Composition

Principes actifs
Primidonum.
Excipients
Povidonum, Gelatina, Carmellosum calcicum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.

Indications/Possibilités d’emploi

Grand mal, épilepsie psychomotrice, crises focales, petit mal, crises myocloniques et akinétiques.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie doit être adaptée individuellement. Chez certains patients, une monothérapie est suffisante, chez d’autres, un traitement combiné est nécessaire.
En raison des effets indésirables sévères pouvant survenir au début du traitement, il est conseillé de débuter le traitement initial avec la plus petite dose possible, celle-ci devant être administrée le soir, et d’ajuster progressivement la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Dose initiale
Le traitement doit être commencé avec un demi-comprimé (125 mg) administré le soir. La dose sera augmentée de ½ comprimé tous les 3 jours jusqu’à 2 comprimés (500 mg) par jour.
En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut ensuite être augmentée, toujours en respectant des intervalles de 3 jours, de 1 comprimé chez l’adulte et d’un ½ comprimé chez l’enfant, jusqu’à la disparition des crises ou jusqu’à ce que la plus haute dose journalière conseillée soit atteinte (doses journalières maximales, voir ci-dessous).
Tableau 1 - Doses initiales moyennes

Dose d’entretien
Les doses journalières moyennes sont les suivantes:
Adultes et enfants dès 10 ans
3-6 comprimés (750 - 1500 mg), répartis en deux doses
Enfants
Jusqu’à 2 ans: 5-20 mg de primidone par kg de poids corporel, la dose maximale ne doit pas dépasser 500 mg;
De 2 à 5 ans: 2-3 comprimés (total 500 - 750 mg max.);
De 6 à 9 ans: 3-4 comprimés (total 750 - 1000 mg max.).
La dose journalière est généralement fractionnée en deux doses individuelles égales (matin et soir).
Tableau 2 - La dose maximale

Posologies spéciales
Chez les patients dont les crises sont plus fréquentes à certains moments de la journée ou dans certaines situations, la posologie peut être adaptée en conséquence; par exemple en cas de crises nocturnes, une grande partie de la dose, voire la dose journalière totale peut être administrée le soir; ou bien, lorsque l’augmentation de la fréquence des crises est en rapport avec un événement précis, comme dans le cas des règles, il peut être avantageux d’augmenter légèrement et passagèrement la dose quotidienne.
Chez les patients suivant déjà un autre traitement antiépileptique ou devant changer de traitement
Chez les patients suivant déjà un autre traitement antiépileptique et dont le traitement doit être modifié ou complété à la suite d’effets indésirables ou d’une efficacité insuffisante, Mysoline doit être administré comme au début du traitement, jusqu’à ce que l’effet désiré soit atteint ou au moins jusqu’à atteindre la moitié de la dose journalière moyenne recommandée. En cas de modification de traitement médicamenteux, le traitement préexistant doit être maintenu. Ensuite, sur une durée de deux semaines environ, diminuer progressivement l’ancien traitement et augmenter le traitement par Mysoline jusqu’à la dose journalière moyenne. En cas de traitement préexistant au phénobarbital, le changement devra s’effectuer plus rapidement pour éviter une somnolence excessive rendant difficile l’appréciation de la dose optimale de Mysoline.
Si la dose optimale est difficile à établir, une détermination du taux sanguin peut être utile (voir «Pharmacocinétique»).
Groupes de patients particuliers
Patients atteints de troubles hépatiques
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une modification du métabolisme de Mysoline peut survenir, et l’élimination des métabolites actifs peut s’en trouver diminuée. Envisager une réduction de la dose. Il est conseillé de contrôler les taux sériques de Mysoline durant l’adaptation posologique.
La primidone est contre-indiquée chez les patients atteints de troubles graves de la fonction hépatique.
Patients atteints d’affections rénales
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une accumulation de Mysoline et de ses métabolites peut survenir. Envisager une réduction de la dose. Il est conseillé de contrôler les taux sériques de Mysoline durant l’adaptation posologique.
La primidone est contre-indiquée chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale.

Contre-indications

Mysoline est contre-indiqué lors de porphyrie hépatique aiguë, lors de troubles graves des fonctions hépatique et rénale, lors de lésions du muscle cardiaque ainsi que lors d’hypersensibilité ou de réactions allergiques à la primidone, à un autre composant de la préparation ou au phénobarbital.
La prise/administration concomitante des substances suivantes est contre-indiquée: acide cholique, millepertuis, voriconazole, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, nelfinavir, ombitasvir et paritaprévir, rilpivirine, télaprévir, sofosbuvir (voir tableau 3).
Tableau 3 - Active substance concomitante

Mises en garde et précautions

Début du traitement
En début de traitement, des effets indésirables sévères tels que des nausées, des vomissements, un malaise, des engourdissements, des vertiges, des étourdissements et une ataxie peuvent survenir. Le traitement initial doit par conséquent être débuté avec la plus petite dose possible administrée tard le soir, et ajusté progressivement par la suite.
Remarque d’ordre général sur le début du traitement
Le début d’un traitement par médicament antiépileptique peut dans de rares cas être accompagné d’une recrudescence de crises ou, occasionnellement, de l’apparition de nouvelles formes de crises, et ce indépendamment des variations observées dans certaines formes d’épilepsie.
Dans le cas de la primidone, de telles aggravations peuvent êtres dues aux raisons suivantes:
-Choix de traitement inadapté aux crises ou au syndrome épileptique du patient concerné
-Remplacement d’antiépileptiques administrés de façon concomitante
-Interaction pharmacocinétique, toxicité ou surdosage
Il est à supposer qu’il s’agit d’une réaction paradoxale.
Arrêt du traitement
Des symptômes de sevrage et des convulsions cérébrales peuvent apparaître lors d’un arrêt brusque du traitement. Conformément à la pratique clinique courante, un arrêt du traitement par primidone doit se faire progressivement.
Populations à risque
Surveiller attentivement les patients âgés, les enfants, les patients affaiblis ainsi que ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique, des lésions du SNC ou des troubles de la fonction respiratoire. Le cas échéant, la dose nécessaire doit être réduite. Comme pour le phénobarbital, une prudence particulière est requise lorsque la primidone est administrée à des patients souffrant de douleurs aiguës et chroniques, étant donné que des états d’excitation paradoxaux peuvent apparaître ou que des symptômes importants peuvent être masqués.
À ce jour, il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation des comprimés de Mysoline chez les nouveau-nés et les nourrissons. En raison d’une forte variabilité interindividuelle en termes de pharmacocinétique, l’utilisation des comprimés de Mysoline chez les nouveau-nés et les nourrissons doit avoir lieu sous étroite surveillance des concentrations plasmatiques.
Développement d’une accoutumance et dépendance
Lors d’une administration régulière de Mysoline, un risque de développer une accoutumance et une dépendance existe.
La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. En cas d’usage prolongé, une induction des enzymes hépatiques microsomales (induction enzymatique) peut avoir lieu, ce qui signifie que la biotransformation du phénobarbital – mais également celle d’autres médicaments qui sont des substrats de ces enzymes hépatiques – peut être accélérée d’un facteur 2 à 3 (pour plus de détails, voir «Interactions»).
Perturbation du métabolisme de la vitamine D
La primidone peut perturber le métabolisme de la vitamine D et conduire ainsi au développement de maladies osseuses. L’administration de vitamine D à titre prophylactique peut être nécessaire.
Anémie mégaloblastique
On suppose qu’une induction enzymatique (CYP 450) causée par Mysoline renforce le métabolisme de l’acide folique et que, dans de rares cas, cela peut entraîner le développement d’une anémie mégaloblastique et nécessiter un arrêt du traitement par primidone.
Carence en acide folique lors d’un traitement de longue durée
Un traitement de longue durée aux anticonvulsivants peut entraîner une diminution des taux d’acide folique. Contrôler régulièrement les patients à risque et envisager un traitement à l’acide folique et à la vitamine K1 (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
Idées et comportements suicidaires
Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques pour des indications diverses.
Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo a montré un risque légèrement plus élevé d’idées et de comportements suicidaires en cas de traitement par antiépileptiques. Le mécanisme sous-jacent n’est pas connu, et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque augmenté lors de la prise de primidone.
Il est donc nécessaire de surveiller l’apparition d’idées ou de comportements suicidaires chez les patients et d’instaurer un traitement approprié le cas échéant. Attirer l’attention des patients ou de leurs soignants sur le fait qu’ils doivent immédiatement demander conseil à un médecin dans une telle situation.
Réactions cutanées menaçant le pronostic vital (syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de DRESS)
Des cas de réactions cutanées menaçant le pronostic vital telles que le syndrome de Steven-Johnson (SSJ), des nécrolyses épidermiques toxiques (NET) et des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) ont été rapportés lors de l’administration de primidone. Attirer l’attention des patients sur les signes et symptômes pouvant survenir afin qu’ils surveillent étroitement leur peau. Le risque le plus élevé d’apparition du SSJ, de la NET ou un syndrome de DRESS est présent durant les premières semaines du traitement. En cas d’apparition de symptômes ou de signes du SSJ, de la NET ou un syndrome de DRESS (p. ex. éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques et de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement le traitement par primidone.
L'évolution du SSJ, de la NET et du syndrome DRESS est déterminée de manière décisive par le diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects; en d'autres termes, l'arrêt précoce améliore le pronostic. Si un patient a développé un SJS, un NET ou un syndrome DRESS lors de la prise de primidone (ou de phénobarbital), il ne doit plus jamais être traité par primidone (voir « Effets indésirables»).
Consommation d’alcool
Pendant le traitement par Mysoline, il convient par principe de renoncer à la consommation de boissons alcoolisées.
Association avec d’autres antiépileptiques et changement de traitement
En cas d’absence de réponse thérapeutique à d’autres traitements antiépileptiques ou lors d’apparition d’effets indésirables causés par ces derniers, la primidone peut être administrée en vue d’augmenter l’efficacité du traitement sous-jacent ou pour remplacer l’ancien traitement. Il convient d’ajouter en premier lieu la primidone à l’ancien traitement en augmentant progressivement la dose comme décrit dans «Dosage/Mode d’emploi». L’ancien traitement peut être réduit dès qu’une efficacité acceptable est atteinte et que le dosage de la primidone a au moins atteint la moitié de la dose de l’ancien traitement. Cette adaptation posologique à des fins de sevrage doit être effectuée sur une période de deux semaines pendant lesquelles le dosage de primidone doit éventuellement être augmenté afin de maintenir le bon niveau d’efficacité.
Femmes en âge de procréer
La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Par conséquent, les mises en garde spéciales ayant trait au phénobarbital doivent être prises en compte.
En cas d'administration pendant la grossesse, le phénobarbital peut avoir des effets nocifs sur le fœtus. L'exposition prénatale au phénobarbital peut multiplier par environ 2 ou 3 fois le risque de malformations congénitales (voir « Grossesse, Allaitement»).
La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées. Les femmes en âge de procréer doivent être complètement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles prennent du phénobarbital pendant la grossesse.
Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par la primidone chez les femmes en âge de procréer.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives (voir « Interactions et Grossesse, Allaitement»).
Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier de conseils adéquats et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.

Interactions

Voir également les «Contre-indications».
La primidone, tout comme le métabolite principal, le phénobarbital, augmente l’activité des enzymes hépatiques, notamment des isoenzymes CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2019, CYP3A4) et est ainsi susceptible d’accélérer le métabolisme de nombreux médicaments. Les substances inhibitrices du cytochrome CYP3A4 peuvent conduire à une élévation du taux sérique de primidone et de son principal métabolite, le phénobarbital; certaines substances sont donc contre-indiquées (voir tableaux 3 et 4).
Tableau 4 - Médication concomitante

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception
La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation attentive des autres options thérapeutiques appropriées.
Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par primidone chez les femmes en âge de procréer.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives pendant le traitement par la primidone, par exemple deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière, un contraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes ou un dispositif intra-utérin non hormonal (voir « Interactions»).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées et comprendre le risque d'effet nocif potentiel pour le fœtus associé à l'utilisation de primidone pendant la grossesse et l'importance de la planification d'une grossesse.
Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier d'un avis médical spécialisé et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.
Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué, surtout lorsqu'une femme prévoit une grossesse.
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.
Grossesse
Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général
Un avis médical spécialisé sur les risques potentiels pour le fœtus, liés aux crises convulsives ainsi qu'au traitement antiépileptique, doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer qui prennent un traitement antiépileptique, et particulièrement aux femmes qui planifient une grossesse et à celles qui sont enceintes.
Il faut éviter d'arrêter brusquement un traitement antiépileptique car cela peut entraîner des crises convulsives avec des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître.
Dans la mesure du possible, une monothérapie est préférable pour traiter l'épilepsie pendant la grossesse, car un traitement par plusieurs antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie, en fonction de l'association d'antiépileptiques.
Risques liés à la primidone et au phénobarbital, son principal métabolite
La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital traverse le placenta. Des études animales (données bibliographiques) ont montré une toxicité pour la reproduction chez les rongeurs (voir « Données préclinique»).
Les données issues de méta-analyses et d'études observationnelles ont montré un risque de malformations majeures environ 2 à 3 fois plus élevé que le risque de base de malformations majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %). Le risque est dose-dépendant ; cependant, aucune dose ne s'est avérée dépourvue de risque. La monothérapie par phénobarbital est associée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures, notamment de fentes labiales et palatines, et de malformations cardiovasculaires. D'autres malformations impliquant divers systèmes corporels ont également été signalées, notamment des cas d'hypospadias, de dysmorphies faciales, d'effets sur le tube neural, de dysmorphies cranio-faciales (microcéphalie) et d'anomalies digitales.
Les données d'une étude de registre suggèrent une augmentation du risque de nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel ou avec une diminution de la taille corporelle, par rapport à une monothérapie par lamotrigine.
Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, et un risque ne peut être exclu. Des études précliniques ont également rapporté des effets indésirables sur le développement neurologique (voir « Données préclinique»).
La primidone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées.
Après réévaluation du traitement par primidone, si aucune autre option thérapeutique ne convient, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible de primidone. La femme doit être complètement informée des risques liés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse et comprendre ces risques.
En cas d'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né, notamment une sédation, une hypotonie et un trouble de la succion.
Les patientes traitées par primidone doivent recevoir un supplément adéquat en acide folique avant la conception et pendant la grossesse.
Dans le cadre d’un traitement par primidone, une carence en acide folique peut survenir et contribuer au risque de malformations. Des administrations de vitamine D pour prévenir l’ostéomalacie peuvent être nécessaires.
Il convient de surveiller attentivement la thérapie pendant toute la période de gravidité, mais aussi au cours du post-partum (contrôle des taux sériques et EEG).
Nouveau-nés
Particulièrement après la prise de phénobarbital (métabolite actif de la primidone) au cours de la deuxième moitié de la grossesse, des troubles de la coagulation ainsi que des complications hémorragiques chez le nouveau-né ont été observés au cours des 24 premières heures suivant la naissance. Pour prévenir les complications hémorragiques, l’administration à titre prophylactique de vitamine K (10–20 mg/24h pendant un mois avant la naissance) à la mère respectivement au nouveau-né (1–10 mg par injection intraveineuse) au cours du post-partum est nécessaire.
L’administration de barbituriques peu avant ou pendant la naissance peut notamment provoquer une dépression respiratoire, une sédation, une hypotension et une mauvaise succion chez le nouveau-né. L’administration régulière de phénobarbital à la mère peut entraîner des symptômes de sevrage (mouvements anormaux, succion insuffisante) chez le nouveau-né.
Etant donné que la primidone traverse le placenta, il faut s’attendre à des symptômes de sevrage post-partum.
Allaitement
La primidone et le phénobarbital passent dans le lait maternel et y atteignent des taux de respectivement 40% et 75% environ de la concentration plasmatique chez la mère. Vu la sensibilité plus élevée de l’organisme de l’enfant, les quantités absorbées avec le lait maternel peuvent provoquer une somnolence chez le nourrisson, ce qui peut être la cause d’une prise de poids insuffisante au cours de la période néonatale. L’allaitement n’est donc pas recommandé. La prise régulière de primidone par la mère peut entraîner une dépendance chez le nouveau-né. En cas de sevrage rapide, le nouveau-né doit être surveillé de manière particulièrement attentive. Des symptômes de sevrage peuvent survenir.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de la primidone sur la fertilité chez l'homme. Des effets sur la fertilité ont été observés chez l'animal (voir « Données préclinique»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme le phénobarbital et la plupart des autres anticonvulsivants, Mysoline peut modifier la capacité de réaction de telle sorte que la conduite de véhicules p. ex. ou l’utilisation de machines peuvent être entravées.

Effets indésirables

Les fréquences suivantes post-commercialisation ont été définies:
Très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥ 1% et < 10%), occasionnel (≥ 0,1% et < 1%), rare (≥ 0,01% et < 0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets secondaires les plus fréquents en début de traitement sont: somnolence, vertiges et ataxie. Ils disparaissent au cours de la thérapie ou en diminuant la posologie.
Dans certains cas, des réactions idiosyncrasiques peuvent survenir sous la forme de
troubles visuels, nausées, maux de tête, vertiges, vomissements, nystagmus et ataxie. Ces symptômes sont généralement transitoires. Si ces derniers se manifestent sous une forme sévère et aiguë, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: Des cas isolés de perturbations de l’hémogramme (anémie aplasique et mégaloblastique, pancytopénie, thrombopénie, leucopénie, lymphadénopathie, agranulocytose et hémorragies) ont été rapportés, rendant nécessaire la recherche d’un éventuel lien lorsque des modifications de l’hémogramme apparaissent au cours d’un traitement par Mysoline.
Un traitement au long terme par des anticonvulsivants peut s’accompagner de concentrations sanguines basses d’acide folique (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: syndrome d’hypersensibilité: réactions multisystémiques souvent accompagnées de fièvre, d’éruptions cutanées, d’hyperéosinophilie et de lésions hépatiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: appétit diminué.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: réactions psychotiques, troubles de la libido, état confusionnel, hallucinations et idées suicidaires (voir « Mises en garde et précautions »).
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: apathie, ataxie, troubles visuels, nystagmus, céphalées, vertiges, somnolence et troubles de l’équilibre.
Affections des voies respiratoires, thoraciques et médiastinales
La dépression respiratoire peut être renforcée en cas d’obstruction des voies respiratoires et de lésion cérébrale.
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue: nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réactions allergiques touchant principalement la peau pouvant inclure des éruptions maculopapuleuses, morbiliformes ou scarlatineuses, une dermatite exfoliative ou un lupus érythémateux.
Très rare: réactions sévères: syndrome Steven-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET).
Fréquence inconnue: prurit, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) (voir « Mis en garde et précautions »)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: arthralgies, ostéomalacie. Comme dans le cas du phénobarbital, des cas de maladie de Dupuytren ont été rapportés.
Une diminution de la densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures peuvent apparaître en cas de traitement de longue durée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence inconnue: fatigue.
Investigations
Taux élevés d’enzymes hépatiques, notamment de gammaglutamyltransférase (γ-GT) et de phosphatase alcaline.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes d’une intoxication aux barbituriques
Etant donné que le phénobarbital est le métabolite principal de la primidone, il détermine également le tableau clinique de l’intoxication.
SNC: somnolence, dysarthrie, ataxie, nystagmus, vertiges, céphalées, confusion, sommeil profond, coma (avec diminution progressive de la réaction à la douleur), modifications de l’EEG jusqu’à la ligne zéro, hypothermie. Au stade précoce, les pupilles sont contractées, ensuite mydriatiques, en règle générale, elles réagissent à la lumière.
Respiration: dépression respiratoire menaçant potentiellement le pronostic vital dès les stades précoces du coma.
Circulation: hypotension artérielle, choc (cardiogénique par la diminution de la contractilité myocardique, hypovolémique, neurogène).
Peau: lésions cutanées bulleuses caractéristiques (dans 4 à 7% des cas) et nécroses de pression chez les patients comateux (la plupart du temps dans les 24 heures).
Muscles et squelette: rhabdomyolyse.
Une cristallurie peut se manifester lors d’un surdosage; elle peut représenter une aide à la pose du diagnostic lorsqu’une intoxication à la primidone est suspectée.
Traitement de l’intoxication
Dans les cas légers durant la phase précoce de l’intoxication (1 à 2 heures après la prise), décontamination primaire par une administration unique de charbon actif (par voie orale; adultes 70 g, enfants 1–2 g/kg sous forme de suspension aqueuse) et substitution de liquide abondante. Dans les cas sévères, décontamination primaire par un lavage d’estomac dans la première heure suivant l’ingestion. En cas d’inconscience, procéder d’abord à une intubation. Ensuite, décontamination secondaire par l’administration de charbon actif comme décrit auparavant. En outre, décontamination secondaire par l’administration répétée de charbon actif (adultes 35–50 g toutes les 4 heures, enfants 0,5–1,0 g/kg) pendant 3 jours ainsi que diurèse forcée. Les contre-indications du charbon actif (iléus, etc.) et de la substitution de liquide accrue (insuffisance cardiaque, etc.) ainsi que la protection de l’aspiration doivent être observées. Une diurèse alcaline par du bicarbonate de sodium (cave hypokaliémie) accélère l’élimination du métabolite principal, le phénobarbital (pH ciblé de l’urine 7,5–8,0) par la diminution de la résorption tubulaire. De même, l’élimination du phénobarbital peut être accélérée par l’hémodialyse et la dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AA03
Mécanisme d’action
Mysoline possède une action antiépileptique aussi bien par elle-même que par ses deux métabolites principaux, le phénobarbital et la phényléthylmalonamide.
Bien que le mécanisme d’action exact de la primidone ne soit pas connu, des effets au niveau de la membrane des neurones et principalement un changement du flux ionique, jouent vraisemblablement un rôle primordial, comme pour les autres barbituriques et dérivés.
-Prolongation et potentialisation des effets de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC: les barbituriques agissent en tant que modulateurs allostériques positifs et, à plus hautes doses, en tant qu’agonistes des récepteurs GABAA.
-Inhibition des effets du glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus abondant du SNC: les barbituriques bloquent les récepteurs AMPA et kaïnate, des sous-types de récepteurs au glutamate.
L’association de ces différents mécanismes conduit probablement à l’activité anticonvulsive, mais aussi aux effets secondaires.
Pharmacodynamique
Voir sous mécanisme d’action
Efficacité clinique
Voir sous mécanisme d’action

Pharmacocinétique

Absorption
La primidone est absorbée à env. 70% au niveau du tractus gastro-intestinal.
Les concentrations sanguines cliniquement efficaces de primidone se situent entre 5 et 12 µg/ml (23–55 µmol/l). La concentration sérique maximale est atteinte après 3 heures environ, et la durée de demi-vie plasmatique de la primidone est de 10 à 12 heures environ.
Distribution
Le volume de distribution est de 0,6 l/kg environ; la liaison aux protéines est seulement de 35% env. Bonne distribution dans tous les organes et tissus: la primidone traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Deux métabolites de la primidone sont connus, qui diffèrent par leur activité anticonvulsivante:
a)Env. 50 à 70% sous forme de phényléthylmalonamide (PEMA), avec une demi-vie plasmatique de 36 heures environ.
b)Le phénobarbital (env. 15–25% de Mysoline), avec une demi-vie plasmatique de 80 heures environ.
Élimination
La primidone a une demi-vie d’élimination d’environ 10 heures. Celle-ci est plus courte que celle des métabolites principaux (16 heures pour le phényléthylmalonamide (PEMA) et 70 heures pour le phénobarbital).
Environ 40% de la substance est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les troubles des fonctions rénale et hépatique peuvent modifier la cinétique, de sorte que la dose nécessaire sera plus faible qu’en temps normal. Comme d’autres anticonvulsivants, Mysoline peut entraîner une induction des enzymes hépatiques.

Données précliniques

Toxicité chronique
Des études réalisées sur 14 jours et 14 semaines ont montré des effets néphrotoxiques chez le rat et des effets hépatotoxiques chez le rat et la souris. Les effets néphrotoxiques pourraient être dus à l’accumulation de métabolites néphrotoxiques, comme cela a déjà été constaté lors d’études du phénobarbital chez l’animal. L’aspect morphologique de l’hypertrophie hépatocellulaire est typique de l’aspect déjà observé chez les animaux ayant reçu du phénobarbital.
Potentiel mutagène et cancérigène
A 600, 1300 et 2500 ppm de primidone, aucun signe de potentiel cancérigène n’a pu être observé chez les rates. En revanche, chez les souris mâles et femelles, la primidone a montré des signes clairs de potentiel cancérigène. Ces signes se basent sur un nombre accru de néoplasmes hépatocellulaires et un nombre accru d’adénomes folliculaires de la thyroïde chez les souris mâles. Des données exhaustives sur l’utilisation de la primidone et du phénobarbital chez l’humain n’indiquent pas de potentiel cancérigène chez ce dernier. Les données citées ci-dessus en matière de cancérogénicité chez l’animal sont donc considérées comme spécifiques à l’espèce concernée. Cette conclusion s’appuie sur des tests in vitro et in vivo sur le potentiel mutagène.
L’ensemble des tests de toxicologie génétique disponibles ne met en évidence aucune indication pertinente d’un éventuel potentiel génotoxique de la primidone dans les conditions de l’utilisation clinique.
Toxicité pour la reproduction
Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomalies morphologiques) chez des rongeurs exposés au phénobarbital (principal métabolite de la primidone). La fente palatine est systématiquement signalée dans toutes les études précliniques, mais d'autres malformations sont également signalées (notamment hernie ombilicale, spina bifida, exencéphalie, exomphale avec des côtes fusionnées) dans des études ou des espèces uniques.
En outre, bien que les données des études publiées soient contradictoires, le phénobarbital administré à des rats ou des souris pendant la gestation ou la période postnatale précoce a été associé à des effets indésirables sur le développement neurologique, notamment des altérations de l'activité locomotrice, de la cognition et des modes d'apprentissage.
Des études sur la toxicité pour la reproduction chez les souris n’ont montré jusqu’à 1500 ppm que des effets minimes, tels qu’une prolongation significative du cycle et un poids réduit des vésicules séminales.

Remarques particulières

Stabilité
Mysoline ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

17885 (Swissmedic)

Présentation

Mysoline comprimés (sécables) 100 (B)

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Février 2024