Vasodilatateur périphérique 

Composition

Substance active: Dihydralazini mesilas.

Praeparatio sicca à 25 mg pro vitro.

Solvens: Aqua ad iniect. 2 ml.

Propriétés/Effets

La dihydralazine exerce son effet vasodilatateur périphérique par relaxation directe de la musculature lisse agissant sur les résistances vasculaires, principalement au niveau des artérioles. L'effet vasodilatateur sur la peau et les muscles est cependant moins prononcé. Le mécanisme d'action cellulaire n'est pas complètement connu.
Dans l'hypertension, cet effet vasodilatateur entraîne une diminution de la pression artérielle (diastolique plus que systolique) et une augmentation de la fréquence cardiaque, du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque.
La dilatation préférentielle des artérioles par rapport aux veines diminue le risque d'hypotension orthostatique et favorise l'augmentation du débit cardiaque.
L'irrigation splanchnique, coronaire, cérébrale et rénale augmente, sauf en cas de chute tensionnelle très marquée.
Etant donné que la dihydralazine ne déploie aucune action cardiodépressive ou sympatholytique, les mécanismes de régulation réflexe, qui entraînent une augmentation du volume d'éjection systolique et du rythme cardiaque, sont maintenus. Une éventuelle tachycardie réflexe secondaire peut être corrigée par l'administration simultanée d'un bêtabloquant.
La dihydralazine peut provoquer une rétention hydrosodée, avec oedème et diminution de la diurèse. L'administration concomitante d'un diurétique est la meilleure façon de prévenir ces effets indésirables.
En cas d'insuffisance cardiaque chronique, la dihydralazine réduit la post-charge par son action vasodilatatrice essentiellement artériolaire, ce qui provoque une diminution du travail du ventricule gauche, ainsi qu'une augmentation du volume d'éjection systolique, du débit sanguin rénal et du débit cardiaque, tandis que la pression artérielle se maintient ou diminue seulement légèrement.
La baisse tensionnelle atteint généralement son maximum 30 min après l'injection intraveineuse.

Pharmacocinétique

Aucune étude n'ayant été effectuée sur la pharmacocinétique de la dihydralazine après injection i.v., le texte ci-dessous se réfère aux résultats obtenus après administration orale de Néprésol.

Absorption
La dihydralazine est rapidement absorbée après la prise orale. Dans le plasma, elle circule principalement sous forme de dihydralazine «apparente», c.-à-d. de dihydralazine et des composés hydrazone, métabolites de la dihydralazine. 1 à 1½ heures après l'administration de 25 mg, on a mesuré chez des bien-portants des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 472 nmol/­l (136 ng/ml) de dihydralazine «apparente».

Distribution
La dihydralazine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme
La dihydralazine est en grande partie métabolisée. Après administration orale de 50 mg, environ 0,5% seulement de la dose est retrouvé dans les urines sous forme de dihydralazine «apparente». Les voies métaboliques comprennent des processus d'oxydation, la formation d'hydrazones et des réactions d'acétylation.
Environ 10% de la dihydralazine sont présents dans le plasma sous forme d'hydralazine «apparente». Le caractère acétylateur du patient n'affecte pas la pharmacocinétique de la dihydralazine de manière significative.

Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 4 heures environ. Si l'on considère que la dose orale est entièrement résorbée, la clairance plasmatique totale s'élève en moyenne à 1450 ml/min.

Indications/Possibilités d'emploi

Crises hypertensives, également en fin de grossesse (éclampsie et prééclampsie).

Posologie/Mode d'emploi

L'administration i.v. de Néprésol sera toujours effectuée avec prudence et uniquement sous stricte surveillance médicale (si possible en milieu hospitalier).

Adultes
La dose initiale est de ¼ (6,25 mg) d'ampoule injecté lentement en i.v. afin d'éviter tout abaissement brutal de la pression artérielle moyenne qui risquerait d'entraîner une réduction critique de l'irrigation cérébrale ou utéroplacentaire. S'il est nécessaire de réitérer l'injection, il faut ménager un intervalle de 20-30 min et contrôler en permanence la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Un abaissement de la pression diastolique au niveau de 90-100 mg Hg peut être considéré comme une réponse satisfaisante.
Néprésol peut aussi être administré en perfusion i.v. On utilise dans ce cas 2 ampoules (50 mg) diluées dans 500 ml de solution. Pour la dose d'entretien, la vitesse de perfusion doit être déterminée en fonction de chaque cas; en général elle ne dépasse pas 0,5 mg/min.
Des ampoules d'eau pour injection sont jointes aux emballages d'ampoules sèches de Néprésol. Avant l'injection, dissoudre complètement la substance sèche dans ce solvant.
La solution extemporanée doit être utilisée immédiatement. Pour préparer une perfusion, diluer la solution extemporanée dans un soluté physiologique de NaCl ou de sorbitol à 5%. Le soluté doit être contenu uniquement dans un flacon en verre en raison d'une interaction possible avec le plastique.

Enfants
Dans les rares cas où un traitement rapide s'avère indispensable chez un enfant, il faut utiliser les ampoules de Néprésol avec une extrême prudence.
La dose initiale est de 0,1-0,5 mg/kg de poids corporel, administrée lentement par voie intraveineuse en 1-2 min. Selon le cas, l'injection peut être répétée toutes les 30 à 90 min, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 3,5 mg/kg de poids corporel.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Antécédents d'hypersensibilité à l'hydralazine ou à la dihydralazine.
Lupus érythémateux disséminé (LED).
Tachycardie grave et insuffisance cardiaque à haut débit (p.ex. lors de thyréotoxicose).
Insuffisance myocardique par obstruction mécanique (p.ex. lors de sténose aortique ou mitrale ou de péricardite constrictive).
Insuffisance ventriculaire droite isolée due à une hypertension pulmonaire (coeur pulmonaire).
Anévrisme disséquant de l'aorte (lors d'administration i.v.).

Précautions
L'état circulatoire «hyperdynamique» du système induit par la dihydralazine peut accentuer certains états cliniques. La stimulation myocardique peut provoquer ou aggraver l'angor. Les patients atteints de coronaropathie confirmée ou suspectée ne doivent donc prendre Néprésol qu'en association avec un bêtabloquant ou un autre sympatholytique approprié. Il est important que la prise du bêtabloquant commence quelques jours avant le début du traitement par Néprésol.
Les patients ayant présenté un infarctus myocardique ne doivent pas recevoir Néprésol avant la phase de stabilisation post-infarctus. Chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques, il faut surveiller attentivement l'apparition éventuelle d'effets hépatiques indésirables, rares mais sérieux.
Malgré l'extrême ressemblance de structure des substances actives de Néprésol (dihydralazine) et d'Aprésoline (hydralazine), on n'a rapporté que très peu de cas de syndrome lupique chez des patients traités avec Néprésol.
Dans sa forme modérée, ce syndrome rappelle la polyarthrite rhumatoïde (arthralgies accompagnées parfois de fièvre et d'exanthème), mais il est réversible à l'arrêt du traitement. Dans sa forme plus grave, il ressemble au LED aigu et une corticothérapie au long cours sera éventuellement nécessaire pour le faire disparaître complètement. Ces réactions étant plus fréquentes lors de médication de longue durée et à posologie élevée, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace pour le traitement d'entretien.
Pendant le traitement à long terme par Néprésol, il est recommandé de déterminer les facteurs antinucléaires (FAN) tous les six mois environ. En cas de résultat positif, les dosages seront contrôlés avec soin. La médication doit être immédiatement interrompue si des symptômes cliniques se manifestent.
Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <30 ml/min ou concentration sérique de la créatinine >2,5 mg/100 ml ou 221 µmol/l), il faut adapter la dose ou l'intervalle entre les prises à l'effet clinique afin d'éviter l'accumulation de la substance active «apparent».
Comme tous les antihypertenseurs puissants, Néprésol doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une maladie cérébrovasculaire.
Un patient sous Néprésol peut présenter une chute tensionnelle au cours d'une intervention chirurgicale. Dans ce cas, l'hypotension ne doit pas être corrigée avec de l'adrénaline, car l'adrénaline renforce l'effet stimulant de la dihydralazine sur la fréquence cardiaque.
Au début du traitement, une prudence particulière s'impose en cas d'insuffisance cardiaque. Le patient doit être attentivement surveillé. On effectuera éventuellement un dépistage hémodynamique précoce d'une hypotension orthostatique ou d'une tachycardie. Si le traitement doit être interrompu en cas d'insuffisance cardiaque, la posologie de Néprésol sera réduite progressivement (sauf cas grave, comme un syndrome lupique ou une modification sanguine), afin d'éviter le déclenchement et/ou l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Néprésol, surtout au début du traitement, peut atténuer les réactions du patient, p.ex. lors de la conduite d'un véhicule ou de machines.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus, ou si la maladie elle-même, p.ex. prééclampsie et/ou éclampsie, constitue un risque sérieux pour la mère ou l'enfant.
La dihydralazine passe dans le lait maternel, mais on n'a rapporté à ce jour aucun effet indésirable chez le nourrisson. Les mères prenant Néprésol peuvent allaiter, à condition de surveiller l'apparition éventuelle d'effets secondaires inattendus chez le nourrisson.

Effets indésirables

Certains des effets indésirables énumérés ci-dessous, tels que tachycardie, palpitations, symptômes angineux, bouffées vasomotrices, céphalées, vertiges et troubles gastro-intestinaux apparaissent généralement au début du traitement, surtout si la posologie est rapidement augmentée. Cependant, ces réactions s'atténuent généralement en cours de traitement.

Système cardio-vasculaire

Fréquemment: tachycardie, palpitations.

Occasionnellement: bouffées vasomotrices, hypotension, symptômes angineux.

Rarement: oedème, insuffisance cardiaque.

Foie et voies biliaires

Rarement: ictère, troubles fonctionnels hépatiques, hépatite.

Appareil locomoteur

Occasionnellement: arthralgies.

Peau

Rarement: exanthème, prurit.

Système nerveux central et périphérique

Fréquemment: céphalées.

Occasionnellement: vertiges.

Rarement: névrite périphérique, paresthésie (ces effets indésirables peuvent être supprimés par l'administration de pyridoxine, à condition qu'ils ne soient pas en relation avec un syndrome lupique).

Sang

Rarement: anémie, leucopénie, thrombopénie.

Tractus gastro-intestinal

Occasionnellement: troubles gastro-intestinaux, diarrhée, nausées, vomissements.

Réactions d'hypersensibilité

Rarement: syndrome lupique (cf. «Précautions»).

Neuropsychisme

Rarement: agitation, anorexie, nervosité, anxiété.

Cas isolés: dysthymies dépressives.

Divers

Rarement: fièvre, malaise.

Interactions

L'administration simultanée d'autres vasodilatateurs, inhibiteurs calciques ou de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques, antihypertenseurs, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques ainsi que la consommation d'alcool peuvent accentuer l'effet hypotenseur de Néprésol. En particulier, l'administration de Néprésol immédiatement avant ou après la prise de diazoxide peut provoquer une forte hypotension. Les IMAO doivent être utilisés avec prudence chez les patients sous Néprésol.

Surdosage

Symptomatologie
Les principales manifestations sont des troubles cardio-vasculaires, tels que tachycardie et hypotension marquées, accompagnées de nausées, vertiges et hypersudation, qui peuvent aboutir au collapsus circulatoire; une ischémie myocardique avec angor et des arythmies cardiaques peuvent également survenir. Parmi les autres signes on peut citer: troubles de la conscience, céphalées, vomissements et éventuellement tremblements, spasmes, oligurie et hypothermie.

Traitement
Comme on ne connaît pas d'antidote spécifique, le traitement doit viser à lutter contre les signes d'intoxication, principalement par l'administration d'un succédané du plasma et par des mesures symptomatiques.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les solutions de glucose pour perfusion ne sont pas compatibles, car le contact entre la dihydralazine et le glucose entraîne une dégradation rapide de la substance active.

Conservation
Néprésol doit être conservé à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
Utiliser les ampoules immédiatement après dissolution de la substance sèche.

Numéros OICM

18613.

Mise à jour de l'information

Avril 1997.
RL88