CompositionPrincipe actif:
6-Mercaptopurinum monohydricum.
Excipients:
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Maydis amylum modificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.
Indications/Possibilités d’emploiPuri-Nethol est indiqué, en association avec d’autres cytostatiques, dans le traitement des leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (traitement d’induction et d’entretien).
Puri-Nethol s’utilise également dans les leucémies myéloïdes chroniques.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par la 6-mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL et de LAP (LAM M3).
Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopurine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir «Interactions»). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle chez l’enfant/l’adolescent et chez l’adulte
Puri-Nethol est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise.
Le dosage exact avec des comprimés de 50 mg n’est possible que chez les enfants de poids corporel de 20 kg ou de 40 kg. Dans le reste des cas, une autre forme galénique spéciale est nécessaire.
Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75 %, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² risque d’être trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Pharmacocinétique»).
La dose et la durée d’utilisation dépendent du schéma posologique de l’association thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la dose de Puri-Nethol (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir, par conséquent, un effet cumulatif plus important. La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction rénale, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite et d’augmenter la dose avec prudence (voir «Pharmacocinétique»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, l’élimination de la mercaptopurine peut être réduite. La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction hépatique, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite et d’augmenter la dose avec prudence (voir «Pharmacocinétique»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions d’utilisation et de posologie en raison de la possibilité d’interactions médicamenteuses
Lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol, il est important de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart de la dose usuelle, étant donné que ces substances diminuent le catabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, doit être évitée (voir «Interactions»).
Les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) peuvent inhiber l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Interactions»).
L’association au méthotrexate a entraîné une augmentation de l’exposition à la 6-mercaptopurine et, par conséquent, du risque de myélotoxicité. Lorsqu’elle est administrée avec du méthotrexate > 20 mg/m2, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est administrée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Interactions»).
L’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée, étant donné que la ribavirine peut réduire l’efficacité de la 6-mercaptopurine et augmenter sa toxicité.
En principe, les patients présentant un risque accru de toxicité en raison d’interactions doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions d’utilisation et de posologie en raison de la possibilité de polymorphismes génétiques
Déficit en TPMT
Les patients souffrant d’un déficit congénital en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ou une activité en TPMT plus faible présentent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine à des doses usuelles de 6-mercaptopurine et nécessitent en général une réduction substantielle de la dose. La dose initiale optimale chez les patients présentant un déficit homozygote n’a pas été établie.
La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT tolèrent les doses de 6mercaptopurine recommandées, certains nécessitent toutefois une réduction de la dose.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque accru d’intoxication sévère à la 6-mercaptopurine aux posologies usuelles, intoxication se manifestant par une leucopénie précoce et une alopécie. Pour ces patients, une réduction substantielle de la dose est généralement requise. Les patients d’origine asiatique présentent un risque particulier en raison de la fréquence accrue de survenue de cette mutation dans cette population. Chez les patients présentant un déficit homozygote ou hétérozygote, la dose initiale optimale n’a pas fait l’objet d’études.
Un génotypage et un phénotypage des variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) avant l’instauration d’un traitement par la 6mercaptopurine afin de réduire le risque d’intoxication à la 6-mercaptopurine, en particulier dans la population asiatique (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de Lesch-Nyhan
Des données limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine ni sa pro-drogue, l’azathioprine, ne sont efficaces chez les patients atteints d’un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), une maladie héréditaire rare. L’utilisation de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine est déconseillée chez ces patients.
Contre-indicationsHypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine (une pro-drogue de la 6-mercaptopurine) ou à l’un des excipients.
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsPuri-Nethol est un cytostatique dont l’emploi est uniquement réservé à des médecins disposant de l’expérience spécifique requise avec ces substances.
Dépression médullaire
Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une dépression médullaire entraînant une leucopénie et une thrombopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Pendant l’induction de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine complète et de surveiller étroitement les patients durant le traitement. Un contrôle régulier de la numération formule sanguine, y compris du nombre des thrombocytes, doit être effectué durant la phase d’entretien. À une posologie plus élevée ou en cas de troubles sévères de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, il convient d’effectuer ces examens plus fréquemment.
Étant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, le traitement doit être immédiatement interrompu aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible si Puri-Nethol est arrêté suffisamment tôt.
Il est conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de la forme pharmaceutique de la 6-mercaptopurine.
Une prudence particulière est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire se traduit par une myélosuppression. Par conséquent, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite, en particulier en association au méthotrexate. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
Déficit en TPMT
Environ 0,3 % (1:300) des patients présente une activité enzymatique de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) peu ou pas détectable et environ 10 % des patients présentent une activité de la TPMT faible ou modérée. Les patients présentant un déficit héréditaire en TPMT sont très sensibles à l’effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine et sont sujets à une myélosuppression d’évolution rapide après l’instauration du traitement par Puri-Nethol (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être potentialisé par l’administration concomitante de médicaments qui inhibent la TPMT (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine) (voir «Interactions»). Un lien possible entre une diminution de l’activité de la TPMT et la survenue d’une leucémie secondaire et d’une myélodysplasie a également été rapporté chez les personnes ayant reçu de la 6-mercaptopurine en association avec d’autres médicaments cytotoxiques (voir «Effets indésirables»).
Certains laboratoires offrent la possibilité de réaliser des tests d’activité de la TPMT, mais jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que ces derniers permettent d’identifier tous les patients à risque de symptômes de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres hématologiques et des patients reste nécessaire.
Immunosuppression
L’immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez des patients immunosupprimés. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque d’affections mortelles chez les patients immunodéprimés (voir «Contre-indications»). L’immunisation par d’autres vaccins vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant trois mois au moins après la fin de la chimiothérapie.
Infections
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris des corticoïdes, ont présenté une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier aux infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les infections et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y compris celles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour traiter une LAL.
InteractionsInhibiteurs de la xanthine oxydase
Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la 6-mercaptopurine, ne doivent recevoir que le quart de la dose usuelle de 6-mercaptopurine, étant donné que ces substances ralentissent le catabolisme de la 6mercaptopurine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
L’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de la 6-mercaptopurine et augmenter la toxicité de cette dernière (voir «Interactions»).
Trouble de la fonction hépatique et hépatotoxicité
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et l’animal. Par conséquent, la prudence est de rigueur, en particulier lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
Trouble de la fonction rénale et néphrotoxicité
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Syndrome de lyse tumorale
Pendant le traitement d’induction, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les taux d’acide urique dans le sang et l’urine doivent être contrôlés, étant donné qu’une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent survenir, avec un risque de néphropathie urique (voir plus haut la mention de «l’allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).
Hypersensibilité
Il n’est pas recommandé aux patients suspectés d’avoir déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d’utiliser sa pro-drogue, l’azathioprine, à moins qu’un test allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l’azathioprine. Étant donné que l’azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’azathioprine doivent être évalués en vue de détecter une possible hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant l’instauration du traitement.
Grossesse
Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine ou l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
Mutagénicité et carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, présentent un risque accru de développer des affections lymphoprolifératives et autres pathologies malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et un carcinome in situ du col de l’utérus. Il semblerait que le fait que le risque soit supérieur soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression entraînerait dans certains cas une régression partielle des affections lymphoprolifératives.
Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), étant donné que celui-ci pourrait entraîner des affections lymphoprolifératives, certaines d’issue fatale. L’utilisation concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d’affections lymphoprolifératives associées au virus d’Epstein-Barr (VEB).
Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myéloïde aiguë après avoir été traité par mercaptopurine et par de nombreux autres médicaments cytotoxiques. Douze ans et demi après avoir été traitée par la mercaptopurine pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique (voir «Données précliniques»).
Des cas de lymphome à cellules T hépatosplénique ont été signalés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI) (indication off-label) traités par la 6mercaptopurine en association avec des anticorps anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
Rayonnements UV
Les patients traités par la 6-mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Les patients doivent être avertis des risques liés à une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être examinée à intervalles réguliers.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Les analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peuvent interférer avec le métabolisme de la niacine, ce qui peut potentiellement entraîner une carence en acide nicotinique (pellagre). Des cas de pellagre ont été signalés lors de l’utilisation d’analogues des purines, en particulier chez des patients présentant des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patients présentant une éruption pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite ou des déficits neurologiques, dont un déclin cognitif. Un traitement adéquat par des préparations à base de niacine/nicotinamide doit être instauré.
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant survenir chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier chez ceux atteints de maladies inflammatoires intestinales (la mercaptopurine n’est pas indiquée dans le traitement des maladies inflammatoires intestinales). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de développer ce syndrome en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une évaluation et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par la mercaptopurine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections par des pathogènes comme le VEB et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.
Enfants et adolescents
Des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL traités par la 6-mercaptopurine (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas rapportés, il s’agissait d’enfants âgés de moins de six ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine aux posologies usuelles d’un traitement par une thiopurine, intoxication se manifestant par une leucopénie précoce et une alopécie. Pour ces patients, une réduction substantielle de la dose est généralement requise. Les patients d’origine asiatique présentent un risque particulier en raison de la fréquence accrue de survenue de cette mutation dans cette population. Pour les patients présentant un déficit homozygote ou hétérozygote, la dose initiale optimale n’a pas fait l’objet d’études.
Un génotypage et un phénotypage des variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) avant l’instauration d’un traitement par une thiopurine afin de réduire le risque de leucopénie sévère et d’alopécie induites par une thiopurine, surtout dans la population asiatique (voir «Pharmacocinétique»).
Anticoagulants
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la 6-mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Résistance croisée
Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.
Interactions
Chez les personnes avec une fonction immunitaire limitée, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration de la 6-mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La 6-mercaptopurine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
Les vaccinations effectuées pendant le traitement par Puri-Nethol peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression. L’intervalle de temps entre l’arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l’intensité et du type des médicaments induisant l’immunosuppression, de la maladie sous-jacente ainsi que d’autres facteurs.
Effet de médicaments sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration concomitante
Infliximab
Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, et l’infliximab. Chez des patients recevant de l’azathioprine, une augmentation transitoire du taux de 6-TGN (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne ont été observées au cours des premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs sont revenues à leur niveau antérieur au bout de 3 mois.
Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la 6-mercaptopurine, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
Aminosalicylates
Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Ribavirine
La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Une myélosuppression grave a été observée suite à l’utilisation concomitante d’une pro-drogue de la 6-mercaptopurine et de la ribavirine; par conséquent, l’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»).
Médicaments myélosuppresseurs
La prudence est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs; des réductions de la dose peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats relatifs aux paramètres hématologiques observés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Méthotrexate
Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté l’exposition à la mercaptopurine (aire sous la courbe, ASC) d’environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine de respectivement 69% et 93%. En cas d'administration concomitante avec des doses élevées de méthotrexate, il peut être nécessaire d’adapter la dose de mercaptopurine.
Lors de la prise de salicylates, de sulfamides et de sédatifs (p. ex. benzodiazépines et analogues des benzodiazépines), une myélosuppression tardive a été observée.
Effet de la 6-mercaptopurine sur d’autres médicaments
Anticoagulants
Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été observée lors de la prise concomitante avec de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, des doses plus élevées des anticoagulants pourraient être nécessaires. Il est recommandé d’effectuer les tests de coagulation à intervalles plus courts lors de l’administration concomitante d’anticoagulants avec de la 6mercaptopurine.
Antiépileptiques
Les agents cytotoxiques peuvent diminuer la résorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux sériques de phénytoïne est recommandée. Il est possible que les taux d’autres antiépileptiques soient également modifiés. Les taux sériques d’antiépileptiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par la 6-mercaptopurine, en ajustant les doses, si nécessaire.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Des études animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Une transmission de la 6-mercaptopurine et de ses produits métaboliques de la mère au fœtus a été observée.
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine. Les hommes doivent éviter toute procréation durant le traitement et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
Des cas de fausse couche et de naissance prématurée ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine associée à d’autres chimiothérapies. Par ailleurs, des anomalies congénitales et des cas de fausse couche ont été rapportés suite à l’exposition paternelle.
Comme c’est le cas pour toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose lorsque l’un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine.
La décision éventuelle d’une interruption de la grossesse ou d’une interruption du traitement doit être prise au cas par cas après évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour l’enfant à naître (voir rubrique «Données précliniques»).
Une cholestase gravidique a été occasionnellement rapportée en lien avec un traitement par l’azathioprine (une prodrogue de la 6-mercaptopurine). Lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée, une évaluation minutieuse du bénéfice pour la mère et des effets sur le fœtus doit être effectuée.
Allaitement
La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le lait maternel de femmes sous traitement par l’azathioprine. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement par la mercaptopurine.
Fertilité
L’effet du traitement par 6-mercaptopurine sur la fertilité humaine n’est pas connu.
Il existe des rapports faisant état d’une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l’enfance ou l’adolescence.
Une oligospermie transitoire a été rapportée à la suite d’une exposition à la 6-mercaptopurine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d’aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Toutefois, étant donné les effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur.
Effets indésirablesLe principal effet secondaire du traitement par la 6-mercaptopurine est une dépression médullaire qui, en premier lieu, entraîne une leucopénie et une thrombopénie.
Les effets indésirables pouvant survenir lors de l’administration de Puri-Nethol sont les suivants (très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10 000 à <1/1000; très rares: <1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
«Expérience post-commercialisation»: les données issues de l’expérience post-commercialisation, à savoir les effets indésirables déclarés spontanément, décrits dans les publications scientifiques et notifiés par les autorités à travers le monde, sont indiquées par un astérisque (*) dans la liste ci-après.
Néoplasmes
Rares: néoplasies, y compris affections lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinome in situ du col de l’utérus.
Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie; lymphome à cellules T hépatosplénique.
Infections et infestations
Pneumonie, zona.
Occasionnels: infections virales et bactériennes, infections neutropéniques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, syndrome hémorragique.
Fréquents: anémie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse.
Rares: réactions d’hypersensibilité avec œdème facial, syndrome d’activation macrophagique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Fréquence inconnue: hypoglycémie (chez les enfants et les adolescents), pellagre (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non autorisée).
Rares: stomatite du 3e degré, pancréatite (pour les indications autorisées).
Très rares: ulcérations intestinales.
Fréquence inconnue: *stomatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: cholestase, hépatotoxicité.
Rares: nécrose hépatocytaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie.
Fréquence inconnue: photosensibilité, érythème noueux.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: oligospermie transitoire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
*Fréquence inconnue: inflammation des muqueuses.
Investigations
Fréquence inconnue: diminution des facteurs de coagulation
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Affections hépatobiliaires
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique (nécroses hépatiques et cholestase). La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. La surveillance au moyen de tests de la fonction hépatique, y compris du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT), permet de détecter précocement une hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible lorsque le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes troubles gastro-intestinaux, notamment des nausées, vomissements, diarrhées et une anorexie, peuvent éventuellement constituer des symptômes précoces d’un surdosage. La 6-mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une myélosuppression. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est accru lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
En l’absence d’antidote connu, il est impératif de surveiller aussi fréquemment que possible la numération formule sanguine, de prendre, si nécessaire, les mesures de soutien qui s’imposent et d’envisager éventuellement des transfusions de sang.
Propriétés/EffetsCode ATC: L01BB02
Mécanisme d’action
La 6-mercaptopurine est un analogue sulfhydryle de l’adénine et l’hypoxanthine, des purines. Elle agit comme un antimétabolite cytotoxique.
La 6-mercaptopurine est une pro-drogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques (NTG) pour développer une cytotoxicité. Les NTG et autres métabolites (p. ex. 6méthyl-mercaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de la purine et sa conversion en nucléotides puriques. Les NTG sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue à l’effet cytotoxique du médicament.
Pharmacodynamique
L’effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié aux taux de nucléotides thioguanine dérivés de la 6-mercaptopurine dans les érythrocytes, mais pas à la concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine a été étudiée chez les patients pédiatriques.
Absorption
La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable. Après administration d’une dose de 75 mg/m2 de surface corporelle à sept enfants et adolescents, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée avec des disparités de 5 à 37 %.
Après administration par voie orale d’une dose de 6-mercaptopurine de 75 mg/m2 à 14 patients adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, la Cmax moyenne était de 0,89 μM, avec une disparité de 0,29 à 1,82 μM et la Tmax était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.
La biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Distribution
La liaison protéique est de 19 %. Celle-ci n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration IV. Le volume de distribution s’élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien.
Les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
Métabolisme
La 6-mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par d’autres voies.
Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir «Mises en garde et précautions»).
Élimination
Dans une étude incluant 22 patients adultes, la dégradation totale moyenne de la 6-mercaptopurine et sa demi-vie après une perfusion par voie intraveineuse ont été respectivement de 864 ml/min/m² et de 0,9 heure. La dégradation totale dans les reins rapportée chez 16 de ces patients était de 191 ml/min/m². Seule une fraction d’environ 20 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de principe actif non métabolisé après la perfusion par voie intraveineuse. Dans une étude incluant 7 patients pédiatriques, les valeurs de clairance et de demi-vie de la 6-mercaptopurine après perfusion étaient respectivement de 719 (±610) ml/min/m² et de 0,9 (±0,3) heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les sujets âgés (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Données précliniquesMutagénicité et carcinogénicité
À l’instar d’autres antimétabolites, Puri-Nethol déploie une action mutagène chez l’homme. Des lésions chromosomiques ont été rapportées chez la souris et le rat, mais aussi chez l’homme.
Étant donné que la 6-mercaptopurine agit sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, le produit doit être considéré comme potentiellement cancérigène. Des cas de leucémie myéloïde aiguë, survenus à la suite d’un traitement par la 6-mercaptopurine, ont été décrits.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, une embryolétalité et une tératogénicité ont été démontrées pour la 6-mercaptopurine, administrée à des doses non toxiques pour la mère. Ces effets embryotoxiques sont dose-dépendants.
Remarques particulièresLors de la manipulation, il est recommandé d’utiliser, si possible, des gants à usage unique ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Éviter tout contact du comprimé avec la peau ou les muqueuses et toute inhalation de particules du comprimé (p. ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
Stabilité
Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Numéro d’autorisation21713 (Swissmedic).
PrésentationComprimés à 50 mg: 25. (A)
Titulaire de l’autorisationAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025
DOC-24-03-2025
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