Interactions

Inhibiteurs de la xanthine oxydase
Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la 6-mercaptopurine, ne doivent recevoir que le quart de la dose usuelle de 6-mercaptopurine, étant donné que ces substances ralentissent le catabolisme de la 6mercaptopurine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
L’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de la 6-mercaptopurine et augmenter la toxicité de cette dernière (voir «Interactions»).
Trouble de la fonction hépatique et hépatotoxicité
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et l’animal. Par conséquent, la prudence est de rigueur, en particulier lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
Trouble de la fonction rénale et néphrotoxicité
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Syndrome de lyse tumorale
Pendant le traitement d’induction, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les taux d’acide urique dans le sang et l’urine doivent être contrôlés, étant donné qu’une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent survenir, avec un risque de néphropathie urique (voir plus haut la mention de «l’allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).
Hypersensibilité
Il n’est pas recommandé aux patients suspectés d’avoir déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d’utiliser sa pro-drogue, l’azathioprine, à moins qu’un test allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l’azathioprine. Étant donné que l’azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’azathioprine doivent être évalués en vue de détecter une possible hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant l’instauration du traitement.
Grossesse
Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine ou l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
Mutagénicité et carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, présentent un risque accru de développer des affections lymphoprolifératives et autres pathologies malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et un carcinome in situ du col de l’utérus. Il semblerait que le fait que le risque soit supérieur soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression entraînerait dans certains cas une régression partielle des affections lymphoprolifératives.
Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), étant donné que celui-ci pourrait entraîner des affections lymphoprolifératives, certaines d’issue fatale. L’utilisation concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d’affections lymphoprolifératives associées au virus d’Epstein-Barr (VEB).
Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myéloïde aiguë après avoir été traité par mercaptopurine et par de nombreux autres médicaments cytotoxiques. Douze ans et demi après avoir été traitée par la mercaptopurine pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique (voir «Données précliniques»).
Des cas de lymphome à cellules T hépatosplénique ont été signalés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI) (indication off-label) traités par la 6mercaptopurine en association avec des anticorps anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
Rayonnements UV
Les patients traités par la 6-mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Les patients doivent être avertis des risques liés à une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être examinée à intervalles réguliers.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Les analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peuvent interférer avec le métabolisme de la niacine, ce qui peut potentiellement entraîner une carence en acide nicotinique (pellagre). Des cas de pellagre ont été signalés lors de l’utilisation d’analogues des purines, en particulier chez des patients présentant des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patients présentant une éruption pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite ou des déficits neurologiques, dont un déclin cognitif. Un traitement adéquat par des préparations à base de niacine/nicotinamide doit être instauré.
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant survenir chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier chez ceux atteints de maladies inflammatoires intestinales (la mercaptopurine n’est pas indiquée dans le traitement des maladies inflammatoires intestinales). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de développer ce syndrome en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une évaluation et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par la mercaptopurine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections par des pathogènes comme le VEB et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.
Enfants et adolescents
Des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL traités par la 6-mercaptopurine (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas rapportés, il s’agissait d’enfants âgés de moins de six ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine aux posologies usuelles d’un traitement par une thiopurine, intoxication se manifestant par une leucopénie précoce et une alopécie. Pour ces patients, une réduction substantielle de la dose est généralement requise. Les patients d’origine asiatique présentent un risque particulier en raison de la fréquence accrue de survenue de cette mutation dans cette population. Pour les patients présentant un déficit homozygote ou hétérozygote, la dose initiale optimale n’a pas fait l’objet d’études.
Un génotypage et un phénotypage des variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) avant l’instauration d’un traitement par une thiopurine afin de réduire le risque de leucopénie sévère et d’alopécie induites par une thiopurine, surtout dans la population asiatique (voir «Pharmacocinétique»).
Anticoagulants
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la 6-mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Résistance croisée
Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.
Interactions
Chez les personnes avec une fonction immunitaire limitée, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration de la 6-mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La 6-mercaptopurine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
Les vaccinations effectuées pendant le traitement par Puri-Nethol peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression. L’intervalle de temps entre l’arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l’intensité et du type des médicaments induisant l’immunosuppression, de la maladie sous-jacente ainsi que d’autres facteurs.
Effet de médicaments sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration concomitante
Infliximab
Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, et l’infliximab. Chez des patients recevant de l’azathioprine, une augmentation transitoire du taux de 6-TGN (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne ont été observées au cours des premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs sont revenues à leur niveau antérieur au bout de 3 mois.
Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la 6-mercaptopurine, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
Aminosalicylates
Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Ribavirine
La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Une myélosuppression grave a été observée suite à l’utilisation concomitante d’une pro-drogue de la 6-mercaptopurine et de la ribavirine; par conséquent, l’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»).
Médicaments myélosuppresseurs
La prudence est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs; des réductions de la dose peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats relatifs aux paramètres hématologiques observés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Méthotrexate
Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté l’exposition à la mercaptopurine (aire sous la courbe, ASC) d’environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine de respectivement 69% et 93%. En cas d'administration concomitante avec des doses élevées de méthotrexate, il peut être nécessaire d’adapter la dose de mercaptopurine.
Lors de la prise de salicylates, de sulfamides et de sédatifs (p. ex. benzodiazépines et analogues des benzodiazépines), une myélosuppression tardive a été observée.
Effet de la 6-mercaptopurine sur d’autres médicaments
Anticoagulants
Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été observée lors de la prise concomitante avec de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, des doses plus élevées des anticoagulants pourraient être nécessaires. Il est recommandé d’effectuer les tests de coagulation à intervalles plus courts lors de l’administration concomitante d’anticoagulants avec de la 6mercaptopurine.
Antiépileptiques
Les agents cytotoxiques peuvent diminuer la résorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux sériques de phénytoïne est recommandée. Il est possible que les taux d’autres antiépileptiques soient également modifiés. Les taux sériques d’antiépileptiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par la 6-mercaptopurine, en ajustant les doses, si nécessaire.