sur la base du poids corporel et du taux d'hémoglobine (Hb).
Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée de 200 mg (par injection) ou 500 mg (par perfusion), la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.
Calcul de la dose
La dose cumulée totale de Venofer, équivalente au déficit en fer total (mg), est déterminée sur la base du taux d'Hb et du poids corporel. La dose de Venofer doit être calculée individuellement pour chaque patient en fonction du déficit en fer total calculé par la formule de Ganzoni suivante:
Déficit en fer total [mg] = [poids corporel [kg] × (hémoglobine cible – hémoglobine mesurée) [g/dL] × 2,4*] + réserves en fer [mg].
Pour un poids corporel inférieur à 35 kg: Hb cible = 13 g/dL et réserves en fer = 15 mg/kg de poids corporel
Pour un poids corporel de 35 kg ou plus: Hb cible = 15 g/dL et réserves en fer = 500 mg.
* Le facteur 2,4 = 0,0034 (teneur en fer de l'Hb = 0,34%) × 0,07 (volume sanguin = 7% du poids corporel) × 1000 (conversion des [g] en [mg]) × 10.
Quantité totale de Venofer à administrer (en mL) =

Quantité totale de Venofer (mL) à administrer en fonction du poids corporel et de l'hémoglobine mesurée:

Taux d'Hb cible

Pour convertir le taux d'Hb (mM) en taux d'Hb (g/dL), multipliez le premier par 1,6.
Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée de 200 mg (par injection) ou 500 mg (par perfusion), la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.
Dose usuelle
Adultes: 5 à 10 mL de Venofer (100 à 200 mg de fer) une à trois fois par semaine. Pour la durée d'administration et le rapport de dilution, voir sous «Utilisation».
Enfants de plus de 3 ans: Il existe des données limitées provenant d'études menées chez des enfants. En cas de nécessité clinique, il est recommandé de ne pas dépasser 0,15 mL de Venofer (3 mg de fer) par kg de poids corporel trois fois par semaine au maximum. Consulter la section «Utilisation» pour la durée d'administration et le rapport de dilution.
Dose unique et hebdomadaire maximale tolérée
Adultes
En injection, dose maximale tolérée par jour administrée 3 fois par semaine au maximum:
10 mL de Venofer (200 mg de fer) injectés sur une période d'au moins 10 minutes.
En perfusion, dose maximale tolérée par jour administrée une fois par semaine au maximum:
Patients pesant plus de 70 kg: 500 mg de fer (25 mL de Venofer) pendant un minimum de 3 heures et demie.
Patients pesant 70 kg ou moins: 7 mg de fer/kg de poids corporel pendant un minimum de 3 heures et demie.
Il faut respecter rigoureusement les durées de perfusion indiquées dans la section «Utilisation», même si le patient ne reçoit pas la dose unique maximale tolérée.
En l'absence de réponse au traitement (augmentation de l'hémoglobine d'environ 0,1 g/dL de sang/jour et environ 1,0 à 2,0 g/dL après 1 à 2 semaines), il faudra revoir le diagnostic initial et vérifier l'absence d'une perte de sang en cours.
Utilisation
Venofer doit être administré par voie intraveineuse stricte, en perfusion goutte-à-goutte, en injection lente ou directement dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse.
Venofer ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée.
Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée, la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.
Perfusion intraveineuse goutte-à-goutte
Venofer ne doit être dilué que dans une solution de chlorure de sodium (NaCl) stérile à 0,9% m/V. La dilution doit être effectuée juste avant la perfusion et la solution doit être administrée comme suit:

Injection intraveineuse
Venofer peut être administré en injection intraveineuse lente à la vitesse de 1 mL de solution non diluée par minute, sans dépasser 10 mL (200 mg de fer) par injection.
Le bras du patient doit être étendu après l'injection. Eviter une administration paraveineuse car l'extravasation de Venofer au site d'injection peut provoquer douleurs, inflammation, nécrose tissulaire et pigmentation brune potentiellement prolongée de la peau (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Injection dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse
Venofer peut être administré directement dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse au cours d'une séance d'hémodialyse, dans les mêmes conditions que celles d'une injection intraveineuse.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au principe actif ou à un des excipients de la préparation.
·Anémie pas attribuable à une carence martiale (par ex. anémie hémolytique, anémie mégaloblastique résultant d'une carence en vitamine B12, troubles de l'érythropoïèse, hypoplasie médullaire ou anémie induite par le plomb).
·Signes de surcharge en fer (hémochromatose, hémosidérose) ou anomalies héréditaires de l'utilisation du fer (anémie sidéroblastique, thalassémie, porphyrie cutanée tardive).
·Premier trimestre de grossesse.

Mises en garde et précautions

L'administration intraveineuse de préparations parentérales à base de fer peut entraîner des réactions d'hypersensibilité aiguë de type immédiat (réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques) potentiellement mortelles.
Des réactions de ce type ont été également rapportées après l'administration parentérale de préparations à base de fer qui n'avait pas donné lieu à des complications. Des réactions d'hypersensibilité susceptibles d'évoluer vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde) ont été rapportées. Chez les patients ayant eu des réactions d'hypersensibilité au fer dextran, Venofer ne doit être administré que dans des situations impérieuses et en appliquant des mesures de précaution strictes.
Le traitement par Venofer ne doit être prescrit que par le médecin traitant qui aura posé soigneusement l'indication.
Venofer ne doit être utilisé que si un personnel médical spécialisé est immédiatement disponible, en mesure d'évaluer des réactions anaphylactiques et pouvant les traiter et ceci uniquement dans une structure dans laquelle tous les dispositifs de réanimation sont présents. Les patients doivent être interrogés de façon approfondie avant chaque administration de Venofer à la recherche d'effets indésirables liés à l'administration préalable de préparations intraveineuses à base de fer.
Les symptômes typiques de réactions d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie (allant jusqu'au choc anaphylactique), symptômes respiratoires (bronchospasme, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).
Les patients doivent être surveillés pendant au moins 30 minutes après l'administration d'une préparation à base de fer par voie parentérale à la recherche de signes et de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Dans le cas où pendant l'administration des réactions allergiques ou des signes d'intolérance surviennent, le traitement doit immédiatement être arrêté.
Le traitement médicamenteux d'urgence de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes aiguës est en premier lieu l'adrénaline, par exemple, par doses de 0,3 mg en intramusculaire. Ensuite, antihistaminiques et/ou corticostéroïdes (début de l'effet plus tardif).
Le risque de réactions d'hypersensibilité est accru chez les patients qui présentent des allergies connues, y compris une intolérance aux médicaments, un asthme grave dans l'anamnèse, de l'eczéma ou autre atopie, ainsi que chez les patients porteurs de maladies immunologiques ou inflammatoires(par exemple: lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le fer par voie parentérale ne doit être administré qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. L'administration parentérale de fer est à éviter chez les patients insuffisants hépatiques chez lesquels une surcharge en fer constitue un facteur déclenchant. Une surveillance étroite du bilan martial est conseillée afin d'éviter toute surcharge en fer.
Chez les patients présentant des taux de ferritine élevés, le fer parentéral peut avoir un effet défavorable sur l'évolution d'une infection bactérienne ou virale.
Le fer parentéral doit être utilisé avec précaution en cas d'infection aiguë ou chronique. Chez les patients atteints d'infection chronique, le rapport bénéfice/risque doit être évalué. Il est conseillé d'interrompre l'administration de Venofer chez les patients présentant une bactériémie.
Une injection paraveineuse doit être évitée; en effet, l'extravasation de Venofer au niveau du site d'injection peut entraîner douleur, inflammation, nécrose tissulaire et coloration brune potentiellement prolongée de la peau. Dans ce cas, l'administration de Venofer doit être immédiatement interrompue. À ce jour, aucune étude clinique sur l'utilisation de Venofer n'a mis en évidence une nécrose tissulaire.
On a fréquemment observé des chutes de tension associées à l'administration intraveineuse de fer. La perfusion doit donc être administrée avec précaution.
Venofer doit être administré avec une précaution particulière chez les patients présentant des troubles hépatiques, une cirrhose hépatique décompensée, une hépatite épidémique, un syndrome de Rendu-Osler-Weber, une infection rénale en phase aiguë ou une hyperparathyroïdie non contrôlée.
Venofer contient jusqu'à 7 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte.

Interactions

Venofer n'est indiqué que si la thérapie orale de fer ne peut pas être mise en place ou manque d'efficacité. Dans ce dernier cas, il est déconseillé d'administrer Venofer en même temps que des préparations de fer oral, car l'absorption du fer administré par voie orale pourrait être réduite.

Grossesse, allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du fer-saccharose au cours du premier trimestre de grossesse. Des données relatives à l'utilisation de Venofer au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse (303 issues de grossesses) n'ont occasionné aucune préoccupation en matière de sécurité pour la mère ou le nouveau-né.
On ne sait pas à ce jour si le complexe d'hydroxyde de fer (III)-saccharose présent dans Venofer traverse le placenta. Cependant, le fer lié à la transferrine traverse la barrière placentaire et le fer lié à la lactoferrine passe dans le lait maternel.
Aucune investigation de l'effet sur le contenu en fer de l'organisme du nouveau-né n'a été menée.
Venofer est contre-indiqué pendant le premier trimestre de grossesse (voir «Contre-indications») et ne peut être utilisé au cours du 2e et 3e trimestre qu'en cas d'indication impérative.
Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse; en effet, des réactions d'hypersensibilité peuvent constituer un danger particulier pour la mère et l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).
Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage.
Il existe des données limitées sur l'excrétion du fer dans le lait maternel humain après l'administration de fer-saccharose par voie intraveineuse. Dans une étude clinique, 10 mères qui allaitaient, atteintes de carence en fer et par ailleurs en bonne santé, ont reçu 100 mg de fer sous forme de fer-saccharose. Quatre jours après le traitement, la teneur en fer du lait maternel n'avait pas augmenté et aucune différence n'était observée par rapport au groupe témoin (n = 5). On ne peut exclure que les nouveau-nés/nourrissons puissent être exposés au fer dérivé de Venofer via le lait maternel. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être évalué.
Pour les données d'études effectuées chez l'animal, voir «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Venofer n'a probablement pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, si des symptômes tels que vertiges, confusion ou somnolence se présentent après l'administration de Venofer, les patients concernés ne doivent pas conduire ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables

L'effet secondaire le plus fréquent au cours des essais cliniques avec Venofer était la dysgueusie, survenue à un taux de 4,5 événements pour 100 sujets. Les autres effets secondaires fréquents étaient: nausées, hypotension, hypertension et douleur au point d'injection, survenant à un taux compris entre 1 et 2 événements pour 100 sujets.
Les effets secondaires graves principaux associés à Venofer sont les réactions d'hypersensibilité, qui sont survenues à un taux de 0,25 événement pour 100 sujets lors des essais cliniques. Les réactions d'hypersensibilité de nature immédiate (réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques) étaient rares. En général, les réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques sont des effets secondaires à prendre très au sérieux et qui peuvent être fatals (voir «Mises en garde et précautions»). Les symptômes incluent, entre autres, collapsus circulatoire, chute de la pression artérielle, tachycardie, symptômes respiratoires (bronchospasme, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (douleurs abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).
Les effets secondaires suivants, signalés chez 4064 sujets au cours des essais cliniques, présentent un lien temporel avec l'administration de Venofer; en conséquence, on peut supposer une relation de cause à effet. Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme fréquents (<1/10 à ≥1/100), occasionnels (<1/100 à ≥1/1000) et rares (<1/1000 à ≥1/10000).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: ferritine sérique augmentée.
Affections du système nerveux
Fréquent: dysgueusie, vertiges.
Occasionnel: céphalées, paresthésies, hypoesthésie.
Rare: syncope, somnolence.
Affections cardiaques
Occasionnel: hypotension et collapsus, tachycardie.
Rare: palpitations.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension, hypertension.
Occasionnel: bouffée congestive, phlébite.
Affections respiratoires
Occasionnel: dyspnée.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: chromaturie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées.
Occasionnel: vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée.
Rare: lacticodéshydrogénase sanguine augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: prurit, éruptions cutanées.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: spasmes musculaires, myalgie, arthralgie, extrémités douloureuses, dorsalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au point d'injection/de perfusion1).
Occasionnel: douleurs thoraciques, frissons, asthénie, fatigue, œdème périphérique, douleurs.
Rare: hyperhidrose, fièvre.
1) Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants: douleur, extravasation, irritation, réaction, décoloration, hématome et prurit au point d'injection/de perfusion.
Les effets secondaires suivants proviennent de notifications spontanées après la mise sur le marché
Fréquence indéterminée: troubles de la conscience, bradycardie, thrombophlébite.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage peut entraîner une surcharge en fer, pouvant se manifester par une hémosidérose. Le surdosage doit être traité avec un agent chélateur du fer ou selon la procédure médicale standard, selon l'appréciation du médecin traitant.

Propriétés/Effets

Code ATC
B03AC
Mécanisme d'action
Voir «Pharmacodynamique».
Pharmacodynamique
Le fer-saccharose, la substance active de Venofer, est composé d'un noyau polynucléaire d'hydroxyde de fer (III) entouré d'un grand nombre de molécules de saccharose liées de manière non covalente. Ce complexe a un poids moléculaire moyen (Mw) d'environ 43 kDa. Le noyau de fer polynucléaire possède une structure similaire à celle du noyau de la ferritine, protéine de stockage du fer physiologique. Ce complexe est construit de façon à fournir, de manière contrôlée, du fer utilisable pour les protéines de transport et de stockage du fer dans l'organisme (à savoir respectivement la transferrine et la ferritine).
Après l'administration intraveineuse, le noyau de fer polynucléaire du complexe est en majorité capté par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Dans un second temps, le fer est utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine (Hb), de la myoglobine et d'enzymes contenant du fer, ou stocké principalement dans le foie sous forme de ferritine.
Efficacité clinique
Les études cliniques ont montré que la réponse hématologique au complexe hydroxyde ferrique-saccharose administré par voie intraveineuse est plus rapide que celle obtenue avec les formulations solubles administrées oralement.

Pharmacocinétique

Absorption
Sans objet.
Distribution
La ferrocinétique du fer-saccharose marqué au 52Fe et au 59Fe a été étudiée chez 6 patients présentant une anémie et une insuffisance rénale chronique. Au cours des 6–8 premières heures, le 52Fe a été capté par le foie, la rate et la moelle osseuse. La fixation de la radioactivité par la rate riche en macrophages est considérée comme représentative du captage réticulo-endothélial du fer.
Après l'injection intraveineuse d'une dose unique de fersaccharose de 100 mg chez des volontaires sains, les concentrations sériques maximales totales en fer étaient atteintes 10 minutes après l'injection et la concentration moyenne était de 538 µmol/L. Le volume de distribution dans le compartiment central correspondait bien à celui du plasma (3 litres environ).
Métabolisme
Après l'injection, le saccharose se dissocie en majeure partie et le noyau de fer polynucléaire est principalement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Quatre semaines après l'administration, l'utilisation du fer par les globules rouges allait de 68 à 97%.
Élimination
Le complexe de fer-saccharose possède un poids moléculaire moyen (Mw) d'environ 43 kDa, ce qui est suffisamment haut pour empêcher l'élimination rénale. L'élimination rénale du fer, qui a lieu dans les 4 premières heures après l'injection d'une dose de Venofer de 100 mg de fer, correspondait à moins de 5% de la dose. Après 24 heures, la concentration sérique totale en fer était revenue au taux initial précédant l'administration. L'élimination rénale du saccharose correspondait à environ 75% de la dose administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
A ce jour, on ne connaît pas les effets des troubles de la fonction rénale et de la fonction hépatique sur les propriétés pharmacologiques du complexe hydroxyde ferrique-saccharose (Remarque: voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les données précliniques limitées issues des études conventionnelles de toxicité lors d'administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque immédiat pour l'homme.
Lors des études de toxicité embryo-fœtale utilisant des animaux sursaturés en fer, le fer-saccharose a été associé à des anomalies mineures du squelette chez le fœtus du rat à des doses ayant entraîné une toxicité pour la mère.
Les données précliniques ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur l'enfant allaité. Chez les rates en lactation traitées par fer-saccharose marqué au 59Fe, une faible excrétion de fer dans le lait et un faible transfert du fer à la portée ont été observés. Il est improbable que du fer-saccharose non métabolisé passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Venofer ne doit être mélangé qu'avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% m/V dans des conditions aseptiques. Il existe un risque de précipitation et/ou d'interaction en cas de mélange avec d'autres solutions ou médicaments. La compatibilité avec les récipients qui ne sont pas en verre, en polyéthylène ou en PVC n'est pas connue.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.
Stabilité
Les ampoules ou flacons doivent être utilisés immédiatement après ouverture. Les solutions diluées obtenues à partir du chlorure de sodium stérile à 0,9% m/V doivent être administrées aussi rapidement que possible pour des raisons microbiologiques. Elles doivent être conservées à une température ne dépassant pas 25 °C et doivent être administrées dans les 12 heures suivant la dilution.
Venofer ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage, indiquée par «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Conditions de conservation recommandées: à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la lumière. La solution de Venofer ne doit pas être congelée ou exposée à une grande chaleur. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les ampoules ou les flacons doivent être examinés visuellement avant leur utilisation pour détecter la présence de sédiments et de signes de détérioration. Seuls les récipients contenant une solution homogène et dépourvue de sédiments peuvent être utilisés.

Numéro d’autorisation

15398 (Swissmedic).

Présentation

5 ampoules (5 mL) contenant 100 mg de fer (B)
5 flacons (5 mL) contenant 100 mg de fer (B)

Titulaire de l’autorisation

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021