Effets indésirables

Effets hématologiques
Le principal effet secondaire est l'insuffisance médullaire, fréquemment caractérisée par une leucopénie, une anémie et, notamment, par une thrombocytopénie.
Dans de rares cas, une agranulocytose, susceptible d'évoluer vers une pancytopénie, a été observée. Il s'agissait le plus souvent d'une suite de surdosage.

Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements et diarrhées ont rarement été signalés aux doses thérapeutiques usuelles; ces troubles pourraient être atténués en répartissant la dose journalière en plusieurs prises.

Effets pulmonaires
De rares cas de fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, s'accompagnant d'une dyspnée progressive et d'une toux non productive persistante, ont été rapportés, le plus souvent après des années de traitement. Les examens histologiques ont révélé des altérations atypiques de l'épithélium broncho-alvéolaire et la présence de cellules géantes avec des noyaux de grande taille, fortement colorés. Lors d'une toxicité pulmonaire patente, le pronostic est sombre en dépit de l'arrêt du traitement par Myleran. La corticothérapie, elle aussi, semble peu efficace. L'évolution des lésions pulmonaires est en général insidieuse, mais parfois aussi aiguë.
L'atteinte pulmonaire risque de se compliquer de surinfections.
Des cas isolés d'ossification et de calcification dystrophique du poumon ont été rapportés.
Une atteinte pulmonaire subclinique risque de s'aggraver lors d'une radiothérapie consécutive ou par l'administration d'autres substances cytotoxiques.

Effets dermatologiques
L'hyperpigmentation est la réaction cutanée la plus fréquente; elle apparaît chez 5 à 10% des patients, en particulier chez ceux ayant le teint brun. Elle touche surtout la nuque, le haut du thorax, les mamelons, l'abdomen et les lignes palmaires.
Dans certains cas, une hyperpigmentation faisant partie d'un tableau clinique, évoquant la maladie d'Addison, a été observée à la suite d'un traitement prolongé par Myleran. Sont typiques de ce tableau clinique: faiblesse, asthénie marquée, anorexie, perte de poids, nausées, vomissements et hyperpigmentation de la peau, toutefois sans signe biochimique d'insuffisance surrénalienne, de même qu'hyperpigmentation des muqueuses et perte des cheveux. Dans certains cas, ces symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement par Myleran.
Des rapports isolés font état des réactions cutanées suivantes: urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyrie cutanée tardive, exanthème, sécheresse et fragilité excessive de la peau avec une anhidrose complète, sécheresse de la muqueuse buccale et chéilite. Un syndrome de Sjögren a également été signalé.
Les réactions cutanées consécutives à la radiothérapie ont parfois été plus intenses après un traitement par busulfan fortement dosé.

Effets hépatiques
Occasionnellement, un ictère cholestatique et des troubles de la fonction hépatique ont été signalés; aux doses conventionnelles, Myleran n'est cependant pas considéré comme particulièrement hépatotoxique . A l'examen des rapports d'autopsie, provenant de patients traités par de faibles doses de Myleran pendant au moins deux ans pour une leucémie myéloïde chronique, des indices évoquant une fibrose sinusoïdale centrolobulaire ont été retrouvés. Une augmentation du risque a été observée lors de l'association de Myleran à la thioguanine (voir «Interactions»).
Après l'administration de fortes doses de Myleran, ont été observées une hyperbilirubinémie, un ictère, un syndrome veino-occlusif hépatique et une fibrose sinusoïdale centrolobulaire, associée à une atrophie et une nécrose hépatocellulaires.

Effets oculaires
Des altérations du cristallin et des cataractes, parfois même bilatérales, ont été signalées au cours du traitement par Myleran.

Effets sur la fertilité
Une suppression de la maturation ovulaire et une aménorrhée, associée à des troubles climatériques, ont été observées chez des femmes préménopausées. Ce n'est que rarement qu'un rétablissement de la fonction ovarienne a été rapporté malgré la poursuite du traitement.
Sont apparus des troubles sévères et persistants de la fonction ovarienne, en rapport avec le traitement par de fortes doses de Myleran; son administration à des jeunes filles impubères a, entre autres, empêché l'instauration de la puberté.
Dans l'expérimentation animale, une influence du busulfan sur la spermatogenèse a été observée. Il existe des rapports cliniques faisant état de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire chez les patients du sexe masculin.

Autres effets indésirables
Une hyperuricémie risque d'apparaître par suite d'un catabolisme purique important lié à une destruction cellulaire rapide (voir «Précautions»).
Des convulsions ont été signalées chez les patients traités par des doses élevées de Myleran.
Chez les patients soumis à une thalassémie et maintenus sous traitement par Myleran fortement dosé, des cas isolés de tamponnade cardiaque ont été observés.
Une gynécomastie, une myasthénie et une cystite hémorragique ont également été rapportées.
Après l'administration de Myleran, de nombreuses altérations histologiques et cytologiques, dont les dysplasies épithéliales étendues (au niveau du col utérin ou des bronches) ont été observées, en général à la suite d'un traitement prolongé. Toutefois, des altérations passagères ont été constatées même après un traitement de courte durée, mais pratiqué à des doses élevées.