CompositionPrincipes actifs
Acenocoumarolum (sous forme de mélange racémique).
Excipients
Sintrom mitis, 1 mg: Lactosum monohydricum 20,0 mg, Silica colloidalis anhydrica, Hypromellosum, Magnesii stearas, Maydis amylum, Talcum.
Sintrom 4 mg : Lactosum monohydricum 304,4 mg, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Maydis amylum pregelificatum, Maydis amylum.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement et prévention des affections thromboemboliques.
Posologie/Mode d’emploiDirectives générales
La sensibilité aux anticoagulants varie d'un sujet à l'autre et peut en outre varier au cours du traitement. Par conséquent, il est indispensable de contrôler continuellement le temps de prothrombine (PT)/l'International Normalized Ratio (INR) et, le cas échéant, d'adapter la posologie en conséquence. Lorsque cela n'est pas possible, Sintrom ne doit pas être utilisé.
La dose quotidienne sera obligatoirement administrée en une dose unique, à prendre toujours au même moment de la journée.
Posologie initiale
La dose doit être déterminée individuellement. La dose initiale habituelle de Sintrom chez un patient de poids normal et dont le temps de prothrombine est normal est comprise entre 2 mg/jour et 4 mg/jour, sans administration d'une dose de saturation, lorsque la valeur du PT/INR au début du traitement est dans la norme. Le traitement peut aussi être initié en suivant un schéma d'administration avec dose de saturation, habituellement par 6 mg le premier jour, puis 4 mg le deuxième jour.
Avant instauration du traitement, il est recommandé de faire un contrôle du PT/INR.
Lorsque la valeur initiale du temps de thromboplastine (PT/INR) est anormale, le traitement doit être commencé par la dose la plus basse possible et doit faire l'objet de contrôles plus fréquents jusqu'à ce que la zone thérapeutique soit atteinte.
Après la deuxième à troisième prise de Sintrom, puis jusqu'à stabilisation de la coagulabilité à des valeurs comprises dans la zone thérapeutique, le PT/INR devrait être mesuré tous les jours. Par la suite, les contrôles peuvent être plus espacés en fonction de la stabilité des résultats du PT/INR. Il est recommandé d'effectuer les prises de sang toujours à la même heure.
Traitement d'entretien et contrôles de la coagulabilité
Les différences entre individus étant importantes, la dose d'entretien doit être déterminée d'après les valeurs du PT/INR. Le PT/INR doit être régulièrement contrôlé, par ex. au moins une fois par mois. L'«International Normalised Ratio» (INR) a été introduit pour permettre la standardisation du PT.
La valeur cible thérapeutique de l'INR doit être déterminée en fonction de l'indication du traitement et des caractéristiques de chaque patient. La zone thérapeutique à atteindre dans la plupart des indications est généralement comprise entre 2 et 3.
Selon les circonstances propres à chaque cas, la maladie en cause, l'indication clinique et l'intensité de l'anticoagulation souhaitée, la dose d'entretien est habituellement comprise entre 1 et 8 mg par jour.
Il n'est généralement pas nécessaire de procéder à une réduction graduelle de la dose à la fin du traitement par Sintrom.
Cependant, dans de très rares cas et chez certains patients à risque (par ex. après un infarctus du myocarde), une «hypercoagulabilité de rebond» a été observée. L'arrêt du traitement anticoagulant devra être progressif chez de tels patients.
En cas d'oubli de la prise d'une dose
L'action anticoagulante de Sintrom persiste pendant plus de 24 h. Au cas où un patient aurait oublié de prendre la dose de Sintrom à l'heure prescrite, cette dose doit être prise dès que possible durant la même journée. Le patient ne doit pas prendre une double dose le lendemain pour rattraper la dose oubliée, mais doit contacter son médecin.
Passage à Sintrom après un traitement par l'héparine
L'action anticoagulante de Sintrom n'apparaissant qu'après un certain délai, il est préférable de donner la préférence, dans les situations cliniques nécessitant une anticoagulation rapide, à un traitement initial par une héparine. Selon le tableau clinique, le passage au Sintrom peut être instauré soit en même temps que l'héparinothérapie, soit plus tard. Afin de s'assurer d'une anticoagulation continue, il est conseillé de poursuivre le traitement par l'héparine à la dose complète jusqu'à ce que Sintrom ait déployé l'effet thérapeutique stable souhaité mis en évidence par les valeurs du PT/INR. Une surveillance étroite de l'anticoagulation est nécessaire pendant la phase de transition.
Poursuite du traitement en cas d'intervention dentaire ou chirurgicale
Chez les patients sous Sintrom devant subir une intervention chirurgicale ou invasive, une surveillance étroite de la coagulabilité est indispensable. Dans certaines circonstances, par ex. lorsque la zone de l'intervention est bien délimitée et accessible, autorisant ainsi la mise en œuvre de mesures d'hémostase locales efficaces, des interventions dentaires ou de petite chirurgie peuvent être entreprises sous traitement anticoagulant sans crainte d'un risque hémorragique excessif. S'il est envisagé d'arrêter le traitement par Sintrom, même pour une courte durée, les bénéfices et les risques doivent être minutieusement évalués en fonction du cas individuel. L'instauration d'un traitement anticoagulant de transition, par ex. par l'héparine, doit être fondée sur un bilan approfondi du risque possible de thromboembolie et d'hémorragie.
Groupes de patients particuliers
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
En raison du risque accru de saignements, l'utilisation de Sintrom chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En raison du risque accru de saignement, l'utilisation de Sintrom chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Utilisation chez l'enfant
Les expériences avec l'anticoagulation orale, y compris par l'acénocoumarol, sont limitées chez les enfants. L'instauration et la surveillance du traitement doivent être effectuées par un service de médecine spécialisé. Il est recommandé de mener le traitement avec prudence et en procédant à des contrôles plus fréquents du PT et de l'INR (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation chez les patients âgés (de plus de 65 ans)
Le traitement doit être commencé par une dose initiale plus faible. Chez les patients âgés, la dose moyenne de contrôle est plus basse que chez les patients plus jeunes, habituellement de ½ à ¾ de la dose. Les patients âgés traités par anticoagulants doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement attentive (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Il est possible que les patients âgés, les patients souffrant d'une pathologie hépatique ou d'une insuffisance cardiaque sévère avec stase hépatique, ou encore les patients présentant une carence nutritionnelle aient besoin de doses plus faibles tant lors de l'instauration du traitement que pour le traitement d'entretien.
Adaptation de la dose en raison de conditions cliniques particulières
Voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Mode d'administration
La dose quotidienne doit toujours être prise à la même heure. Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau.
Les comprimés de Sintrom 4 mg ne peuvent être divisés au niveau de l'encoche en croix que pour faciliter la prise, pas pour administrer une dose partielle.
Contre-indications·Hypersensibilité connue à l'acénocoumarol ou à des dérivés coumariniques apparentés ou à l'un des excipients.
·Grossesse.
·Défaut de coopération de la part du patient (par ex. malades non surveillés et séniles, alcooliques ainsi que personnes atteintes de troubles psychiatriques).
·Sintrom est en outre contre-indiqué en présence de tous les états pathologiques pour lesquels le danger d'une hémorragie l'emporte sur le bénéfice clinique escompté, par ex.: diathèse hémorragique; interventions neurochirurgicales récentes ou prévues, opérations oculaires et interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus; ulcères gastro-intestinaux et hémorragies manifestes du tractus digestif, du tractus urogénital ou de l'appareil respiratoire; hémorragies cérébrovasculaires, péricardite et épanchements péricardiques, ainsi qu'endocardite infectieuse; hypertension artérielle sévère, affections hépatiques ou rénales sévères (insuffisance hépatique ou rénale); activité fibrinolytique élevée comme c'est le cas après une intervention chirurgicale sur le poumon, la prostate, l'utérus, etc.
Mises en garde et précautionsBilan en cas d'hémorragies
Lorsque des hémorragies surviennent malgré un temps de thromboplastine compris dans la zone thérapeutique, un bilan diagnostique (par ex. recherche d'ulcérations, d'une tumeur, d'un trouble endogène de la coagulation) doit être entrepris.
Facteurs de risque hémorragique et surveillance nécessaire
Sous traitement par Sintrom, des hémorragies majeures et potentiellement mortelles peuvent survenir (dont des chocs hémorragiques ou hypovolémiques). Les facteurs de risque hémorragique sont une anticoagulation de forte intensité (INR > 4.0), l'âge > 65 ans, des antécédents d'INR extrêmement variables, d'hémorragies gastro-intestinales, l'hypertension, les maladies cérébro-vasculaires, les maladies cardiaques sévères, l'anémie, les tumeurs malignes, les traumatismes, l'insuffisance rénale, les médicaments concomitants (voir «Interactions»), un traitement au long cours par Sintrom. Un contrôle régulier de l'INR est indiqué chez tous les patients sous traitement.
Le risque accru d'hémorragie sous traitement par l'acénocoumarol nécessite une adaptation du traitement avant la réalisation d'interventions diagnostiques et thérapeutiques (par ex. angiographie, ponction lombaire, interventions chirurgicales mineures, extractions dentaires, etc.). Cette adaptation doit avoir lieu suffisamment de temps avant l'intervention et doit entraîner une diminution contrôlée du PT/de l'INR correspondant au rapport bénéfice/risque individuel du patient.
La prudence est de mise en cas de déficit avéré ou suspecté en protéine C ou en protéine S (par ex. saignements anormaux après une blessure) (voir «Effets indésirables»).
Taux de liaison aux protéines réduit
Les maladies ou les états pouvant entraîner une diminution du taux de liaison de l'acénocoumarol aux protéines, par ex. le diabète sucré, la thyréotoxicose, les tumeurs, les affections rénales, les infections et les inflammations, requièrent une surveillance médicale étroite.
Insuffisance rénale
La prudence est de rigueur lors de l'administration de Sintrom à des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, car une accumulation de métabolites de Sintrom est possible en cas d'insuffisance rénale (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Insuffisance hépatique
Lorsque la fonction hépatique est réduite, une prudence particulière s'impose en raison d'une possible altération de la synthèse des facteurs de coagulation, ou éventuellement d'un trouble sous-jacent du fonctionnement des thrombocytes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de l'absorption
L'effet anticoagulant de Sintrom peut être modifié en cas de troubles de l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal.
Insuffisance cardiaque
En cas d'insuffisance cardiaque sévère, la posologie doit être fixée de manière particulièrement prudente, car la faculté d'activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d'être restreinte en présence d'une stase hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En revanche, après la guérison de la stase hépatique, il sera peut-être nécessaire d'augmenter les doses.
Préparations à base de millepertuis
Une diminution possible de l'effet des anticoagulants oraux lors de l'administration concomitante de préparations à base de millepertuis (Hypericum) a été rapportée (risques d'une anticoagulation insuffisante; voir «Interactions»).
Injections
Les injections intramusculaires sont contre-indiquées pendant un traitement anticoagulant, car elles peuvent provoquer des hématomes. Les injections sous-cutanées et intraveineuses ne provoquent pas de complications de ce genre.
Calciphylaxie
La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée entraînant souvent la mort et touche principalement des patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale traitée par dialyse ou des patients présentant des facteurs de risque connus tels qu'un déficit en protéine C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. Des cas isolés de calciphylaxie ont été rapportés chez des patients sous traitement par Sintrom, même sans affection rénale. Tout diagnostic de calciphylaxie doit immédiatement déclencher l'instauration d'un traitement adapté et l'arrêt de Sintrom.
Lactose
Les comprimés de Sintrom contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Sintrom.
InteractionsDe nombreuses interactions entre les coumarines et d'autres médicaments sont possibles. Les principaux mécanismes en jeu sont les perturbations de l'absorption, l'inhibition ou au contraire l'induction du système enzymatique de métabolisation (en particulier le CYP2C9), ainsi qu'une moindre disponibilité de la vitamine K nécessaire à la gamma-carboxylation des facteurs du complexe prothrombinique. Il convient de souligner particulièrement le fait que certains médicaments peuvent provoquer des interactions par plus d'un mécanisme. Bien qu'un nombre limité d'interactions soient réellement pertinentes, tout traitement concomitant peut s'accompagner d'un risque d'interaction. Une surveillance attentive et des contrôles fréquents de la coagulabilité (par ex. deux fois par semaine) n'en sont que plus importants lors de toute nouvelle prescription ou de tout arrêt de médicaments donnés en même temps que Sintrom.
Les médicaments suivants agissent sur l'hémostase et peuvent renforcer l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol, augmentant ainsi le risque d'hémorragies:
Héparine, antibiotiques (par ex. clindamycine, voir également le paragraphe suivant), inhibiteurs de l'agrégation thrombocytaire tels que l'acide salicylique et ses dérivés (par ex. l'acide acétylsalicylique, l'acide para-aminosalicylique = PAS, le diflunisal), la phénylbutazone ou d'autres dérivés pyrazolés (par ex. la sulfinpyrazone), le flurbiprofène, l'ibuprofène ainsi que d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (par ex. le célécoxib). L'administration simultanée de ces substances et de Sintrom est par conséquent à éviter absolument. Lorsque Sintrom est associé à l'une de ces substances, il convient d'effectuer des contrôles de la coagulation plus fréquents.
Les médicaments suivants peuvent renforcer l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol:
Allopurinol, stéroïdes anabolisants, androgènes, antiarythmiques (par ex. amiodarone, quinidine), antibiotiques (par ex. amoxicilline, céphalosporines, chloramphénicol, érythromycine et autres macrolides, fluoroquinolones, néomycine, tétracyclines, sulfonamides), cisapride, cimétidine, disulfirame, acide étacrynique, acide clofibrique ainsi que ses dérivés et les médicaments structurellement apparentés, glucagon, dérivés imidazolés (par ex. métronidazole, miconazole, même en application locale), paracétamol, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou ISRS (par ex. citalopram, fluoxétine, sertraline), statines (par ex. fluvastatine, atorvastatine, simvastatine), sulfamides, y compris le cotrimoxazole, sulfonylurées (comme le tolbutamide et le chlorpropamide), tamoxifène et tramadol, inhibiteurs de la pompe à protons (par ex. oméprazole), activateurs du plasminogène (par ex. urokinase, streptokinase et altéplase), inhibiteurs de la thrombine (par ex. argatroban), prokinétiques (par ex. cisapride), antiacides (par ex. hydroxyde de magnésium) et viloxazine, hormones thyroïdiennes (dextrothyroxine incluse), sulfinpyrazone, vitamine E, corticostéroïdes (par ex. méthylprednisolone, prednisone) et inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, acide valproïque, amiodarone, fluvastatine).
En cas de recours occasionnel au paracétamol, la dose de ce dernier doit être limitée à 1,5 g/jour. Si la posologie doit être plus élevée, ou lorsque le paracétamol est pris régulièrement, les tests de coagulabilité doivent être effectués plus souvent.
Les médicaments suivants peuvent affaiblir l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol:
Aminoglutéthimide, agents antinéoplasiques (azathioprine, 6-mercaptopurine), barbituriques (par ex. phénobarbital), carbamazépine, colestyramine (voir «Surdosage»), inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. ritonavir, nelfinavir), griséofulvine, contraceptifs oraux, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum) (cette interaction a été décrite avec la warfarine et ne peut être exclue pour l'acénocoumarol).
Les inducteurs du CYP2C9 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital et la phénytoïne, de même que ceux du CYP2C19 ou du CYP3A4, peuvent diminuer l'action anticoagulante de l'acénocoumarol.
L'ampleur et les signes précoces d'une interaction en cas de consommation d'une quantité importante d'alcool et de prise de Sintrom n'étant pas prévisibles dans chaque cas particulier, les patients doivent éviter une telle consommation, en particulier en cas de troubles de la fonction hépatique.
Aliments riches en vitamine K
Les aliments riches en vitamine K peuvent affaiblir l'effet de l'acénocoumarol.
Effets de l'acénocoumarol sur d'autres médicaments
En cas d'administration concomitante de dérivés de l'hydantoïne (tels que la phénytoïne), le taux sérique de l'hydantoïne peut augmenter.
L'administration concomitante de dérivés de la sulfonylurée peut potentialiser leur effet hypoglycémiant.
Les données sur l'influence des thyréostatiques comme le carbimazole sur la coagulation sont contradictoires. Comme, de plus, les conséquences de la correction d'une hyperthyroïdie ne peuvent pas être clairement différenciées des effets directs de la substance thyréostatique, le temps de Quick doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.
En raison de leur teneur élevée en vitamine K1 (surtout lorsqu'ils sont préparés d'une manière qui les ménage ou qu'ils sont consommés en quantités importantes), les légumes frais (épinards, diverses variétés de choux) peuvent affaiblir l'effet anticoagulant de Sintrom.
Grossesse, allaitementGrossesse
Sintrom, comme d'autres dérivés de la coumarine, a été associé à des malformations embryonnaires congénitales. Par conséquent, Sintrom ne doit pas être employé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement.
Allaitement
La substance active passe dans le lait maternel. Il s'agit cependant, selon les données limitées actuellement disponibles, de quantités si faibles qu'il n'y a pas lieu de craindre l'apparition d'effets indésirables chez le nourrisson. Par mesure de précaution, on recommande néanmoins d'administrer à celui-ci 1 mg de vitamine K1 par semaine, à titre préventif.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesSintrom n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il convient toutefois de recommander aux patients de toujours porter sur eux leur «carte d'anticoagulation».
Effets indésirablesFréquences:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Hémorragies
Fréquent: saignements.
Les hémorragies surviennent surtout au niveau du tractus gastro-intestinal (mélaena), du cerveau, du tractus urogénital (macro- et microhématurie), de l'utérus (métro- et ménorragie), du foie et de la vésicule biliaire (hémobilie) ainsi que des yeux.
Affections du système immunitaire
Rare: hypersensibilité (par ex. urticaire, rash).
Affections vasculaires
Fréquent: hémorragie
Très rare: vasculite.
Affections gastro-intestinales
Rare: perte de l'appétit, nausées, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Très rare: lésions hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: chute réversible des cheveux (alopécie).
Très rare: nécrose cutanée hémorragique, le plus souvent associée à un déficit congénital en protéine C ou de son cofacteur, la protéine S.
Fréquence inconnue: calciphylaxie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAlors que des doses uniques, même très importantes, sont généralement inoffensives, le dépassement continuel des doses journalières nécessaires au traitement peut provoquer des signes cliniques de surdosage.
Symptômes
L'apparition des symptômes et leur degré de sévérité dépendent de la sensibilité individuelle aux anticoagulants oraux ainsi que de l'importance du surdosage et de la durée du traitement.
Les principaux signes d'un effet toxique des anticoagulants oraux sont les hémorragies. Les signes les plus fréquemment observés sont les hémorragies cutanées (80%), l'hématurie (52%), les hématomes, les saignements gastro-intestinaux, l'hématémèse, les saignements de l'utérus, les épistaxis, les gingivorragies, les hémarthroses.
Les examens de laboratoire montrent un temps de Quick extrêmement bas (resp. un INR élevé), un allongement considérable du temps de recalcification resp. du temps de thromboplastine, et une perturbation de la gamma-carboxylation des facteurs II, VII, IX et X.
Traitement
L'intérêt d'un traitement par du sirop d'ipécacuanha, par un lavage d'estomac complété par du charbon actif et par de la colestyramine fait l'objet de controverses.
La colestyramine permet, en interrompant le cycle entérohépatique, d'accroître sensiblement l'élimination du produit.
Antidote
La phytoménadione (vitamine K1) est capable d'inhiber, dans un délai de 3-5 h, l'effet inhibiteur de Sintrom sur la gamma-carboxylation hépatique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K.
En cas de saignements cliniquement insignifiants (INR <4,5), par ex. épistaxis de courte durée ou petits hématomes isolés, une réduction passagère de la posologie de Sintrom ou l'interruption du traitement suffisent habituellement.
En cas d'augmentation de l'INR (INR 4,5-10) sans hémorragie importante, interrompre le traitement par Sintrom.
En cas d'augmentation de l'INR (INR >10) sans hémorragie importante, interrompre le traitement par Sintrom et administrer 1-5 mg de vitamine K1 par voie orale.
En cas de signes d'une hémorragie importante (quel que soit l'IRN), interrompre le traitement par Sintrom et administrer 5-10 mg de vitamine K1 par voie intraveineuse très lente (ne dépassant pas 1 mg/min).
Mesures d'urgence et mesures de soutien
En cas d'urgence due à une hémorragie sévère, les facteurs de coagulation pourront être, quel que soit l'IRN, normalisés par substitution en administrant du sang frais ou du plasma frais congelé, ou en fournissant des concentrés de complexe prothrombinique ou du facteur VIIa recombinant avec de la vitamine K.
Après la survenue de saignements, le traitement par Sintrom doit être repris lorsque l'INR du patient se trouve à nouveau dans la zone cible.
Propriétés/EffetsCode ATC
B01AA07
Mécanisme d'action
L'acénocoumarol, le principe actif contenu dans Sintrom/Sintrom mitis, est un dérivé de la 4-hydroxycoumarine. L'acénocoumarol est un mélange racémique des énantiomères optiques R(+) et S(-).
Les dérivés de la coumarine sont des antagonistes de la vitamine K. Les antagonistes de la vitamine K exercent leur action anticoagulante par l'inhibition d'une enzyme, la vitamine K époxyde réductase, avec pour conséquence la diminution de la gamma-carboxylation de certaines molécules d'acides glutamiques localisées à plusieurs endroits à proximité de l'extrémité terminale des facteurs de coagulation II (prothrombine), VII, IX, et X ainsi que de la protéine C ou de son cofacteur, la protéine S.
Cette gamma-carboxylation joue un rôle essentiel dans l'interaction de ces facteurs de coagulation avec les ions Calcium. Sans cette réaction, la coagulation sanguine ne peut pas être déclenchée.
Selon la posologie initiale, l'acénocoumarol allonge le temps de prothrombine en l'espace de 36 à 72 h environ. Après arrêt du médicament, le temps de prothrombine se normalise habituellement en quelques jours.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Sans objet.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'acénocoumarol est rapidement absorbé après administration orale et au moins 60% de la dose sont disponibles au niveau systémique. Des concentrations plasmatiques maximales de 0,3±0,05 µg/ml sont atteintes 1 à 3 h après administration d'une dose unique de 10 mg.
Dans l'intervalle posologique compris entre 8 et 16 mg, les concentrations plasmatiques maximales et les surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) sont proportionnelles à la dose.
Les taux plasmatiques varient considérablement d'un individu à l'autre, au point qu'aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol et le taux apparent de prothrombine ne peut être mise en évidence.
Distribution
La majeure partie de l'acénocoumarol administré se retrouve dans la fraction plasmatique du sang. La liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, s'élève à 98,7%. Le volume de distribution apparent calculé est compris entre 0,16 et 0,18 l/kg pour l'énantiomère R(+) et entre 0,22 et 0,34 l/kg pour l'énantiomère S(-).
L'acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais seulement en très faibles quantités, et celles-ci sont indécelables par les méthodes d'analyse courantes. Il traverse également la barrière placentaire.
Métabolisme
La métabolisation de l'acénocoumarol est importante. Deux métabolites hydroxylés et au moins un autre métabolite encore non identifié, à caractère polaire très marqué, sont formés par oxydation.
Par la réduction du groupe cétonique, deux métabolites du carbinol distincts se forment, et la réduction du groupe nitré donne un métabolite aminé. Aucun de ces métabolites ne participe à l'effet anticoagulant de la substance mère chez l'homme, mais ils sont tous pharmacologiquement actifs dans un modèle animal.
La variabilité génétique du CYP2C9 est responsable de 14% de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique à l'acénocoumarol.
Dans les microsomes hépatiques humains, l'acénocoumarol subit une hydroxylation aux positions 6 et 7, ce qui correspond à env. 63%-99% de sa clairance métabolique. L'hydroxylation en position 7 des deux stéréo-isomères R et S de l'acénocoumarol et l'hydroxylation en position 6 de l'énantiomère S se fait, du moins partiellement, par l'intermédiaire du CYP2C9/10. Par ailleurs, le CYP2C19 est impliqué dans le métabolisme de l'énantiomère S. Le CYP1A2 et le CYP3A4 jouent un rôle de moindre importance dans l'hydroxylation en position 6 et en position 7 des deux stéréo-isomères de l'acénocoumarol.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acénocoumarol est comprise entre 8 et 11 h. Après administration par voie orale, la clairance plasmatique apparente est de 3,65 l/min. La clairance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) de l'acénocoumarol, qui exerce un effet anticoagulant nettement plus prononcé que celui de l'énantiomère S(-), est sensiblement inférieure à celle de l'énantiomère S(-). Seule 0,12–0,18% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'excrétion cumulée après 8 jours des métabolites et de la substance active sous forme inchangée est de 60% de la dose pour la voie urinaire et de 29% de la dose dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une étude a montré que les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol capables de susciter un taux de prothrombine donné semblent être plus élevées chez les patients de plus de 70 ans que chez des patients plus jeunes, bien que les doses administrées aux patients âgés n'étaient pas plus élevées.
Troubles de la fonction rénale
Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance rénale. En se basant sur l'excrétion rénale de l'acénocoumarol, une éventuelle accumulation de métabolites ne peut être exclue en cas de fonction rénale restreinte. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En se basant sur le métabolisme de l'acénocoumarol et sur l'éventuelle réduction de l'activité enzymatique du CYP2C9, CYP1A2 et CYP3A4, il est possible que la clairance soit réduite. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Appartenance ethnique
L'expression des systèmes enzymatiques CYP2C9 est polymorphe et la fréquence de survenue peut être différente. Dans les populations caucasiennes, le CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont présents dans respectivement 12% et 8% des cas. La clairance du S-acénocoumarol est réduite chez les patients présentant une variante ou plusieurs variantes de l'allèle CYP2C9. Par rapport aux populations caucasiennes, on observe chez les patients africains des fréquences alléliques nettement moins élevées de respectivement 1-4% et 0,5-2,3% pour le CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Par rapport aux populations caucasiennes, les patients japonais avaient également des fréquences alléliques plus basses de 0,1% pour le CYP2C9*2 et de 1-6% pour le CYP2C9*3.
La dose d'entretien de l'acénocoumarol dépend du génotype du patient.
Données précliniquesToxicité
Après une seule administration (aiguë) par voie orale et/ou par voie intraveineuse, la toxicité de l'acénocoumarol était faible chez la souris, le rat et le lapin. Chez le chien, une forte toxicité aiguë a été observée.
Lors des études portant sur des administrations répétées, le foie semblait être le principal organe cible de la toxicité des dérivés de la coumarine, y compris l'acénocoumarol. L'administration de ces substances à des doses pharmacologiques très élevées peut provoquer des hémorragies.
Toxicité pour la reproduction, tératogénicité
Aucune étude sur ce sujet portant sur l'acénocoumarol n'a été menée en expérimentation animale. Des perturbations placentaires et transplacentaires des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K peuvent toutefois être à l'origine d'anomalies embryonnaires ou fœtales ainsi que d'hémorragies néonatales chez l'animal comme chez l'être humain.
Mutagénicité
Des études in vitro menées sur des bactéries et des cellules de mammifères, y compris un DNA-repair assay sur des hépatocytes de rat, permettent de conclure que l'acénocoumarol et/ou ses métabolites n'exercent pas d'effets mutagènes. Une étude in vitro sur des lymphocytes humains a mis en évidence une faible activité mutagène. Lors de cette étude expérimentale, les concentrations d'acénocoumarol effectives atteignaient toutefois ≥188 et ≥250 μg/ml (respectivement avec et sans activation métabolique); ceci correspond à des concentrations 500 à 1000 fois plus élevées que celles observées dans le plasma humain après administration d'acénocoumarol.
Aucun résultat d'études in vivo n'est disponible.
Carcinogénicité
Aucune étude chez l'animal comprenant une exposition à vie à l'acénocoumarol n'a été menée.
À des doses dépassant nettement les doses maximales tolérables, les coumarines ont été associées à une incidence de tumeurs pulmonaires et de tumeurs hépatiques bénignes plus élevée chez la souris et de tumeurs hépatiques et de tumeurs rénales bénignes chez le rat. Les tumeurs hépatiques chez le rat et les tumeurs pulmonaires chez la souris sont associées au métabolisme spécifique à l'espèce. L'hépatotoxicité des coumarines et de leurs dérivés mise en évidence chez le rat s'observe en relation avec une induction enzymatique et le métabolisme de la coumarine et de ses dérivés qui sont spécifiques aux espèces de rongeurs étudiés. La même chose s'applique aux tumeurs rénales chez les rats mâles.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
Remarques complémentaires
Les patients en traitement ambulatoire doivent toujours porter sur eux leur carte d'anticoagulation en cas de blessure éventuelle.
Numéro d’autorisation21693 (Swissmedic).
PrésentationComprimés à 1 mg (Sintrom mitis): emballages de 100 et de 1000. [A]
Comprimés à 4 mg: emballages de 20, 30 et 200. [A]
Titulaire de l’autorisationMedius AG, 4132 Muttenz
Mise à jour de l’informationMars 2024
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