Pharmacocinétique

Absorption
L'acénocoumarol est rapidement absorbé après administration orale et au moins 60% de la dose sont disponibles au niveau systémique. Des concentrations plasmatiques maximales de 0,3±0,05 µg/ml sont atteintes 1 à 3 h après administration d'une dose unique de 10 mg.
Dans l'intervalle posologique compris entre 8 et 16 mg, les concentrations plasmatiques maximales et les surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) sont proportionnelles à la dose.
Les taux plasmatiques varient considérablement d'un individu à l'autre, au point qu'aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol et le taux apparent de prothrombine ne peut être mise en évidence.
Distribution
La majeure partie de l'acénocoumarol administré se retrouve dans la fraction plasmatique du sang. La liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, s'élève à 98,7%. Le volume de distribution apparent calculé est compris entre 0,16 et 0,18 l/kg pour l'énantiomère R(+) et entre 0,22 et 0,34 l/kg pour l'énantiomère S(-).
L'acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais seulement en très faibles quantités, et celles-ci sont indécelables par les méthodes d'analyse courantes. Il traverse également la barrière placentaire.
Métabolisme
La métabolisation de l'acénocoumarol est importante. Deux métabolites hydroxylés et au moins un autre métabolite encore non identifié, à caractère polaire très marqué, sont formés par oxydation.
Par la réduction du groupe cétonique, deux métabolites du carbinol distincts se forment, et la réduction du groupe nitré donne un métabolite aminé. Aucun de ces métabolites ne participe à l'effet anticoagulant de la substance mère chez l'homme, mais ils sont tous pharmacologiquement actifs dans un modèle animal.
La variabilité génétique du CYP2C9 est responsable de 14% de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique à l'acénocoumarol.
Dans les microsomes hépatiques humains, l'acénocoumarol subit une hydroxylation aux positions 6 et 7, ce qui correspond à env. 63%-99% de sa clairance métabolique. L'hydroxylation en position 7 des deux stéréo-isomères R et S de l'acénocoumarol et l'hydroxylation en position 6 de l'énantiomère S se fait, du moins partiellement, par l'intermédiaire du CYP2C9/10. Par ailleurs, le CYP2C19 est impliqué dans le métabolisme de l'énantiomère S. Le CYP1A2 et le CYP3A4 jouent un rôle de moindre importance dans l'hydroxylation en position 6 et en position 7 des deux stéréo-isomères de l'acénocoumarol.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acénocoumarol est comprise entre 8 et 11 h. Après administration par voie orale, la clairance plasmatique apparente est de 3,65 l/min. La clairance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) de l'acénocoumarol, qui exerce un effet anticoagulant nettement plus prononcé que celui de l'énantiomère S(-), est sensiblement inférieure à celle de l'énantiomère S(-). Seule 0,12–0,18% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'excrétion cumulée après 8 jours des métabolites et de la substance active sous forme inchangée est de 60% de la dose pour la voie urinaire et de 29% de la dose dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une étude a montré que les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol capables de susciter un taux de prothrombine donné semblent être plus élevées chez les patients de plus de 70 ans que chez des patients plus jeunes, bien que les doses administrées aux patients âgés n'étaient pas plus élevées.
Troubles de la fonction rénale
Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance rénale. En se basant sur l'excrétion rénale de l'acénocoumarol, une éventuelle accumulation de métabolites ne peut être exclue en cas de fonction rénale restreinte. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En se basant sur le métabolisme de l'acénocoumarol et sur l'éventuelle réduction de l'activité enzymatique du CYP2C9, CYP1A2 et CYP3A4, il est possible que la clairance soit réduite. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Appartenance ethnique
L'expression des systèmes enzymatiques CYP2C9 est polymorphe et la fréquence de survenue peut être différente. Dans les populations caucasiennes, le CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont présents dans respectivement 12% et 8% des cas. La clairance du S-acénocoumarol est réduite chez les patients présentant une variante ou plusieurs variantes de l'allèle CYP2C9. Par rapport aux populations caucasiennes, on observe chez les patients africains des fréquences alléliques nettement moins élevées de respectivement 1-4% et 0,5-2,3% pour le CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Par rapport aux populations caucasiennes, les patients japonais avaient également des fréquences alléliques plus basses de 0,1% pour le CYP2C9*2 et de 1-6% pour le CYP2C9*3.
La dose d'entretien de l'acénocoumarol dépend du génotype du patient.