Composition

Principes actifs
Phenprocoumonum.
Excipients
Lactosum (80,0 mg), maydis amylum, talcum, magnesii stearas.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des thromboses, thromboses, embolies, infarctus du myocarde.

Posologie/Mode d’emploi

Directives générales
La sensibilité aux anticoagulants varie selon les individus et peut également se modifier au cours du traitement. Aussi est-il indispensable de contrôler régulièrement les paramètres de la coagulation et d'adapter la posologie en conséquence.
Posologie usuelle
La posologie de Marcoumar doit être contrôlée à l'aide du temps de l'INR (International Normalized Ratio) ou d'un autre test adéquat (p.ex. une méthode utilisant des substrats chromogènes) (voir «Surveillance du traitement par Marcoumar»). La première détermination doit être effectuée avant le début du traitement par Marcoumar.
En fonction de l'indication, il faut s'efforcer d'obtenir les valeurs INR suivantes:

En fonction des valeurs initiales des paramètres de la coagulation, il est recommandé de donner 1½ à 2, voire 3 comprimés le 1er jour de traitement (soit 4,5 à 9 mg de phenprocoumone) et 2 comprimés le 2e jour (soit 6 mg de phenprocoumone).
L'INR doit être vérifié régulièrement dès le troisième ou le quatrième jour afin de déterminer le type de réaction du patient (hyporéaction, normoréaction, hyperréaction).
·Si l'INR est inférieur aux valeurs cibles visées (voir le tableau ci-dessus), on administrera Marcoumar à la dose de 1½ comprimé par jour (correspondant à 4,5 mg de phenprocoumone).
·Si l'INR se situe dans le domaine cible visé, la dose de Marcoumar sera de 1 comprimé par jour (correspondant à 3 mg de phenprocoumone).
·Si l'INR est supérieur au domaine thérapeutique (>3,5), la dose de Marcoumar sera de ½ comprimé par jour (correspondant à 1,5 mg de phenprocoumone). Ne pas administrer Marcoumar lors d'un INR >4,5.
La poursuite du traitement nécessite de plus petites doses de Marcoumar, soit ½ à 1½ comprimés par jour (dose d'entretien).
Si, au cours d'un traitement par Marcoumar, le degré de l'anticoagulation descend au-dessous de la valeur seuil thérapeutique, il est recommandé de procéder à une adaptation de la dose et de contrôler à nouveau les paramètres de la coagulation deux jours plus tard.
Il faut en même temps rechercher la cause de la réduction de l'INR.
L'effet anticoagulant de la phenprocoumone intervient avec un temps de latence de 36 à 72 heures; il faut compter 7 jours pour l'obtention du plein effet. Lorsqu'une anticoagulation rapide est nécessaire, il faut donc instaurer un traitement par héparine/HBPM.
Prévention postopératoire des thromboses veineuses profondes/immobilisation prolongée
Une prévention de 3 à 4 semaines par Marcoumar est indiquée chez la majorité des patients à risque de thrombose. L'anticoagulation doit être poursuivie au moins jusqu'à une mobilisation suffisante du patient. Un arrêt prématuré de l'anticoagulation accroît le risque de thrombose.
Après un accouchement, Marcoumar doit être administré à partir du deuxième ou troisième jour en l'absence de risque accru de saignements.
Thrombose aiguë ou embolie déjà présente
Lors de thrombose aiguë ou d'embolie pulmonaire, il est indispensable de procéder à l'instauration du traitement anticoagulant par l'administration d'héparine. Une fois surmontée la phase aiguë, c'est-à-dire au plus tôt après deux jours (dix jours et plus dans les cas graves), le traitement peut être poursuivi avec Marcoumar. Le premier jour de transition, le patient doit recevoir la dose initiale entière de Marcoumar sans réduction de la dose d'héparine, car cette dernière n'exerce pas d'action prolongée et l'effet anticoagulant du Marcoumar ne se manifeste qu'après un temps de latence. Pendant cette phase de transition, un contrôle particulièrement rigoureux des paramètres de la coagulation est nécessaire. La durée du traitement par l'héparine dépend du temps nécessaire à l'obtention du degré d'anticoagulation voulu. La durée du traitement par Marcoumar dépend des nécessités cliniques; le traitement peut s'étendre sur plusieurs mois, voire plusieurs années, dans le sens d'une prévention.
Traitement avant une intervention chirurgicale/un relais transitoire (bridging) par l'héparine
Les avantages et les risques d'un bridging périopératoire doivent être soupesés soigneusement chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux). Les patients recevant pour la première fois un traitement oraux anticoagulant après une intervention chirurgicale doivent être surveillés avec une attention particulière pour assurer une protection adéquate contre les thromboembolies péri-opératoires et maintenir le risque hémorragique à un niveau acceptable. Le traitement de bridging est généralement fait avec une héparine de bas poids moléculaire (en adaptant la posologie au niveau de risque) jusqu'à ce que l'INR se situe dans le domaine thérapeutique.
Avant une opération, Marcoumar doit être remplacé par un anticoagulant présentant une demi-vie nettement plus courte. À cet effet, l'administration de Marcoumar est interrompue à temps avant l'opération (environ 5 à 10 jours avant l'intervention) et la valeur d'INR est surveillée. L'administration d'héparine est commencée ensuite lorsque l'INR atteint une valeur hors du domaine thérapeutique (INR <2,0).
Après l'opération, la reprise du traitement par Marcoumar (le passage de l'héparine à Marcoumar) ne peut pas avoir lieu avant que le risque d'hémorragie ait disparu. L'administration d'héparine est poursuivie au début du passage à Marcoumar, c'est-à-dire que le patient reçoit parallèlement Marcoumar et l'héparine pendant une phase de transition. L'administration d'héparine n'est arrêtée qu'après constatation de valeurs d'INR situées dans le domaine thérapeutique (INR ≥2,0) lors de deux vérifications espacées de 24 h. Les valeurs d'INR doivent être surveillées étroitement pendant la phase de transition.
Marche à suivre lors de l'oubli d'une dose
L'effet anticoagulant de Marcoumar persiste 24 heures. Si le patient a oublié de prendre Marcoumar à l'heure prévue, il doit rattraper la prise le même jour dès que possible. Si la dose oubliée n'a pas été rattrapée le jour même, le patient ne doit toutefois pas prendre une double dose le lendemain, mais contacter le médecin traitant.
Arrêt du traitement
Le traitement par Marcoumar peut être arrêté sans réduction progressive de la dose.
Surveillance du traitement par Marcoumar
Un contrôle de l'action de Marcoumar par détermination de la valeur d'INR ou par un test adéquat (p.ex. méthode utilisant des substrats chromogènes) est indispensable. La première détermination est effectuée avant le traitement, les suivantes ayant lieu à partir du 3e ou 4e jour. Dès que l'on a acquis une expérience suffisante avec la dose d'entretien, on peut – étant donné l'action constante du produit – espacer les contrôles (p.ex. une détermination toutes les quatre semaines), à moins d'une modification subite de l'état du patient ou des traitements concomitants. Des contrôles plus fréquents sont indispensables lors de l'administration simultanée de médicaments (voir «Interactions») influant sur l'action ou l'élimination des anticoagulants (p.ex. antibiotiques ou salicylés).
La zone thérapeutique est définie pour chaque méthode de détermination et pour chaque thromboplastine utilisées.
Antidote: voir «Surdosage».
Antagonisation de l'anticoagulation
La décision d'antagoniser l'anticoagulation dépend des symptômes cliniques et des valeurs d'INR. Si l'INR est accru de façon répétée, avec ou sans survenue d'hémorragies, le traitement par Marcoumar doit être contrôlé et l'INR peut être ajusté par l'administration i.v. de vitamine K (voir «Surdosage»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La clairance de la phenprocoumone n'est pas influencée de façon significative par l'insuffisance hépatique. Les troubles de la fonction hépatique entraînent cependant une réponse accrue aux antagonistes de la vitamine K. Il faut donc envisager une réduction de la dose et effectuer des contrôles plus fréquents. Néanmoins, Marcoumar est contre-indiqué chez les personnes présentant des lésions sévères du parenchyme hépatique à cause du risque accru d'hémorragies (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale n'influence pas significativement la demi-vie d'élimination. Étant donné que les troubles chroniques de la fonction rénale renforcent les effets des antagonistes de la vitamine K, il faut envisager une réduction de la dose. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les patients âgés, surtout s'ils ont plus de 75 ans, ont généralement besoin d'une dose plus faible que les patients plus jeunes pour atteindre la même valeur d'INR.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Marcoumar ne sont pas établies chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la posologie chez les enfants de moins de 14 ans sont insuffisantes. Une prudence particulière est de rigueur et la valeur d'INR doit être contrôlée fréquemment.
Mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés intacts avec du liquide, sans être croqués ni dissous préalablement.

Contre-indications

Marcoumar ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:
·Hypersensibilité connue à la phenprocoumone, à des dérivés coumariniques apparentés ou à l'un des excipients selon la composition.
·Grossesse.
Marcoumar est également contre-indiqué dans toutes les situations pathologiques où le risque hémorragique l'emporte sur le bénéfice clinique éventuel: diathèse hémorragique modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»), lésion grave du parenchyme hépatique, ulcère gastro-intestinal, hémorragies manifestes de l'appareil digestif, génito-urinaire ou respiratoire, endocardite bactérienne aiguë, période précédant ou suivant une intervention neurochirurgicale, péricardite, épanchement péricardique, hémorragie cérébro-vasculaire lors d'interventions ophtalmologiques et d'interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus.

Mises en garde et précautions

Marcoumar ne doit être utilisé qu'après évaluation soigneuse du rapport avantages-risques.
Une surveillance particulièrement rigoureuse du patient s'impose à la suite d'interventions sur les poumons, les organes génitaux, l'estomac et les voies biliaires, en raison de l'activité fibrinolytique accrue.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle sévère, une maladie en rapport avec des lésions suspectées du système cardio-vasculaire (p.ex. artériosclérose avancée ou hypertension sévère), une maladie sévère du foie ou une insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement.
La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est par conséquent de rigueur et une surveillance étroite de l'INR est nécessaire lors du passage d'un médicament à un autre.
Les interactions possibles entre Marcoumar et d'autres médicaments doivent être soigneusement prises en compte (voir «Interactions»). En particulier, tout changement des co-médications exige une vérification plus fréquente de l'INR.
Le risque hémorragique est accru après une blessure, p.ex. après un accident.
Chez les personnes dont la consommation d'alcool est habituellement élevée, l'effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut par contre entraîner un renforcement de l'anticoagulation.
La fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Instructions spéciales pour la posologie», «Contre-indications», «Effets indésirables»).
Des contrôles étroits sont nécessaires chez les patients âgés, les enfants, les alcooliques et les patients atteints d'une affection psychiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les maladies ou états pouvant réduire la liaison de la phenprocoumone aux protéines et en renforcer ainsi les effets (p.ex. lors de diabète sucré, de thyréotoxicose, de tumeurs, d'affections rénales, d'infections ou d'inflammations) requièrent une surveillance médicale étroite. La prudence est de rigueur en cas d'insuffisance hépatique, en raison d'une diminution éventuelle de la synthèse des facteurs de la coagulation ou, le cas échéant, d'un trouble sous-jacent de la fonction thrombocytaire.
Les injections intramusculaires sont proscrites pendant toute la durée de l'anticoagulothérapie, car elles pourraient provoquer des hémorragies ou des hématomes. Cette complication est observée rarement après des injections sous-cutanées ou intraveineuses. Les patients extrahospitaliers sous Marcoumar doivent porter sur eux, à titre de précaution en cas d'urgence, de la vitamine K1 avec le mode d'emploi s'y rapportant, ainsi qu'une attestation du médecin indiquant qu'ils sont sous anticoagulant.
Lorsque certains gestes diagnostiques et thérapeutiques imposent un raccourcissement du temps de prothrombine (angiographie, ponction lombaire, interventions chirurgicales mineures, extractions dentaires, etc.), ceci doit être effectué sous contrôle étroit.
En cas de troubles de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, l'effet anticoagulant de Marcoumar peut être modifié.
Lors d'insuffisance cardiaque grave, la posologie de Marcoumar doit être fixée avec une extrême prudence, car la faculté d'activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d'être entravée en présence d'une stase hépatique. En revanche, après la guérison de la stase hépatique, une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire. La prudence est de rigueur lors de déficit connu ou suspecté en protéine C ou en protéine S.
Une diminution possible de l'effet des anticoagulants oraux lors d'une administration concomitante de préparations à base de millepertuis (Hypericum) a été rapportée (risque d'anticoagulation insuffisante: voir «Interactions»).
Dans les cas extrêmement rares de nécrose cutanée (le plus souvent dues à un infarctus cutané) observés au début de traitements anticoagulants, il faut interrompre le traitement par Marcoumar et le remplacer immédiatement par l'héparine.
La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée qui est associé à une mortalité élevée. Cette maladie est essentiellement observée chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale terminale ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus tels qu'un déficit en protéine C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont été rapportés chez des patients prenant des antivitamines K, y compris Marcoumar, même s'ils ne souffraient d'aucune maladie rénale. Lorsqu'une calciphylaxie est diagnostiquée, il convient d'instaurer un traitement approprié et d'envisager l'arrêt du traitement avec Marcoumar.
Au cours du traitement anticoagulant, les patients ne doivent être soumis à aucune angiographie et à aucun autre procédé diagnostique ou thérapeutique susceptible d'entraîner des hémorragies incontrôlables.
Les comprimés Marcoumar contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaire rares) ne devraient pas prendre Marcoumar.

Interactions

La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est de rigueur lors de toute association avec d'autres médicaments. Toute nouvelle co-médication exige la consultation de l'information professionnelle correspondante pour ajuster la dose de Marcoumar si nécessaire, avec les contrôles appropriés du traitement. Si les informations nécessaires ne sont pas disponibles, il faut songer à la possibilité d'une interaction. Une surveillance accrue doit être envisagée à chaque début et fin d'un traitement si des doutes éventuels existent au sujet de l'ampleur d'une interaction.
Des médicaments fréquemment prescrits peuvent potentialiser ou antagoniser l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Il faut instruire le patient que si une co-administration d'autres médicaments est nécessaire (ou est arrêtée), il doit absolument veiller à demander d'abord l'avis du médecin surveillant l'anticoagulation.
La phenprocoumone est essentiellement métabolisée par les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450.
La co-administration d'un substrat, inducteur ou inhibiteur de ces isoenzymes peut influencer les effets de la phenprocoumone.
Effet d'autres médicaments sur Marcoumar
Substances pouvant renforcer l'effet des anticoagulants oraux
Les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 ainsi que les substrats compétitifs peuvent renforcer l'effet anticoagulant de Marcoumar.
D'autres anticoagulants – p.ex. héparine, héparines de bas poids moléculaire, antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel – peuvent renforcer l'effet de la phenprocoumone par leurs propriétés anticoagulantes et conduire ainsi à un risque hémorragique accru. Lors d'une utilisation concomitante, il est recommandé d'effectuer des contrôles plus fréquents de la coagulation, surtout au début du traitement ou lors de l'arrêt d'administration de la phenprocoumone.
Autres exemples de substances susceptibles de renforcer l'effet anticoagulant: allopurinol, amiodarone, quinidine, anabolisants, fibrates, cisapride, cimétidine, disulfirame, anti-inflammatoires (salicylés, certains AINS, y compris anti-COX2), tamoxifène, carbimazole, thyroxine, glucosamine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), statines (p.ex. simvastatine), tramadol et certains agents antibactériens (p.ex. amoxicilline avec/sans acide clavulanique), cotrimoxazole, différentes céphalosporines (p.ex. ceftriaxone), chloramphénicol, aminoglycosides, cloxacilline, différentes quinolones (p.ex. lévofloxacine), sulfamides, clarithromycine, dérivés de l'érythromycine, lincosamides (p.ex. clindamycine), tétracyclines (p.ex. doxycycline), néomycine, fluoroquinolones et imidazoles (p.ex. kétoconazole) et dérivés triazolés.
On a rapporté des effets anticoagulants renforcés lors d'une administration concomitante d'antagonistes de la vitamine K et de doses élevées ou régulières de paracétamol. Il faut donc envisager des tests plus fréquents de la coagulation pour assurer que les valeurs d'INR se situent toujours dans le spectre recommandé.
Le pamplemousse, qui inhibe le CYP3A4, interagit avec de nombreuses substances, dont la phenprocoumone, et peut ainsi accroître le risque hémorragique.
La prudence est de rigueur lorsqu'un patient sous anti-vitamine K consomme du jus ou des baies de goji.
Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients ayant pris du fluorouracile ou une prodrogue apparentée en même temps que des dérivés coumariniques tels que la warfarine et la phenprocoumone.
Substances pouvant atténuer l'effet des anticoagulants oraux
Les inducteurs du CYP2C9 ou du CYP3A4 – p.ex. barbituriques, carbamazépine, cholestyramine, rifampicine, metformine et produits à base de vitamine K – peuvent inhiber l'effet anticoagulant de Marcoumar.
Une réduction de la concentration plasmatique et des effets d'anticoagulants oraux a été rapportée lors de la prise d'extraits de millepertuis. Cela pourrait être dû à une induction des enzymes du CYP450. L'INR doit être soigneusement contrôlé chez les patients sous anticoagulants oraux, surtout au début et après l'arrêt d'un traitement par le millepertuis.
Substances exerçant différents effets sur les anticoagulants oraux
L'alcool a des effets divers sur les anticoagulants oraux. Chez les personnes dont la consommation d'alcool est habituellement élevée, l'effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut également entraîner un renforcement de cet effet. Une consommation aiguë d'alcool peut renforcer l'effet anticoagulant.
Il a été observé que les contraceptifs œstro-progestatifs augmentent la clairance de la phenprocoumone, sans toutefois en modifier l'effet anticoagulant.
Corticostéroïdes
Les doses élevées peuvent renforcer l'effet anticoagulant des coumariniques. Il semble que l'administration de doses faibles ou modérées ne cause qu'une faible augmentation ou réduction de l'anticoagulation.
Effets de Marcoumar sur d'autres médicaments
Les sulfonylurées administrées de façon concomitante peuvent renforcer l'effet du Marcoumar (risque d'hypoglycémie!).
La phénylbutazone ne doit pas être utilisée chez les patients traités par Marcoumar.
Prise de Marcoumar avec de la nourriture et des boissons
Le taux d'absorption de Marcoumar et la clairance de la phenprocoumone libre sont légèrement réduits par l'ingestion simultanée de nourriture. La signification clinique de cette réduction paraît faible, mais les aliments riches en vitamine K1 (qu'ils soient consommés au moment de la prise du médicament ou plus tard) peuvent réduire les propriétés anticoagulantes de Marcoumar.
Le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut ainsi causer un risque hémorragique accru (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»). Un renforcement de l'effet anticoagulant de la warfarine par une consommation simultanée de jus ou de baies de goji a été rapporté. Le mécanisme de cette interaction est actuellement inconnu et une interaction similaire avec la phenprocoumone ne peut pas être exclue (voir «Interactions»).
Les légumes frais (épinards, diverses variétés de chou) peuvent, du fait de leur teneur en vitamine K1, réduire l'action anticoagulante de Marcoumar (surtout lorsqu'ils sont peu cuits ou consommés en grande quantité).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le phenprocoumone est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «contre-indications»).
Les femmes en âge de procréer qui prennent Marcoumar doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement et pendant les trois mois suivant la dernière dose.
Les femmes en âge de procréer planifiant une grossesse doivent passer à un traitement alternatif plus sûr avant la grossesse.
Compte tenu des données cliniques disponibles, le phenprocoumone est susceptible de provoquer des malformations congénitales et entraîner la mort du fœtus lorsqu'il est administré durant la grossesse. Des preuves épidémiologiques montrent que le risque de malformations congénitales et de mort fœtale augmente avec l'allongement de la durée d'exposition au phenprocoumone durant le premier trimestre de grossesse et que le taux de malformations congénitales graves est fortement élevé lorsque le traitement par phenprocoumone est poursuivi au-delà de la cinquième semaine de gestation.
Dans les cas d'exposition au phenprocoumone au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse, il existe, pour le fœtus, un risque accru d'hémorragie (cérébrale) intra-utérine ou parturitionnelle résultant de l'anticoagulation fœtale.
Chez l'être humain, le phenprocoumone traverse la barrière placentaire.
Si une grossesse survient chez une patiente prenant Marcoumar, il convient d'instaurer immédiatement un traitement alternatif plus sûr (p.ex. héparine) et de suivre la grossesse de près, y compris au moyen d'échographies de niveau II.
Allaitement
Chez les mères allaitantes, le principe actif passe dans le lait maternel bien que les concentrations soient si faibles qu'aucune réaction indésirable n'est susceptible de se produire chez le nourrisson. À titre de précaution, il est cependant recommandé d'appliquer des mesures de prophylaxie incluant l'administration de vitamine K1 au nourrisson.
Fertilité
Aucune information n'est disponible sur les effets de Marcoumar sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Marcoumar n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des hémorragies avec participation de différents organes sont possibles en raison des propriétés de la phenprocoumone. En particulier des hémorragies potentiellement mortelles peuvent survenir au niveau du système cardio-vasculaire, du système nerveux central, du système gastro-intestinal (melæna), du système respiratoire, du système uro-génital (macrohématurie, microhématurie), de l'utérus (métrorragie, ménorragie), du système hépatobiliaire (hémobilie) et de l'œil (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si des hémorragies surviennent en présence d'un INR situé dans le domaine thérapeutique, des examens diagnostiques sont nécessaires (recherche p.ex. d'ulcérations, de tumeurs ou d'un trouble endogène de la coagulation).
L'évaluation des effets indésirables repose sur les fréquences suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: Anémie hémorragique.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Hypersensibilité (p.ex. purpura rhumatoïde, dermatite allergique).
Affections endocriniennes
Occasionnels: Hémorragies au niveau du pancréas et de la glande surrénale.
Affections du système nerveux
Occasionnels: Hémorragies au niveau de la moelle épinière et du cerveau.
Très rares: Syndrome de compression du nerf fémoral, dû à une hémorragie rétropéritonéale.
Affections oculaires
Occasionnels: Hémorragies rétiniennes.
Affections cardiaques
Occasionnels: Hémorragies au niveau du péricarde.
Affections vasculaires
Très fréquents: Hématomes à la suite de blessures.
Occasionnels: Douleurs brûlantes et coloration anormale des gros orteils (purple toes).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Épistaxis.
Occasionnels: Hémorragies au niveau de la cavité pleurale.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Saignements gingivaux.
Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales, hémorragies dans la paroi intestinale, hémorragies rétropéritonéales.
Rares: Maladies gastro-intestinales.
Fréquence inconnue: Troubles gastro-intestinaux tels que vomissements, diarrhée, nausées, appétit réduit.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Hépatite, avec ou sans ictère, généralement réversible.
Des cas d'insuffisances hépatiques ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant entraîné la mort ont cependant été rapportés chez des patients sous Marcoumar. C'est pour cette raison que la fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: Alopécie.
Très rares: Nécroses cutanées sévères (le plus souvent infarctus cutanés), purpura fulminans (parfois à issue fatale). Traitement: Annuler l'effet de Marcoumar par l'administration de vitamine K1 et passer immédiatement à l'héparine. De la prednisone peut être administrée de façon complémentaire (voir «Surdosage»).
Fréquence inconnue: Dermatite allergique, calciphylaxie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Hémorragies au niveau des articulations et des muscles.
Fréquence inconnue: Après un traitement prolongé: ostéopénie, ostéoporose.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: Hématurie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage se manifeste par un INR accru au-delà du domaine thérapeutique visé ainsi qu'éventuellement par des hémorragies. Si l'INR augmente au-delà de la valeur seuil thérapeutique au cours du traitement par Marcoumar, il faut réduire la dose du médicament et vérifier à nouveau les valeurs de la coagulation 2 jours plus tard.
Dans le cas d'un léger surdosage de Marcoumar, avec des hémorragies cliniquement insignifiantes (p.ex. saignement passager du nez, hématurie microscopique, petits hématomes isolés), il suffit généralement de réduire ou de sauter une dose. Dans un tel cas, il est préférable de renoncer à l'administration de vitamine K1, qui empêcherait une anticoagulation efficace pendant plusieurs jours.
Après la prise de doses élevées, la personne subit surtout un effet toxique au niveau des capillaires, causant un œdème cérébral pendant les premières 24 heures. On observe ensuite une augmentation de l'INR et des hémorragies.
Autres signes identifiables possibles d'un surdosage aigu, dépendant de son ampleur:
Sang dans les urines, pétéchies dans les zones exposées à des contraintes mécaniques, hémorragies spontanées de la peau et des muqueuses, sang dans les selles, états confusionnels pouvant aller jusqu'à une perte de conscience.
La perte de conscience peut être un signe d'hémorragie cérébrale. Cette situation exige un traitement médical d'urgence.
Dans la plupart des cas, une hémorragie de moindre sévérité peut être contrôlée par privation du traitement anticoagulant.
Traitement
Antidote spécifique: la vitamine K1.
Les hémorragies légères peuvent être généralement maîtrisées par l'administration de 5 à 10 mg de vitamine K1 par voie orale ou en injection i.v. lente. Lorsqu'on n'obtient pas une augmentation suffisante de l'activité de coagulation ou un arrêt de l'hémorragie en l'espace de huit à douze heures, il faut administrer une deuxième dose – éventuellement plus élevée – de vitamine K1. Uniquement lors d'hémorragies mettant la vie en danger: administration lente de 10 à 20 mg de vitamine K1 par voie intraveineuse (mise en garde: risque de réaction anaphylactoïde). Si l'INR ne baisse pas, l'administration doit être répétée quelques heures plus tard.
Des doses unitaires de 20 mg ou des doses totales de 40 mg de vitamine K1 doivent être considérées comme maximales. Des doses trop élevées, c'est-à-dire supérieures à 40 mg, doivent être proscrites, car elles rendraient difficile la poursuite du traitement par Marcoumar.
Lors de situations particulièrement dangereuses (p.ex. suspicion d'hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale massive ou intervention en urgence), on peut accroître ou normaliser les taux de facteurs de la coagulation par la perfusion de concentré de complexe prothrombique (PCC), par l'administration intraveineuse de plasma frais congelé ou d'un concentré de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K.
L'administration orale de colestyramine (4 g 5 x par jour) peut être envisagée facultativement, étant donné qu'elle peut encore accélérer l'élimination de la phenprocoumone.
Une surveillance étroite des paramètres de la coagulation doit être assurée.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AA04
Mécanisme d'action
Marcoumar inhibe la coagulation sanguine de manière spécifique en antagonisant la vitamine K dans les systèmes enzymatiques qui participent dans le foie à la formation de plusieurs facteurs de coagulation (facteur II = prothrombine, facteurs VII, IX et X); il peut donc être considéré comme un antagoniste de la vitamine K. Les facteurs de coagulation déjà synthétisés ne sont pas affectés par Marcoumar. C'est pourquoi l'action anticoagulante du Marcoumar n'est pas immédiate comme p.ex. celle de l'héparine. Elle ne se produit pas in vitro.
Pharmacodynamique
L'effet de Marcoumar sur la coagulation intervient en l'espace de deux à trois jours; la pleine efficacité du produit est atteinte après cinq à sept jours. L'énantiomère S est 2 à 5 fois plus efficace que l'énantiomère R.
Une augmentation de la dose de Marcoumar n'entraîne pas de raccourcissement du temps de latence. L'action de Marcoumar sur la coagulation est contrôlée à l'aide de la détermination du temps de prothrombine ou avec des méthodes dérivées de cette détermination. Les temps de coagulation mesurés peuvent être convertis en valeurs de Quick, en rapport des temps de prothrombine malade-témoin ou, de préférence, en valeurs INR.
Efficacité clinique
L'action de Marcoumar, prolongée et régulière, est obtenue avec de très faibles doses et disparaît progressivement. Grâce à son action spécifique, exclusivement axée sur les systèmes enzymatiques dépendant de la vitamine K, Marcoumar n'a pas d'effet toxique sur le foie. Aussi est-il particulièrement indiqué pour le traitement anticoagulant de longue durée (plusieurs mois à plusieurs années).
L'effet anticoagulant de Marcoumar est neutralisé par des antagonistes du type de la phytoménadione (vitamine K1).

Pharmacocinétique

Absorption
La phenprocoumone, principe actif de Marcoumar, est rapidement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal.
Distribution
Seule une petite fraction, mais assez constante, de la quantité totale de phenprocoumone circulant dans le sang est présente sous forme libre, pharmacologiquement active; la phenprocoumone est liée à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, ce qui lui permet d'avoir une fonction de dépôt. Étant donné le séjour prolongé de la phenprocoumone liée aux protéines plasmatiques dans l'organisme, l'état d'équilibre (concentration constante) n'est atteint que plusieurs jours après une modification de la dose d'entretien.
Métabolisme
La phenprocoumone est essentiellement hydroxylée en métabolites inactifs par les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450.
La clairance hépatique est lente (seuls 42% de l'énantiomère S sont métabolisés).
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est de 160 heures environ.
Près de 35% de la dose sont éliminés dans l'urine, soit sous forme libre, soit sous forme conjuguée. De la phenprocoumone libre ou conjuguée est retrouvée dans les fèces. La phenprocoumone est partiellement soumise à un cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'a aucune influence notable sur la demi-vie. L'efficacité de Marcoumar peut être réduite en raison d'une induction métabolique (p.ex. par des barbituriques).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Un traitement chronique par des doses orales élevées entraîne notamment des lésions du parenchyme hépatique avec hématomes macroscopiques et microscopiques, des lésions toxiques des petits vaisseaux sanguins, un gonflement aigu des glomérules, des réactions vasculaires toxico-lymphoïdes, des dépôts graisseux dans le parenchyme hépatique ainsi que, par endroits, des nécroses circonscrites autour des veines centrales. Des nécroses myocardiques ont été constatées chez la souris lors de l'apport oral de 40 à 200 mg/kg pendant plusieurs semaines.
Mutagénicité
Il n'existe pas d'études sur la mutagénicité de la phenprocoumone.
Carcinogénicité
Il n'a pas été effectué d'études ciblées sur le potentiel cancérogène de la phenprocoumone.
Toxicité sur la reproduction
Lors d'exposition à la warfarine, des chondrodysplasies (maladie de Conradi-Hünermann) ont été observées au cours du 1er trimestre de gestation, ainsi que des troubles de la croissance avec microencéphalie et atrophie du nerf optique aux 2e et 3e trimestres. Étant donné qu'elle est chimiquement apparentée à la warfarine, il faut s'attendre à ce que la phenprocoumone ait des effets à la fois tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

19395 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés (quadrisécables) de 3 mg dans un flacon en verre ou un flacon en PEHD avec une fermeture de sécurité pour enfants: 25 et 100 comprimés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Octobre 2020