Orale

Anticonvulsivant, anti-arythmique 

Composition

Principe actif: phénytoïne sodique (capsules), phénytoïne (suspension).

Capsules

1 capsule d'Epanutin 50 contient 50 mg de phénytoïne sodique, les colorants E 104 et E 127.

1 capsule d'Epanutin 100 contient 100 mg de phénytoïne sodique, les colorants E 104 et E 127.

Suspension

5 ml de suspension contiennent 30 mg de phénytoïne.

Excipients

Suspension: Conserv. Natrii benzoas (E 211), colorants: E 110 et E 124, aromatica, 5 ml de suspension contiennent 1,054 g de sucre, correspondant à 0,087 unité pain.

Propriétés/Effets

La phénytoïne appartient au groupe des hydantoïnes possédant une forte activité anticonvulsivante. Elle exerce un effet stabilisateur sur la membrane des nerfs centraux et périphériques par hyperpolarisation, ce qui inhibe la propagation des potentiels de crises épileptiques dans le cortex cérébral. Le renforcement des impulsions inhibitrices dans le cervelet contribue à l'activité anticonvulsivante.
Contrairement aux anesthésiques locaux, la phénytoïne n'a aucune influence sur la conductivité des fibres nerveuses. Le seuil d'excitabilité et le déroulement normal de l'excitation ne sont pas non plus modifiés. La phénytoïne stabilise cependant la membrane neuronale contre l'influence d'excitations répétées.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la résorption de la phénytoïne a lieu principalement dans l'intestin grêle. La phénytoïne est avant tout liée à l'albumine sérique (83-94%). Chez les nouveau-nés, la liaison aux protéines est moins importante. Après administration d'une dose unique, le taux sérique maximal est généralement atteint après 4 à 6 heures (domaine: 3 à 12 heures). La biodisponibilité est soumise à de fortes variations interindividuelles et intra-individuelles. La cinétique de la phénytoïne est une cinétique de saturation; son temps de demi-vie dépend par conséquent de l'importance du taux sérique; il oscille entre 20 et 60 heures et est généralement plus court chez les enfants. Le domaine thérapeutique moyen de la concentration plasmatique va de 10 à 20 µg/ml; des concentrations supérieures à 25 µg/ml peuvent déjà se situer dans le domaine toxique.
La phénytoïne passe facilement dans le placenta; on trouve des concentrations plasmatiques comparables chez la mère et chez le foetus. Le lait maternel contient 10 à 20% de la concentration plasmatique.
Plus de 95% de la phénytoïne subissent une biotransformation. Le métabolite principal est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne, soumis à la circulation entéro-hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Epilepsie du type grand mal (en particulier la narcolepsie et l'épilepsie dite diffuse), équivalents psychomoteurs, épilepsie jacksonienne et crises focales, combinaison de grand mal et d'autres formes de crises épileptiques.
Chorée de Sydenham.
Morbus Parkinson.
Migraine, névralgie du trijumeau.
Traitement d'arythmies ventriculaires symptomatiques, invalidantes et potentiellement mortelles.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie de l'Epanutin doit être adaptée de cas en cas et selon la réponse du patient.
On commence généralement, chez les adultes qui n'ont encore pas été traités avec d'autres anticonvulsivants, par une dose d'une capsule d'Epanutin 100 3 fois par jour; cette dose peut être augmentée de 100 mg par jour à intervalles hebdomadaires. Le plus souvent, des doses journalières de 3 à 4 capsules s'avèrent suffisantes. La dose globale de 600 mg par jour ne devrait pas être dépassée.
Chez les nourrissons et les enfants de plus de 6 mois, il est recommandé d'utiliser la suspension d'Epanutin. Les enfants de moins de 6 ans recevront une dose initiale de 30 mg (= 5 ml de suspension) 2 fois par jour. Si cette dose est bien tolérée, elle pourra, au besoin, être augmentée à 5 ml 3 à 4 fois par jour. La dose initiale recommandée pour les enfants de plus de 6 ans est identique à celle préconisée pour les adultes.
Il faudrait en principe administrer la dose qui permet d'obtenir un effet optimal, mais avec un minimum d'effets indésirables. Chez un patient déjà traité par d'autres anticonvulsivants, ces préparations doivent être abandonnées graduellement et remplacées lentement par l'Epanutin.
Pour chaque traitement médicamenteux de l'épilepsie, il est indispensable que la posologie prescrite par le médecin soit observée de façon stricte et que la prise régulière du médicament par le patient ne soit en aucun cas modifiée ou interrompue, même si aucune crise ne survient plus.
La dose recommandée pour la thérapie des arythmies cardiaques est de 100 mg d'Epanutin 3 à 4 fois par jour.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux hydantoïnes.
Bloc AV du deuxième et troisième degré.
Syndrome du noeud sinusal.
Diminution de la fonction ventriculaire gauche.
Infarctus du myocarde survenu au cours des trois mois précédents.
Atteintes préexistantes sévères des cellules sanguines et de la moelle épinière.

Précautions
Epanutin doit être utilisé avec prudence en cas d'hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mm Hg), insuffisance cardiaque manifeste, insuffisance pulmonaire, bradycardie sinusale (moins de 50 pulsations par minute), bloc sinu-auriculaire, bloc AV du premier degré, fibrillation et flutter auriculaires.
Une thérapie anti-arythmique avec Epanutin n'est au vu des connaissances actuelles pas indiquée chez les patients présentant une maladie coronarienne ou des troubles du rythme cardiaque ventriculaires asymptomatiques.
En raison des colorants contenus dans la suspension d'Epanutin, la prudence est également de rigueur chez les patients qui présentent une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylosalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Au début d'un traitement à la phénytoïne, en cas de posologie élevée et/ou d'association avec d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, la vigilance peut être modifiée; la conduite de véhicules et l'utilisation de machines peuvent ainsi être influencées indépendamment des effets de la maladie de base traitée. Ces effets peuvent être encore plus marqués en cas de consommation concomitante d'alcool.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D.
Il existe des évidences claires de risques pour le foetus humain, mais le bénéfice thérapeutique maternel peut l'emporter.
Si la patiente est déjà enceinte, la phénytoïne ne devrait pas être administrée pour le traitement de douleurs neurogènes et de troubles du rythme cardiaque.
Comme pour tous les anti-épileptiques, un syndrome foetal des anti-épileptiques peut survenir. Au stade précoce de la grossesse déjà (particulièrement entre le 20 ème  et le 40 ème  jour), mais également après l'accouchement, la médication doit être surveillée par des contrôles des taux sériques et des EEG. Afin de limiter les risques, une association avec d'autres médicaments devrait être évitée. Il n'est généralement pas nécessaire de procéder au sevrage.
Pour éviter toute complication hémorragique chez le nouveau-né, l'administration prophylactique de vitamine K 1  est recommandée durant les dernières semaines de grossesse pour la mère et après l'accouchement pour le nouveau-né.

Effets indésirables

Fréquents (plus de 5%): des effets indésirables dose-dépendants apparaissent chez un tiers des patients, le plus souvent lorsque les concentrations plasmatiques dépassent 20 µg/ml: diplopie, nystagmus, ataxie, excitabilité augmentée, tremblement de repos de fréquence élevée, dyskinésies, langue bulbaire, abattement, troubles de l'attention et troubles des capacités intellectuelles. En cas de surdosage prolongé: fixité du regard, perte d'appétit, vomissements, perte pondérale, apathie et sédation, troubles de la perception et de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Rarement (moins de 0.1%): des asystolies provoquées par l'inhibition du noeud sinusal, le blocage de la conduction et la suppression du rythme ventriculaire de remplacement en cas de bloc AV total sont rares et ont été décrits particulièrement lors d'administration intraveineuse.
Des chutes de pression peuvent se produire - particulièrement en cas d'administration intraveineuse - ainsi qu'une aggravation d'une insuffisance cardiaque respectivement respiratoire préexistante.
Comme d'autres anti-arythmiques, Epanutin peut provoquer des troubles du rythme cardiaque.
Des cas isolés de fibrillation ventriculaire peuvent apparaître.
La phénytoïne n'a pas d'effet sur la fibrillation et le flutter auriculaire. Comme la période réfractaire du noeud AV peut cependant être raccourcie, une augmentation de la fréquence ventriculaire est toutefois possible.
On observe occasionnellement (5%-0.1%) une hyperplasie gingivale et rarement (moins de 0.1%) des exanthèmes allergiques, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell et des modifications de la formule sanguine telle une leucopénie; il n'est pas certain que ces manifestations soient dose-dépendantes. Dans un petit nombre de cas et en cas de prise prolongée peuvent apparaître des réactions allergiques sévères, comme par exemple dermatite exfoliative, fièvre, tuméfaction des glandes lymphatiques, préjudice aux organes responsables de la formation du sang et à la moelle épinière, troubles de la fonction hépatique, où d'autres systèmes organiques sont éventuellement aussi impliqués. Le pronostic lié à cet effet secondaire étant mauvais, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient doit être attentivement surveillé.
On a décrit dans la littérature la survenue d'un érythème multiforme et/ou d'un syndrome de Lyell dans les cas suivants: prise simultanée de phénytoïne et de corticoïdes (en réduction graduelle) lors d'irradiation crânienne.
Très rarement, on peut observer un hirsutisme chez les jeunes filles et chez les femmes. Lors d'un traitement prolongé, une polyneuropathie peut survenir.
Il existe des évidences indiquant que lors d'une thérapie à long terme avec des concentrations plasmatiques supérieures à 25 µg/ml, ainsi qu'avec des signes cliniques d'intoxication - même lorsque la posologie standard recommandée est respectée - une atrophie du cervelet peut se produire.
Les colorants contenus dans la suspension d'Epanutin peuvent entraîner des réactions allergiques au niveau cutané et respiratoire, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique respectivement d'hypersensibilité au salicylate.
Les hydroxylateurs lents (génétiquement déterminés) peuvent développer les signes d'un surdosage déjà à une posologie moyenne. Il est indispensable de procéder alors à une réduction posologique sous contrôle des concentrations plasmatiques.
Si l'on observe des effets indésirables indépendants de la dose (voir ci-dessus), il est indiqué d'interrompre l'administration du médicament; ceci vaut en particulier pour l'apparition d'exanthèmes allergiques.
Au cours de la thérapie, des analyses régulières doivent être effectuées tous les mois durant le premier trimestre, puis tous les six mois: contrôles des concentrations plasmatiques du médicament, de la formule sanguine, des enzymes hépatiques (GOT, GPT, gamma-GT), de la phosphatase alcaline (comme indicateur d'une ostéoporose) et chez les enfants contrôle supplémentaire de la fonction thyroïdienne (croissance). Le temps de Quick doit être contrôlé régulièrement chez les patients soumis à un traitement anticoagulant.
Des leucopénies modérées et stables contrôlées par des tests sanguins, ainsi qu'une élévation isolée des gamma-GT ne nécessitent pas l'interruption de la thérapie.
L'arrêt soudain du traitement peut provoquer une multiplication des crises, respectivement un status epilepticus. C'est pourquoi la dose devrait si possible être lentement réduite en introduisant simultanément une autre médication anti-épileptique.

Interactions

La prise concomitante d'antacides peut conduire à une chute des taux sériques de phénytoïne. La prise chronique de primidone, de vigabatrine, de théophylline et d'alcool peut diminuer les taux sériques de phénytoïne.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les taux sériques de phénytoïne: anticoagulants oraux, benzodiazépines, cimétidine, chloramphénicol, cyclosérine, disulfirame, halothane, isoniazide, méthylphénidate, antirhumatismaux non stéroïdiens, sulfonamides, PAS, sultiame, antidépresseurs tricycliques, felbamate, oméprazole, ticlodipine.
Les médicaments suivants peuvent diminuer ou augmenter les concentrations de phénytoïne: carbamazépine, phénobarbital, valproate, cytostatiques.
La phénytoïne peut augmenter la concentration de la rifampicine, respectivement diminuer ou influencer celle des médicaments suivants: vécuronium, pancuronium, ciclosporine, anticoagulants oraux, vérapamil, carbamazépine, doxycycline, itraconazole, corticostéroïdes, contraceptifs oraux, antidépresseurs tricycliques, valproate et lamotrigine.
La toxicité du méthotrexate peut être renforcée.
L'efficacité de la phénytoïne peut être diminuée en cas de prise simultanée d'acide folique.
La prise de nourriture par voie entérale réduit le taux plasmatique de phénytoine. C'est pourquoi une détermination fréquente du taux plasmatique est indiquée.

Surdosage

Il est nécessaire de procéder pour commencer à un lavage gastrique, à l'administration de charbon actif et à une surveillance médicale intensive. L'hémodialyse, la diurèse forcée et la dialyse péritonéale sont moins efficaces. On ne possède pas d'expériences suffisantes concernant l'efficacité de la perfusion de charbon hématogène, la substitution plasmatique complète et la transfusion. Pour ces raisons, il est recommandé d'instaurer une thérapie interniste intensive sans mesure spéciale de détoxication, mais avec contrôle de la concentration plasmatique.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

15411, 21029.

Mise à jour de l'information

Mars 1996.
LPD 00JAN01/RL88