CompositionPrincipes actifs
Pyriméthamine.
Excipients
Lactose monohydraté 90 mg par comprimé, amidon de maïs, amidon hydrolysé, stéarate de magnésium, docusate sodique.
Teneur totale en sodium: 0,0006 mg par comprimé.
Indications/Possibilités d’emploiDaraprim est utilisé en association avec un sulfamide dans le traitement de la toxoplasmose: infections oculaires, infections congénitales ou toxoplasmose chez les patients immunodéprimés.
Daraprim ne devrait pas être administré en monothérapie, mais toujours en association avec un sulfamide (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Posologie/Mode d’emploiRemarques générales:
Il convient d'administrer Daraprim conjointement avec la sulfadiazine ou un autre antibiotique approprié.
Chez tous les patients traités par Daraprim, il faut assurer un apport en acide folique afin de réduire le risque d'insuffisance médullaire. Dans la mesure du possible, il faut administrer du folinate de calcium ou, en alternative, également de l'acide folique (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par Daraprim doit en général être poursuivi pendant 3 à 6 semaines. Si une prolongation du traitement s'avère nécessaire, une fenêtre thérapeutique de 2 semaines doit être observée avant sa reprise.
Il n'existe aucune étude sur la relation dose-effet de la pyriméthamine dans le traitement de la toxoplasmose. Les recommandations suivantes n'ont donc qu'une valeur indicative.
Si des doses unitaires inférieures à 25 mg sont nécessaires, des préparations avec un dosage approprié doivent être fabriquées sous surveillance pharmaceutique.
La barre de sécabilité sert uniquement à couper le comprimé pour l'avaler plus facilement et non pas à le diviser en deux doses égales.
Posologie usuelle
Adultes et enfants de plus de 6 ans:
Daraprim: Une dose initiale de 100 mg, ensuite 25 à 50 mg par jour.
Sulfadiazine: 2 à 4 g par jour, répartis en plusieurs prises.
Enfants de 3 à 6 ans:
Daraprim: Une dose initiale de 2 mg/kg de poids corporel (jusqu'à un maximum de 50 mg), suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour (jusqu'à un maximum de 25 mg).
Sulfadiazine: 150 mg/kg de poids corporel (2 g au maximum) par jour, répartis en 4 prises.
Enfants de 10 mois à 2 ans:
Daraprim: 1 mg/kg de poids corporel par jour.
Sulfadiazine: 150 mg/kg de poids corporel (1,5 g au maximum) par jour, répartis en 4 prises.
Nourrissons de 3 à 9 mois:
Daraprim: 6,25 mg de pyriméthamine par jour.
Sulfadiazine: 100 mg/kg de poids corporel (1 g au maximum) par jour, répartis en 4 prises.
Nourrissons de moins de 3 mois (toxoplasmose congénitale):
Daraprim: 6,25 mg de pyriméthamine tous les 2 jours.
Sulfadiazine: 100 mg/kg de poids corporel (750 mg au maximum) par jour ou tous les 2 jours, répartis en 4 prises.
Mise en garde: le risque encouru suite à l'administration de sulfadiazine ou d'autres sulfamides à des nouveau-nés doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique.
Instructions posologiques particulières
Traitement de la toxoplasmose chez les patients immunodéprimés:
Adultes:
Chez les patients présentant une atteinte sévère du système immunitaire, notamment ceux qui souffrent de toxoplasmose cérébrale, l'une des complications du SIDA, aucun schéma thérapeutique fixe n'est préconisé. Les posologies suivantes ont été adoptées chez des adultes et ont entraîné une régression complète des symptômes, sans guérison totale cependant. Par conséquent, un traitement permanent par Daraprim, administré en association avec d'autres médicaments, pourrait être requis.
Soit:
Daraprim: 100 mg par jour pendant les 2 ou 3 premiers jours de traitement, puis dose d'entretien de 25 à 50 mg par jour.
Sulfadiazine: 2 à 6 g par jour, répartis en plusieurs prises.
Soit:
Daraprim: Pas de dose initiale, dose journalière de 25 à 50 mg.
Sulfadiazine: 2 à 6 g par jour, répartis en plusieurs prises.
Enfants:
Aucun schéma posologique n'a été établi pour l'enfant immunodéprimé. La posologie utilisée chez des enfants présentant d'autres infections toxoplasmiques peut servir de directive générale.
Traitement de la toxoplasmose pendant la grossesse:
Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement».
Daraprim: 25 à 50 mg par jour.
Sulfadiazine: 2 à 4 g par jour, répartis en plusieurs prises.
Patients âgés
On ne dispose d'aucune donnée concluante sur l'action de Daraprim chez les patients âgés. Toutefois, il serait théoriquement possible que les patients âgés qui prennent Daraprim quotidiennement pour le traitement de la toxoplasmose réagissent plus sensiblement à l'inhibition d'acide folique qui y est associée. Dans ce cas, une substitution d'acide folique est donc absolument nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Contre-indicationsHypersensibilité à la pyriméthamine ou à l'un des excipients du produit.
De manière générale, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
Comme la pyriméthamine utilisée dans l'indication mentionnée doit être administrée en association avec un autre principe actif, il faut également consulter l'information professionnelle du médicament co-administré.
Mises en garde et précautionsInhibition de l'hématopoïèse:
Une inhibition de l'hématopoïèse a été observée chez 25 à 50% des patients prenant quotidiennement de la pyriméthamine à des doses thérapeutiques. La probabilité du développement d'une leucopénie, d'une anémie ou d'une thrombopénie peut être réduite par l'administration complémentaire de folinate de calcium.
Une pancytopénie répondant à l'administration de folates a été observée chez des patients qui avaient un déficit préexistant en folates. Des décès se sont produits en l'absence d'un traitement par folates.
Prévention de la toxicité hématologique:
L'administration d'une préparation d'acide folique est recommandée pendant la grossesse et dans d'autres conditions prédisposant à un déficit en folates. L'administration complémentaire d'une préparation de folates est nécessaire lors du traitement de la toxoplasmose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un hémogramme complet doit être fait chaque semaine au cours du traitement et dans les deux premières semaines qui suivent la fin du traitement. Par contre, une évaluation de l'hémogramme complet est indiquée deux fois par semaine chez les patients immunosupprimés. Les signes d'un déficit en folates exigent un arrêt du traitement et une administration de folinate de calcium à haute dose. Il est recommandé d'utiliser du folinate de calcium, étant donné que l'acide folique pur n'est pas approprié pour corriger un déficit en folates dû à un inhibiteur de la dihydrofolate réductase.
La pyriméthamine peut aggraver un déficit préexistant en folates chez les patients prédisposés en raison d'une maladie ou de leurs habitudes alimentaires. Une administration complémentaire de folinate de calcium est donc indiquée également chez de tels patients. Chez les patients présentant une anémie mégaloblastique due à un déficit en folates, le bénéfice attendu du traitement par la pyriméthamine doit être soupesé soigneusement par rapport aux risques éventuels.
Crises convulsives:
Daraprim doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives. Chez ces patients, il s'agit d'éviter des doses initiales élevées (voir «Effets indésirables»).
Risque de cristallurie:
Pour réduire autant que possible le risque de cristallurie lors de la prise d'un sulfamide, il faut veiller à un apport liquidien suffisant.
La pyriméthamine étant administrée en association avec un sulfamide, il faut également tenir compte des précautions générales concernant les sulfamides.
Utilisation lors d'insuffisance rénale:
La pyriméthamine n'étant pas excrétée majoritairement par voie rénale, son élimination chez l'insuffisant rénal n'est donc pas particulièrement compromise. Néanmoins, on ne dispose pas de données concluantes sur l'emploi de Daraprim chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Etant donné que Daraprim est administré en même temps qu'un sulfamide, il faut veiller à éviter une accumulation de sulfamide chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale.
Utilisation lors d'insuffisance hépatique:
La pyriméthamine est métabolisée essentiellement par le foie. Les données sur l'emploi de la pyriméthamine chez des patients présentant une affection hépatique sont insuffisantes. La prudence est de rigueur lors d'une administration de Daraprim chez des patients insuffisants hépatiques. Il n'existe aucune recommandation générale pour une réduction posologique en cas de troubles de la fonction hépatique. La dose doit donc être ajustée en fonction des besoins individuels du patient.
Lactose:
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose (trouble héréditaire rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium:
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsDe par son mécanisme d'action, Daraprim peut ralentir encore davantage le métabolisme folique, lorsqu'il est administré conjointement avec d'autres antagonistes de l'acide folique ou des principes actifs entraînant une insuffisance médullaire, tels que le cotrimoxazole, le triméthoprime, le proguanil, la zidovudine ou les cytostatiques (méthotrexate p. ex.). L'administration concomitante de daunorubicine et de cytarabine avec de la pyriméthamine à des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë a été mise en rapport avec des cas d'aplasie médullaire à évolution fatale. Chez des patients ayant pris de la pyriméthamine conjointement avec une association de triméthoprime/sulfamide, une anémie mégaloblastique a parfois été observée.
Chez des enfants souffrant d'une leucémie ayant porté atteinte au système nerveux central, des convulsions sont apparues suite à l'administration concomitante de méthotrexate et de pyriméthamine. Des crises convulsives ont occasionnellement aussi été signalées lors d'une prise simultanée de pyriméthamine et d'autres antipaludéens.
L'administration concomitante de lorazépam et de Daraprim est susceptible d'entraîner une hépatotoxicité légère.
Études in vitro
Les résultats obtenus à partir d'études in vitro suggèrent que l'absorption de pyriméthamine se trouve réduite en présence de sels antiacides et de l'antidiarrhéique kaolin.
Principes actifs à forte liaison protéique
La pyriméthamine peut évincer d'autres principes actifs de leurs sites de liaison aux protéines et faire ainsi augmenter les concentrations de ces médicaments non liés. Cet effet revêt une importance clinique particulière lorsqu'il s'agit de principes actifs à forte liaison protéique et à marge thérapeutique étroite.
Grossesse, allaitementGrossesse
Premier trimestre
La pyriméthamine ne doit pas être utilisée pendant le premier trimestre de la grossesse. La pyriméthamine a eu des effets tératogènes lors d'expérimentations animales. Les risques en rapport avec l'administration de pyriméthamine à un stade plus avancé de la grossesse doivent être soupesés par rapport au risque de fausse couche ou de malformations fœtales lié à l'infection.
Les femmes enceintes sous pyriméthamine doivent recevoir en même temps une préparation d'acide folique.
Allaitement
La pyriméthamine passe dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant toute la durée du traitement.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la pyriméthamine sur la fertilité humaine. Une inhibition réversible de la spermatogenèse a été observée dans le cadre d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n'a été effectuée en la matière.
Compte tenu des effets secondaires éventuels de Daraprim (p.ex. vertiges, crises convulsives), son emploi risque de compromettre l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirablesEtant donné que la pyriméthamine doit être administrée en association avec un sulfamide, il convient de prendre en considération l'information professionnelle concernant le sulfamide en question, et plus particulièrement ses effets indésirables.
Il est essentiel de réaliser que les classes de fréquence, attribuées ci-dessous aux différents événements indésirables, ne sont que des estimations, les données disponibles étant insuffisantes pour permettre un calcul exact de l'incidence. L'incidence d'événements indésirables peut varier d'une indication à l'autre et la contribution éventuelle de la médication concomitante par sulfamide à leur apparition est inconnue. D'autre part, ces événements pourraient, en partie aussi, être dus à la maladie sous-jacente existante.
Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions suivantes ont été adoptées:
très fréquent ≥1/10,
fréquent ≥1/100 et <1/10,
occasionnel ≥1/1000 et <1/100,
rare ≥1/10000 et <1/1000,
très rare <1/10000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: anémie.
Fréquent: leucopénie, thrombocytopénie.
Très rare: pancytopénie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: vertiges.
Très rare: états convulsifs.
Des états convulsifs ont été signalés essentiellement chez des patients traités pour toxoplasmose (voir «Mises en garde et précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Chez un patient présentant une prédisposition à l'épilepsie, une crise de grand mal a été décrite; sa signification clinique n'est cependant pas établie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: pneumonie associée à une infiltration cellulaire et éosinophile des poumons a été observée lors de l'administration concomitante de pyriméthamine et de sulfadoxine une fois par semaine.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements, nausées, diarrhées.
Très rare: coliques, ulcérations buccales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: éruption cutanée.
Occasionnel: pigmentation anormale de la peau.
Très rare: dermatite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: fièvre.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Un surdosage massif aigu provoque des vomissements et des convulsions. Une ataxie, des tremblements et une insuffisance respiratoire risquent également d'apparaître.
Un surdosage chronique est susceptible d'entraîner une insuffisance médullaire, conséquence d'une carence en acide folique, pouvant se traduire par une anémie mégaloblastique, une leucopénie ou une thrombocytopénie, par exemple.
Traitement
Le traitement repose sur des mesures symptomatiques, dont le maintien de la liberté des voies respiratoires et le contrôle des convulsions.
Pour permettre une diurèse optimale, il faut procéder à un apport liquidien suffisant.
Pour prévenir un éventuel déficit en acide folique, il faut administrer du folinate de calcium jusqu'à disparition des signes de toxicité. La leucopénie peut mettre 7 à 10 jours avant de se manifester; il faut donc poursuivre le traitement par folinate de calcium pendant cette période.
La procédure dépend des exigences cliniques et/ou des recommandations du centre d'information toxicologique.
Propriétés/EffetsCode ATC
P01BD01
La pyriméthamine est un agent antiprotozoaire du groupe des diaminopyrimidines.
Daraprim convient au traitement de la toxoplasmose.
Mécanisme d'action
La pyriméthamine intervient dans le métabolisme folique des protozoaires (plasmodies, toxoplasmoses). Il en résulte une inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase, la pyriméthamine présentant une affinité nettement plus élevée pour l'enzyme parasitaire que pour l'enzyme humaine.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.
PharmacocinétiqueAbsorption
La pyriméthamine est presque entièrement absorbée dans le tractus gastro-intestinal.
Chez le sujet sain, la concentration plasmatique maximale est en général atteinte 2 à 4 heures après l'administration d'une dose. Les pics plasmatiques présentent une grande variabilité interindividuelle, comprise entre 260 et 1411 ng/ml, après l'administration d'une dose journalière de 25 mg.
Distribution
La pyriméthamine est liée aux protéines plasmatiques à raison de quelque 80 à 90%.
Des taux tissulaires élevés de pyriméthamine sont atteints essentiellement dans les reins, les poumons, le foie et la rate. Chez des patients atteints du SIDA qui ont reçu une dose quotidienne de pyriméthamine, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteignait environ un cinquième de la concentration sérique. La pyriméthamine traverse le placenta. Elle passe aussi dans le lait maternel.
Métabolisme
La pyriméthamine est métabolisée principalement dans le foie.
Élimination
La demi-vie d'élimination est de 85 heures en moyenne. La pyriméthamine est éliminée lentement avec les urines.
Données précliniquesTératogénicité:
La pyriméthamine a montré un pouvoir tératogène dose-dépendant chez des rongeurs, dans le test effectué sur le mini-porc Göttingen et in vitro.
Mutagénicité
Une génotoxicité de la pyriméthamine a été démontrée aussi bien in vitro (essentiellement en l'absence d'une activation métabolique) qu'in vivo.
Carcinogénicité:
Une expérimentation sur des souris (administration d'une dose de 500 ou 1000 ppm de pyriméthamine dans la nourriture 5 jours par semaine pendant une période de 78 semaines) n'a révélé aucun indice de carcinogénicité chez les femelles. La carcinogénicité n'a pas pu être évaluée chez les souris mâles en raison de leur durée de survie limitée.
Un essai similaire sur des rats avec des doses de 200 ou 400 ppm de pyriméthamine n'a fourni aucun indice de carcinogénicité de la pyriméthamine.
Toxicité pour la reproduction
Une étude effectuée sur des rats ayant reçu, pendant six semaines, une dose de 50 mg/kg de poids corporel/jour (correspondant à 8 fois la dose équivalente humaine) a révélé une diminution de la concentration de sperme et du poids des testicules qui est restée sans influence sur la fertilité. Une inhibition dose-dépendante et réversible de la spermatogenèse a été établie dans une étude menée sur des souris ayant reçu 200 mg de pyriméthamine/kg/jour pendant 50 jours. Cette dose dépasse les doses thérapeutiques usuelles utilisées chez l'être humain (elle correspond à ≥16 fois la dose équivalente humaine).
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Daraprim à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 25°C.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation20964 (Swissmedic).
PrésentationComprimés à 25 mg: 30 (B)
Titulaire de l’autorisationGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Mise à jour de l’informationFévrier 2023
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