Pour la photochimiothérapie des affectionscutanées 

Composition

Principe actif: 8-méthoxypsoralène (méthoxsalène, 8-MOP) 10 mg.
Excip. pro compresso.

Propriétés/Effets

8-méthoxypsoralène (méthoxsalène, 8-MOP, ammoïdine) est un psoralène, resp. furocumarin et ne déploie par lui-même in vivo, sans impact simultané de lumière UV-A (310-400 nm) qu'une activité biologique peu prononcée. A impact simultané de lumière UV-A (PUVA), le 8-MOP photoactivé forme avec l'ADN des cellules épidermiques des additifs photodynamisants. Par là même, la réplication de l'ADN est plus difficile.
C'est par ce mécanisme qu'on s'explique l'inhibition de la prolifération épidermique s'instaurant sous PUVA-thérapie en cas de psoriasis.
Mais aussi d'autres mécanismes d'action de la PUVA-thérapie (formation d'oxygène activé, inhibition de la synthèse protéique et de la prolifération lymphocytaire, stimulation de la tyrosinase) sont discutés.

Pharmacocinétique

Après administration orale unique de 0,4-1,2 mg/kg de poids corporel sur l'homme, le «first pass effect» prononcé et individuellement variable du 8-MOP est saturé et il se manifeste des taux plasmatiques de 200-600 µg/l de substance active.
Dans le plasma et le tissu épidermique, la liaison protéique du 8-MOP est supérieure à 90%.
Après l'administration de Meladinine comprimés à dose thérapeutique (0,5-0,6 mg/kg de poids corporel), la plus grande concentration sérique s'installe après 1,4 heure (peak serum time) avec une fluctuation interindividuelle (mesurée sur 8 patients souffrant de psoriasis) de 0,5 à 3,5 heures. Les concentrations maximales correspondantes (peak serum concentration) sont en moyenne de l'ordre de 208 µg/ml avec un domaine de variation de 58 µg/ml au minimum à 542 µg/ml au maximum.
2 heures après l'administration, soit au moment habituel de l'exposition aux rayons, la concentration sérique moyenne est de 148 µg/ml avec un domaine de variation de 51 µg/ml au minimum à 360 µg/ml au maximum.
Le maximum de l'efficacité biologique dans la peau intervient avec quelque retard par rapport à la situation plasmatique, entre 90 minutes et 4 heures après l'administration orale. Après 8 heures, aucune phototoxicité accrue ne peut plus être mise en évidence.
Le temps de demi-vie étant de 60 à 120 minutes, la rémanence après 8 heures est inférieure à 10%.
Le 8-MOP est caractérisé par une affinité prononcée au cytochrome P 450, il est métabolisé et inactivé au niveau du foie; le taux plasmatique des métabolites atteint son maximum après 2 heures.
Aucun indice n'existe à propos d'effets photosensibilisants des métabolites du 8-MOP dont la dégradation intervient surtout au niveau de l'anneau de furane. La substance est éliminée après 24 heures à 90% (urine 74%, selles 14%). Par l'urine ne sont éliminés que des métabolites pharmacologiquement inactifs, mais pas de 8-MOP.

Indications/Possibilités d'emploi

Psoriasis, vitiligo, mycosis fongoïde, parapsoriasis en plaques.

Posologie/Mode d'emploi

La prise de Meladinine se fait en fonction du poids corporel, conformément au schéma suivant:

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Poids                                      Dose (mg)
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 <30                                       10       
  30-50                                    20       
  51-65                                    30       
  66-80                                    40       
  81-90                                    50       
  91-115                                   60       
>115                                       70       
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Psoriasis
En général, le traitement se fait à raison de 2-3 expositions/semaine durant 4-8 semaines jusqu'à la disparition des symptômes (thérapie intensive). En cas de manifestation d'une récidive, après env. 6-12 mois, instaurer à nouveau un traitement intensif. Une thérapeutique d'intervalle supplémentaire n'a pas apporté les résultats espérés et occasionne une charge UVA superflue du patient.

Vitiligo
En général, le traitement se fait à raison de 1-2 irradiations/semaine, parfois aussi à intervalles plus rapprochés de 6 mois à 2 ans. Le traitement doit être poursuivi avec rigueur afin d'assurer le succès escompté par le traitement.

Mycosis fongoïde, parapsoriasis en plaques
En présence de mycosis fongoïde et de parapsoriasis en plaques, l'application correspond à celle du psoriasis - toutefois à dose de rayons réduite de moitié en phase initiale du traitement.
Un supplément d'informations et de détails à propos de la combinaison Meladinine/UVA-thérapie vous est communiqué sur demande par Galderma SA.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux psoralènes, aphacie (en présence de cataracte déclarée, l'appréciation doit se faire par l'ophtalmologiste), actinodermatoses (excepté light-hardening), patients présentant des facteurs de risque de mélanome, patients avec carcinomes répétés de la peau, mélanome, expositions antérieures aux rayons X ou traitement à l'arsenic (risque accru de carcinomes répétés de la peau engendrés par la PUVA-thérapie), affections hépatiques et rénales, leucémie, enfants de moins de 12 ans.
Il faudrait contrôler avant le début du traitement la capacité de charge des patients atteints d'affections cardiaques/circulatoires (attention cabine debout: risque de surchauffage, claustrophobie).

Précautions
Le médicament ne doit être prescrit et administré que par un spécialiste expérimenté de la PUVA-thérapie.
Les patients doivent être rendus attentifs par le médecin aux risques en rapport avec le traitement. Le patient doit s'abstenir impérativement - dès la prise de Meladinine et pendant au moins 12 heures après les séances d'irradiation - de s'exposer aux rayons solaires ou à une autre source de rayons ultraviolets (p.ex. solariums). Pour le séjour au grand air, les mains doivent être protégées par des gants et le visage par une crème écran antisolaire adéquate, appliquée après la séance d'irradiation. Durant l'exposition aux rayons, la protection des yeux est de rigueur (lunettes protectrices, écrans, etc.).
Jusqu'à 8 heures après l'exposition aux rayons UVA, en règle générale pendant toute la journée de traitement donc, le port de lunettes de protection s'impose, ceci dès la prise de Meladinine comprimés.
Etant donné qu'après l'administration des comprimés, on a décelé aussi au niveau de l'oeil (en particulier dans le cristallin) des taux tissulaires de la substance active susceptible d'accroître la sensibilité de l'oeil à la lumière ultraviolette, un examen des yeux devrait intervenir avant l'instauration du traitement et se répéter tous les 6 mois.
En cas de traitement prolongé à la Meladinine, il est conseillé de procéder à des examens réguliers (environ tous les 6 mois) de l'urine et du sang.
L'apparition d'une légère réaction cutanée (érythème) est souhaitée et témoigne de l'effet provoqué.
Arrêter le traitement au moins 8 jours avant un voyage de vacances, notamment en cas de séjour prévu dans une région à radiation UV intensive (mer, haute montagne, etc.).
L'emploi de Meladinine à des fins cosmétiques (bronzage) est proscrit.
Sous PUVA-thérapie, l'intégument doit être contrôlé régulièrement en vue de tumeurs cutanées.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Il n'existe d'études contrôlées ni pour l'animal ni pour la femme enceinte. In vitro, la mutagénité est prouvée (bactéries, cellules de mammifères). Compte tenu de ce fait, le médicament ne devrait être administré que lorsque l'avantage potentiel prime sur le risque foetal.
On ignore à ce jour si le 8-POS passe dans le lait maternel. C'est pourquoi, l'administration du médicament durant la phase de lactation est à éviter.

Effets indésirables

En cas de surdosage de Meladinine et de rayons UVA, il peut se manifester des brûlures de la peau du 1 er /2 e  degré. En présence de manifestations cutanées de cet ordre ressemblant à une forte brûlure solaire, il y a lieu d'interrompre le traitement pour quelques jours. Les zones atteintes peuvent être traitées par des préparations anti-inflammatoires (p.ex. corticostéroïdes).
D'éventuelles démangeaisons pendant le traitement peuvent être atténuées par l'application d'une crème grasse. Au besoin, le recours à un antiprurigineux (antihistaminique) peut être envisagé.
Occasionnellement, il se manifeste après la prise de Meladinine comprimés des troubles gastro-intestinaux. Afin de soulager ce genre de symptômes d'intolérance, il est conseillé de prendre une petite collation avant d'avaler les comprimés ou de fractionner les prises (en l'espace d'une demi-heure toutes les 10 minutes 1-2 comprimés avec beaucoup de liquide) ou encore de recourir à un antiémétique.
Parmi les autres effets secondaires occasionnels, citons céphalées, vertige, troubles du sommeil, dépression, lentigo actinique, probablement aussi vieillissement accéléré de la peau, rarement immunosuppression (manifestation d'anticorps antinucléaires, lupus érythémateux, pemphigoïde).
Etant donné qu'un rapport entre une PUVA-thérapie à long terme et une manifestation accrue de tumeurs de la peau se trouve actuellement en discussion, une surveillance correspondante du patient s'impose, même après l'arrêt du traitement: des cas isolés de mélanomes malins apparaissant après un temps de latence important ont été décrits chez des patients ayant subi plus de 250 traitements.

Interactions

Durant la prise de Meladinine, il convient de renoncer à toute autre médication photosensibilisante (goudron de houille, griséofulvine, phénothiazines, sulfonamides, tetracyclines, thiazides, acide nalidixique, chinolones, amiodarone, NSAID, cytostatiques, composés d'anthrone pour l'application locale (dithranol) ceci étant valable pour l'administration interne et externe.
Une élimination de la liaison protéique par des médicaments tels anticoagulants, salicylates, tolbutamide est possible.
Une induction enzymatique par la phénytoïne peut engendrer des taux plasmatiques plus bas du 8-MOP et conduire ainsi à un échec du traitement.
Une inhibition enzymatique par le 8-MOP peut rehausser nettement le taux plasmatique du paracétamol, de l'antipyrine et de la caféine.

Surdosage

A ce jour, on n'a pas observé d'intoxications sur l'homme. En revanche, il faut s'attendre à des troubles gastro-intestinaux avec nausée. En analogie à l'expérience sur l'animal, il faut craindre en cas de dose subléthale des lésions du foie, des reins, de la rate et des poumons ainsi que des érythèmes et des spasmes. De plus, il existe la possibilité d'une photosensibilité renforcée et prolongée qui, sous conditions extrêmes, peut engendrer des brûlures mortelles. Par ailleurs, des lésions oculaires ne sont pas exclues non plus. En cas d'intoxication léthale, il peut y avoir après 10 minutes déjà hyperventilation, ataxie, crampes cérébrales, coma et mort par apnée.
En cas de crampes cérébrales, un traitement au diazépam, respectivement l'intubation et la respiration artificielle en cas d'apnée sont les mesures indiquées.
Après chaque surdosage massif, le patient devrait passer au moins 12 heures dans un lieu obscur et éviter pendant 5 autres jours une forte exposition UV. Ces durées se prolongent en cas de lésion hépatique et insuffisance rénale. Les valeurs hépatiques et rénales doivent être contrôlées durant les 15 jours suivants.
En cas d'érythème grave du type coup de soleil, éventuellement avec formation d'ampoules, après surdosage du médicament ou de l'irradiation: séjour dans un lieu obscur et, suivant la gravité, apport d'électrolytes, d'albumine humaine, éventuellement apport de corticoïdes, respectivement traitement analogue aux brûlures.

Remarques particulières

Conservation
Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant sur l'emballage.
Conserver à température ambiante, préserver de la chaleur excessive (plus de 40 °C).

Numéros OICM

23691.

Mise à jour de l'information

Août 1997.
RL88