Cytostatique 

Composition

Principe actif
Busulfan.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimé enrobé à 2 mg.

Excipients
Excip. pro compr. obducto.

Propriétés/Effets

Le busulfan (1,4-butandiol-diméthane-sulfonate) est un cytostatique du groupe des alcoylants bifonctionnels. Son mécanisme d'action repose sur une interaction avec l'ADN cellulaire.
Le mécanisme de l'action sélective du busulfan sur la granulocytopoïese n'est qu'imparfaitement connu.
Bien quel Myleran ne soit pas un médicament curatif de la phase chronique de la leucémie myéloïde (LMC), il s'est avéré efficace dans la réduction de la masse granulocytaire, le soulagement des symptômes et l'amélioration de l'état clinique.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du busulfan peut être décrite par un modèle monocompartimental.

Absorption
Après administration de busulfan, l'absorption est d'ordre 0 aussi bien que d'ordre 1.
La biodisponibilité orale est d'environ 70 à 80%, avec de grandes variations intraindividuelles chez l'adulte et chez l'enfant (22 à 120%).
Lors d'une seule dose de 4 mg de busulfan, des pics plasmatiques moyens de 68 ± 24 ng/ml ont été atteints entre 30 minutes et 2 heures après administration.

Distribution
Après son administration à de fortes doses, le busulfan a été mis en évidence dans le liquide céphalorachidien (LCR); le rapport entre la concentration dans le LCR et la concentration plasmatique a été de 1,3:1, celui entre la concentration salivaire et plasmatique de 1,1:1. En ce qui concerne la quantité de busulfan, liée de façon réversible aux protéines plasmatiques, les résultats de recherches sont variables, allant de non significatifs jusqu'à 55%. Les fractions irréversiblement liées aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont de 47% et de 32% respectivement.
Le volume de distribution en état d'équilibre est de l'ordre de 0,74 ± 0,1 l/kg chez l'enfant de moins de six ans et de l'ordre de 0,56 ± 0,1 l/kg chez l'adulte.

Métabolisme
Le busulfan est métabolisé quasi intégralement (Q0 = 1,0). Les métabolites retrouvés sont le 3-hydroxysulfolane, le 1-oxyde-tétrahydrothiophène et le sulfolane; ils n'ont présenté aucune cytotoxicité.

Elimination
Le busulfan est éliminé sous forme de métabolites par voie rénale, une faible quantité seulement en étant excrétée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination moyenne, observée après l'administration d'une seule dose de busulfan est de 3,4 heures et de 2,3 heures après administration multiple, fait suggérant que le busulfan augmente sa propre vitesse de métabolisation à la suite d'une administration répétée.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Enfant et adolescent
Une étude comparative, effectuée chez des enfants et des adultes, permet de supposer que la disponibilité de la substance chez le jeune enfant (<5 ans) diffère de celle observée chez l'enfant plus âgé, l'adolescent ou l'adulte. L'ASC chez le jeune enfant est moindre que chez l'adulte, l'adolescent ou l'enfant plus âgé. La clairance chez le jeune enfant (<5 ans) est environ 2 fois plus élevée.

Sujet âgé et insuffisant hépatique ou rénal
Aucune donnée n'est disponible à l'heure actuelle (voir aussi «Précautions»).

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement palliatif de la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Dans la maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive, Myleran peut aboutir à une rémission prolongée, notamment lors d'une thrombocytose marquée (voir aussi «Précautions: enfant et adolescent»).
Myleran peut également être administré dans certains cas de thrombocytémie essentielle ou de myélofibrose.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Pour les détails relatifs aux schémas posologiques, se référer à la littérature en la matière.
Le traitement sera conduit individuellement pour chaque patient en fonction de l'évolution pathologique, de l'hémogramme et de l'impression clinique globale. Lors de l'administration concomitante d'autres agents cytotoxiques, la dose doit être réduite (voir aussi «Effets indésirables»).
Les comprimés seront pris avec une quantité suffisante de liquide. En ce qui concerne le retentissement d'une absorption alimentaire sur la biodisponibilité, on ne dispose pas de données suffisantes. La dose journalière est d'habitude administrée en une seule prise; des troubles gastro-intestinaux peuvent être soulagés en répartissant la dose sur la journée. Les comprimés ne doivent être ni fractionnés ni croqués. Au cas où une dose journalière inférieure à 2 mg serait requise, on peut y parvenir en intercalant des fenêtres thérapeutiques.

Instructions posologiques dans des situations cliniques particulières
En l'absence de données suffisantes, il n'est pas possible de proposer un schéma posologique absolu. Dans ces conditions, le busulfan doit être administré avec prudence (voir «Précautions» et «Effets indésirables»).

Leucémie myéloïde chronique chez l'adulte
Dans la LMC, des doses journalières allant de 0,06 mg/kg jusqu'à 4 mg au maximum sont administrées. La réponse au traitement varie d'un patient à l'autre. Certains malades réagissent par une dépression médullaire extrême (voir «Précautions»). Pendant la phase d'induction, il convient de contrôler la formule sanguine au moins une fois par semaine. La posologie ne sera augmentée que si la réponse obtenue après 3 semaines de traitement s'avère insuffisante.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le nombre de leucocytes sera descendu à une valeur comprise entre 15 et 25× 109/l (en général après 12 à 20 semaines de traitement). Au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement, une nouvelle chute de la numération leucocytaire ne peut être exclue. A ce stade ou après l'abaissement du taux thrombocytaire à 100× 109/l, une poursuite du traitement à la posologie d'induction est liée au risque d'une aplasie médullaire prolongée, voire irréversible, le cas échéant.
Le nombre de leucocytes peut se maintenir pendant de longues périodes, même sans poursuite du traitement par Myleran; celui-ci sera en général repris lorsque le taux leucocytaire excède 50× 109/l ou à la réapparition des symptômes.
Un traitement d'entretien continu est particulièrement recommandé dans les cas pour lesquels les rémissions obtenues ne sont que de courte durée. Il a pour objectif de maintenir un taux de leucocytes de 10 à 15× 109/l. Un contrôle de l'hémogramme doit être effectué au moins toutes les 4 semaines. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 0,5 et 2 mg/jour en moyenne; dans certains cas cependant, elle peut également être plus faible. Pour la manière de procéder lors d'une dose journalière inférieure à 2 mg, voir «Posologie usuelle» au début de ce chapitre.

Maladie de Vaquez
La dose usuelle, administrée pour induire une rémission, est de 4 à 6 mg/jour pendant une période de 4 à 6 semaines. Une surveillance attentive de l'hémogramme, notamment des thrombocytes, est indispensable.
A l'apparition d'une récidive, il est possible de reprendre le traitement.
Comme alternative, un traitement d'entretien, pratiqué à une dose correspondant à la moitié de la dose d'induction, peut également être envisagé.
Lorsque le traitement de la maladie de Vaquez fait appel à une phlébotomie, il peut être indiqué de se limiter à des cycles thérapeutiques de courte durée, permettant de contrôler la numération thrombocytaire.

Myélofibrose
La posologie initiale usuelle est de 2 à 4 mg/jour.
Des contrôles hématologiques particulièrement minutieux sont nécessaires en raison de l'hypersensibilité de la moelle osseuse, inhérente à cette affection.

Thrombocytémie essentielle
La dose usuelle est de 2 à 4 mg/jour.
Le traitement sera arrêté dès que la numération leucocytaire ou thrombocytaire totale sera descendue à 5× 109/l ou 500× 109/l.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas prescrire Myleran en cas de résistance ou d'hypersensibilité au busulfan ou à l'un de ses excipients.
Myleran ne doit pas être administré peu avant ou après une séance de radiothérapie.

Précautions
Myleran ne doit être utilisé que par un médecin disposant d'une expérience en matière de traitement cytostatique.
Une fois que la transformation blastique a été achevée, Myleran n'est plus efficace dans la leucémie myéloïde chronique.
Lorsque Myleran est prescrit à haute posologie, il convient d'administrer un anticonvulsivant à titre prophylactique tout en privilégiant les benzodiazépines sur la phénytoïne (voir «Interactions»).
Lorsqu'apparaissent des signes de toxicité pulmonaire, Myleran doit être supprimé (voir «Effets indésirables»). Chez les patients exposés au risque de toxicité pulmonaire, il faut maintenir l'oxygénation, pratiquée sous l'anesthésie requise, aussi faible que possible. Après l'intervention, une surveillance étroite de la fonction respiratoire est indispensable.
De nombreux patients atteints d'une LMC présentent en même temps souvent une hyperuricémie et/une hyperuricosurie. Le taux d'acide urique doit être normalisé avant le début du traitement par Myleran. Pour éviter une néphropathie uratique et une hyperuricémie résultant d'une désagrégation granulocytaire rapide au cours du traitement par Myleran, il est conseillé d'assurer une hydratation suffisante et d'administrer de l'allopurinol.
Etant donné le potentiel carcinogène du produit, une précaution particulière est recommandée lors de la maladie de Vaquez et de la thrombocytémie essentielle.
Le traitement doit être pratiqué avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale (voir «Effets indésirables»).
L'expérience acquise avec l'emploi de Myleran chez l'enfant et l'adolescent est limitée. Lorsque Myleran est utilisé dans le traitement des patients porteurs du chromosome Philadelphie, la pharmacocinétique doit être prise en compte dans la posologie (voir «Pharmacocinétique»). Chez les adolescents exempts du chromosome Philadelphie, seule une faible réponse au traitement a été observée. Les jeunes filles sont exposées, en dehors du risque cancérigène, également à celui d'une insuffisance ovarienne (voir «Effets indésirables»).
Le recours à Myleran doit être évité chez les patients pédiatriques présentant une thrombocytémie ou d'autres affections myéloprolifératives (potentiel carcinogène). Si son emploi s'avère indispensable, la dose totale doit être maintenue aussi faible que possible.

Surveillance du patient: au cours du traitement par Myleran, une surveillance attentive de l'hémogramme est indispensable pour éviter un surdosage, lié au risque de dépression médullaire, et une aplasie médullaire irréversible.
Les patients traités en même temps par l'itraconazole, administré par voie systémique, seront maintenus sous surveillance étroite pour dépister une toxicité éventuelle, due au busulfan (voir «Interactions»).

Mutagénicité
Chez les patients traités par Myleran, des aberrations chromosomiques ont été retrouvées.
Le busulfan s'est avéré mutagène dans quelques tests, dont ceux effectués sur des champignons, des drosophiles et des bactéries (test Ames), de même que sur des cultures cellulaires, extraites de lymphomes de souris. Des études effectuées chez les rongeurs ont révélé une incidence accrue d'aberrations chromosomiques dans les cellules germinales et les cellules somatiques à la suite de l'administration du busulfan.

Carcinogenèse
Des dysplasies épithéliales étendues, dont certaines évoquant des lésions précancéreuses, ont été observées chez des patients soumis à un traitement prolongé par Myleran.
Chez les patients traités par Myleran, l'apparition de tumeurs malignes a été constatée.
Plusieurs indices permettent de supposer que Myleran, comme d'autres substances alcoylantes, provoque des leucémies. Dans une étude contrôlée prospective, Myleran a été administré pendant deux ans en tant qu'adjuvant de la chirurgie du cancer pulmonaire. Une observation post-thérapeutique à long terme a révélé une augmentation de l'incidence des leucémies aiguës par rapport au groupe maintenu sous placebo. L'incidence des tumeurs solides n'a pas été augmentée.
Bien que, dans la maladie de Vaquez, la leucémie aiguë participe probablement à l'évolution de ce tableau clinique, l'administration d'agents alcoylants est susceptible d'augmenter l'incidence des leucémies.

Vigilance/capacité de réaction
A l'heure actuelle, il n'existe aucune étude ayant examiné le retentissement du busulfan sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les paramètres pharmacologiques du médicament ne permettent pas de prédire le potentiel de risques impliqués par de telles activités.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D. Le busulfan s'est avéré tératogène dans l'expérimentation animale et doit être considéré comme potentiellement tératogène chez l'homme. Quelques cas de malformations congénitales, pas forcément imputables à l'emploi de Myleran, ont été rapportés. Une exposition au busulfan pendant le 3e trimestre pourrait se traduire par un retard de la croissance intra-utérine. Toutefois, de nombreux cas d'enfants nés apparemment normaux après l'administration de Myleran pendant la grossesse, même dans le premier trimestre, ont également été rapportés.
Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, il est recommandé de pratiquer une contraception pendant le traitement. Les femmes ne devraient pas concevoir au cours de celui-ci.
Le recours à Myleran doit, si possible, être évité pendant la grossesse, notamment dans le premier trimestre. Pour chaque patiente, il s'agit d'évaluer le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère et le risque potentiel encouru par le foetus.
On ignore si Myleran ou ses métabolites diffusent dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter au cours du traitement par Myleran.

Effets indésirables

Effets hématologiques
Le principal effet secondaire est l'insuffisance médullaire, fréquemment caractérisée par une leucopénie, une anémie et, notamment, par une thrombocytopénie.
Dans de rares cas, une agranulocytose, susceptible d'évoluer vers une pancytopénie, a été observée. Il s'agissait le plus souvent d'une suite de surdosage.

Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements et diarrhées ont rarement été signalés aux doses thérapeutiques usuelles; ces troubles pourraient être atténués en répartissant la dose journalière en plusieurs prises.

Effets pulmonaires
De rares cas de fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, s'accompagnant d'une dyspnée progressive et d'une toux non productive persistante, ont été rapportés, le plus souvent après des années de traitement. Les examens histologiques ont révélé des altérations atypiques de l'épithélium broncho-alvéolaire et la présence de cellules géantes avec des noyaux de grande taille, fortement colorés. Lors d'une toxicité pulmonaire patente, le pronostic est sombre en dépit de l'arrêt du traitement par Myleran. La corticothérapie, elle aussi, semble peu efficace. L'évolution des lésions pulmonaires est en général insidieuse, mais parfois aussi aiguë.
L'atteinte pulmonaire risque de se compliquer de surinfections.
Des cas isolés d'ossification et de calcification dystrophique du poumon ont été rapportés.
Une atteinte pulmonaire subclinique risque de s'aggraver lors d'une radiothérapie consécutive ou par l'administration d'autres substances cytotoxiques.

Effets dermatologiques
L'hyperpigmentation est la réaction cutanée la plus fréquente; elle apparaît chez 5 à 10% des patients, en particulier chez ceux ayant le teint brun. Elle touche surtout la nuque, le haut du thorax, les mamelons, l'abdomen et les lignes palmaires.
Dans certains cas, une hyperpigmentation faisant partie d'un tableau clinique, évoquant la maladie d'Addison, a été observée à la suite d'un traitement prolongé par Myleran. Sont typiques de ce tableau clinique: faiblesse, asthénie marquée, anorexie, perte de poids, nausées, vomissements et hyperpigmentation de la peau, toutefois sans signe biochimique d'insuffisance surrénalienne, de même qu'hyperpigmentation des muqueuses et perte des cheveux. Dans certains cas, ces symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement par Myleran.
Des rapports isolés font état des réactions cutanées suivantes: urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyrie cutanée tardive, exanthème, sécheresse et fragilité excessive de la peau avec une anhidrose complète, sécheresse de la muqueuse buccale et chéilite. Un syndrome de Sjögren a également été signalé.
Les réactions cutanées consécutives à la radiothérapie ont parfois été plus intenses après un traitement par busulfan fortement dosé.

Effets hépatiques
Occasionnellement, un ictère cholestatique et des troubles de la fonction hépatique ont été signalés; aux doses conventionnelles, Myleran n'est cependant pas considéré comme particulièrement hépatotoxique . A l'examen des rapports d'autopsie, provenant de patients traités par de faibles doses de Myleran pendant au moins deux ans pour une leucémie myéloïde chronique, des indices évoquant une fibrose sinusoïdale centrolobulaire ont été retrouvés. Une augmentation du risque a été observée lors de l'association de Myleran à la thioguanine (voir «Interactions»).
Après l'administration de fortes doses de Myleran, ont été observées une hyperbilirubinémie, un ictère, un syndrome veino-occlusif hépatique et une fibrose sinusoïdale centrolobulaire, associée à une atrophie et une nécrose hépatocellulaires.

Effets oculaires
Des altérations du cristallin et des cataractes, parfois même bilatérales, ont été signalées au cours du traitement par Myleran.

Effets sur la fertilité
Une suppression de la maturation ovulaire et une aménorrhée, associée à des troubles climatériques, ont été observées chez des femmes préménopausées. Ce n'est que rarement qu'un rétablissement de la fonction ovarienne a été rapporté malgré la poursuite du traitement.
Sont apparus des troubles sévères et persistants de la fonction ovarienne, en rapport avec le traitement par de fortes doses de Myleran; son administration à des jeunes filles impubères a, entre autres, empêché l'instauration de la puberté.
Dans l'expérimentation animale, une influence du busulfan sur la spermatogenèse a été observée. Il existe des rapports cliniques faisant état de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire chez les patients du sexe masculin.

Autres effets indésirables
Une hyperuricémie risque d'apparaître par suite d'un catabolisme purique important lié à une destruction cellulaire rapide (voir «Précautions»).
Des convulsions ont été signalées chez les patients traités par des doses élevées de Myleran.
Chez les patients soumis à une thalassémie et maintenus sous traitement par Myleran fortement dosé, des cas isolés de tamponnade cardiaque ont été observés.
Une gynécomastie, une myasthénie et une cystite hémorragique ont également été rapportées.
Après l'administration de Myleran, de nombreuses altérations histologiques et cytologiques, dont les dysplasies épithéliales étendues (au niveau du col utérin ou des bronches) ont été observées, en général à la suite d'un traitement prolongé. Toutefois, des altérations passagères ont été constatées même après un traitement de courte durée, mais pratiqué à des doses élevées.

Interactions

L'administration concomitante d'autres cytostatiques, de même que la radiothérapie, risquent de potentialiser l'effet myélosuppressif de Myleran et devraient donc être évitées.
L'association de Myleran avec la thioguanine augmente le risque de toxicité hépatique. Lors de l'administration concomitante de Myleran et de thioguanine, le développement d'une hyperplasie nodulaire régénérative du foie, d'une hypertension portale et de varices oesophagiennes a été observé.
D'autres agents chimiothérapiques, provoquant des lésions pulmonaires subcliniques, peuvent produire un effet additif.
L'administration de la phénytoïne aux patients maintenus sous traitement par Myleran, administré à doses élevées, risque de compromettre l'action myéloablative.
L'administration concomitante d'itraconazole et de Myleran par voie systémique est susceptible de réduire la clairance du busulfan.

Surdosage

La toxicité de Myleran se manifeste essentiellement par l'insuffisance médullaire. L'administration de fortes doses de Myleran, associée à une greffe de moelle osseuse, risque de provoquer une toxicité gastro-intestinale se traduisant par une stomatite, des nausées, des vomissements, des diarrhées et une anorexie.
Un surdosage chronique est susceptible d'entraîner une insuffisance médullaire et une pancytopénie.
Il n'y a pas d'antidote connu et on ne dispose d'aucune donnée sur l'intérêt éventuel d'une dialyse lors d'une intoxication.
Pendant la phase hématotoxique, les patients doivent bénéficier d'un traitement de soutien approprié (lavage gastrique, vomissements provoqués, charbon actif, par exemple).

Remarques particulières

Manipulation sécurisée des comprimés enrobés de Myleran
La manipulation des comprimés de Mylerlan ne comporte aucun risque si leur enrobage est intact. Les comprimés ne doivent pas être fractionnés. Le personnel soignant est tenu de respecter les consignes portant sur la manipulation des produits cytostatiques.

Remarques
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

21712.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
RL88