Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal substitutif, un examen clinique de l’état général de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les femmes doivent être incitées à signaler à leur médecin toute modification des seins. Les examens de contrôle, y compris les méthodes d’imagerie appropriées telles que la mammographie, doivent se faire conformément aux méthodes usuelles de dépistage, tout en tenant compte des besoins cliniques individuels. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement
Pendant un traitement hormonal substitutif, le traitement par Ovestin doit être arrêté immédiatement en cas de survenue de l’une des contre-indications susmentionnées et dans les situations suivantes:
- symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
première apparition de céphalées migraineuses ou de céphalées répétées, inhabituellement intenses;
perte soudaine, partielle ou complète, de la vision;
troubles soudains de l’audition;
- élévation cliniquement significative de la pression artérielle;
- détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un ictère;
- croissance détectable de myomes;
- grossesse.
Maladies qui exigent une surveillance médicale particulière
Si l’une des maladies suivantes est présente ou est survenue par le passé et/ou s’est aggravée pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente. Il faut tenir compte du fait que ces maladies peuvent récidiver ou s’aggraver pendant la prise d’Ovestin. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:
facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex.
cancer du sein chez des parents du 1er degré,
antécédents d’hyperplasie de l’endomètre,
léiomyomes ou endométriose,
facteurs de risque d’affections thromboemboliques (voir ci-dessous),
hypertension,
migraine ou (fortes) céphalées,
diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,
troubles de la fonction hépatique,
cholélithiase,
lupus érythémateux disséminé,
épilepsie,
asthme,
otosclérose.
Maladies tumorales
Hyperplasie/cancer de l’endomètre
Une monothérapie d’œstrogènes au long cours augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré qu’un traitement au long cours avec de l’estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l’endomètre. Le risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué de nouveau en l’espace d’une année après la fin du traitement. Le risque accru concernait en particulier des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.
Chez les femmes non hystérectomisées, on prendra donc les mesures de précaution suivantes:
-La dose journalière complète doit être prise en une seule fois.
-En plus d’Ovestin, il faut en outre administrer un progestatif pendant 12 à 14 jours par mois calendaire.
-La patiente doit être rendue attentive au fait qu’elle doit consulter son médecin en cas de survenue de saignements vaginaux. Les saignements vaginaux survenant pendant le traitement doivent toujours faire l’objet d’investigations.
-Pendant le traitement prolongé, un contrôle de l’endomètre au moins une fois par an s’impose.
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. Le risque est en particulier majoré après une durée de traitement supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d’études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient suivi un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, on a cependant déjà observé une majoration du risque avec des durées de traitement inférieures (1 à 4 ans). En général, l’augmentation du risque était plus élevée sous traitement combiné œstro-progestatif que sous œstrogènes en monothérapie.
C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d’un THS et ensuite tous les ans, et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels. Selon l’âge et les facteurs de risque présents, il faut aussi réaliser le cas échéant une mammographie. Les utilisatrices doivent être informées des modifications de leurs seins qu’elles doivent signaler à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d’études épidémiologiques ont montré que le risque de développement d’un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l’âge dépend de la durée du THS suivi auparavant. En cas de traitement d’une durée supérieure à 5 ans, le risque peut rester majoré pendant 10 ans ou plus après l’arrêt du traitement.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, au bout d’une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (RR de 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). En revanche, sous œstrogènes en monothérapie, le risque n’était pas augmenté (RR de 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L’étude Million Women Study (MWS), une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. Au moment de l’inclusion dans l’étude, l’âge moyen des femmes était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, la moitié des femmes recevait un THS, tandis que l’autre moitié n’avait jamais reçu de THS. Après une période d’observation moyenne respective de 2,6 et 4,1 ans, on a recensé 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d’un cancer du sein. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur entrée dans l’étude ont présenté un risque plus élevé en termes de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et probablement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité des suites d’un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) que les femmes qui n’avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné œstrogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour la monothérapie par des œstrogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40). Les résultats se sont avérés semblables pour divers œstrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d’administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. 1 Avec tous les types de THS, le risque augmentait en fonction de la durée d’utilisation.
Un TSH, en particulier un traitement combiné avec des œstrogènes et des progestatifs, augmente la densité des clichés mammographiques, ce qui peut rendre plus difficile l’identification radiologique d’un cancer du sein.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu’un THS pourrait être associé à un risque accru de développement d’un cancer épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été trouvée aussi bien pour une monothérapie estrogénique que pour un THS combiné. Alors que la plupart des études n’ont montré une augmentation du risque que lors d’un traitement de longue durée (c.-à-d. au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (basée sur un total de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n’a pas observé une telle corrélation avec la durée de l’utilisation. Dans l’étude WHI prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, une élévation statistiquement non significative du risque a été relevée (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Les cancers de l’ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l’augmentation absolue du risque chez les femmes qui reçoivent un THS ou en ont reçu un il y a peu de temps est minime.
Tumeurs hépatiques
On a observé dans de rares cas, sous administration d’hormones sexuelles, des lésions hépatiques bénignes, et plus rarement encore des modifications malignes du foie qui, dans des cas isolés, ont entraîné des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. En présence de fortes douleurs épigastriques, d’une hépatomégalie ou de signes d’une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à l’éventualité d’une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Le traitement hormonal substitutif ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude WHI a porté sur plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge au début de l’étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (RR de 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes) comparativement au placebo. Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR de 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: RR de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: RR de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: RR de 1,71). De même, dans l’étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement combiné œstrogènes-progestatif était augmenté (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées avec des œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) ou avec un placebo (n=10 739). L’observation de l’évolution a porté en moyenne sur 6,8 ans. Sous monothérapie d’œstrogènes, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n’a été mis en évidence (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque de lésions cérébro-vasculaires était augmenté (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]). Dans l’ensemble, les données disponibles suggèrent que les œstrogènes en monothérapie ainsi que le traitement combiné œstrogènes-progestatif sont associés à une augmentation allant jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral. Le risque relatif est indépendant de l’âge ou du moment de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global augmente avec l’âge chez les femmes qui reçoivent un THS.
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes postménopausées présentant déjà une cardiopathie coronarienne (âge moyen au moment de l’inclusion dans l’étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n’ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Bien que nous ne sachions pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
Événements thromboemboliques veineux (TEV)
Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d’événements thromboemboliques veineux, tels que la thrombose veineuse profonde ou l’embolie pulmonaire. Deux études contrôlées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n’ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque de survenue d’une TEV est accru surtout durant la première année d’un THS.
L’étude WHI a montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10 000 femmes (15 versus 7), et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n’a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l’espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge des 50-59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d’âge des 50-59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d’âge des 60-69 ans, pour 1000 femmes.
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, on a aussi constaté une tendance en faveur d’une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
Le risque spécifique pour Ovestin n’est pas connu.
S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion d’événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter la prise du produit. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent contacter immédiatement un médecin si elles observent des symptômes possibles d’une thromboembolie (notamment gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la cage thoracique, dyspnée).
Les patientes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Dans la mesure du possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux correspondants (thromboses chez les parents ou la fratrie, en particulier au cours de la jeunesse), thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé et affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes recevant un THS, il convient d’accorder une grande attention aux mesures prophylactiques pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS (4 à 6 semaines avant l’intervention lors d’opérations programmées). Il ne faut reprendre le traitement qu’une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.
S’il y a des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.
Chez les patientes qui sont déjà traitées par des anticoagulants, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant l’administration d’un THS.
Démence
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des œstrogènes équins conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des œstrogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans. Ni le traitement associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les œstrogènes en monothérapie n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (RR de 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été constaté avec la monothérapie.
Même si l’on ignore encore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d’un THS.
Fonction thyroïdienne
Un apport exogène d’œstrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la globuline qui lie la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène ne revêt pas d’importance clinique. Des études suggèrent que, chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d’hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’un produit à base d’œstrogènes (comme Ovestin) pourrait entraîner des besoins accrus en thyroxine. Par conséquent, on surveillera régulièrement la fonction thyroïdienne (par la mesure de la TSH) chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d’hormones thyroïdiennes, en particulier durant les premiers mois d’un THS.
Autres mesures de précaution
Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes qui souffrent déjà de maladies pouvant être aggravées par une rétention liquidienne (comme p. ex. insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
Une légère élévation de la tension artérielle a été rapportée chez des femmes recevant un THS, mais une élévation cliniquement significative est cependant rare. On ignore dans quelle mesure ces résultats s’appliquent aussi à l’estriol. Si toutefois les valeurs tensionnelles devaient être durablement élevées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Si les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous un traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
Bien que les expériences faites à ce jour suggèrent que les œstrogènes naturels n’ont pas d’incidence négative sur le métabolisme glucidique, il est recommandé de bien surveiller les patients diabétiques, tout particulièrement au début du traitement.
Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous œstrogènes, on a observé dans de rares cas des taux plasmatiques extrêmement élevés de triglycérides, qui ont entraîné une pancréatite et d’autres complications. Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont fait état d’une majoration légère mais statistiquement significative du risque d’affection de la vésicule biliaire (principalement de cholélithiase) et d’une élévation de l’incidence des cholécystectomies sous THS. Il faut en tenir compte en particulier chez les patientes présentant en plus d’autres facteurs de risque de cholélithiase (obésité, hyperlipémie p. ex.).
Chez les patientes aux antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d’augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique.
Des métrorragies et un spotting peuvent apparaître au cours des premiers mois de traitement. Si de telles hémorragies apparaissent après quelque temps au cours du traitement ou persistent après la fin du traitement, la cause doit être recherchée, éventuellement au moyen d’une biopsie de l’endomètre, pour exclure toute modification maligne de l’endomètre.
La taille de myomes utérins peut augmenter sous traitement estrogénique. Le THS doit être interrompu si tel est le cas.
Chez les femmes atteintes d’angio-œdème héréditaire ou acquis, l’apport d’œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l’angio-œdème.
Un chloasma peut survenir occasionnellement, surtout chez des femmes qui ont des antécédents d’un chloasma gestationnel. Les femmes qui présentent une telle prédisposition ne doivent pas s’exposer au soleil ou à d’autres sources de rayonnement ultraviolet pendant le TSH.
Les risques susmentionnés d’un THS ont été décrits essentiellement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d’aucune donnée sur la possibilité d’extrapolation de ces expériences à des patientes qui présentent une ménopause précoce (c.à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant l’âge de 40 ans révolus à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) jusqu’à ce qu’elles arrivent à l’âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d’âge, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant également compte de l’étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
Le diagnostic et l’instauration du traitement chez les patientes qui présentent une ménopause précoce doivent si possible être réalisés dans un centre spécialisé expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
Ovestin n’exerce pas d’effet contraceptif.
Les comprimés d’Ovestin contiennent du lactose (voir sous «Composition»). Les patientes qui souffrent de troubles héréditaires rares du métabolisme du lactose tels qu’intolérance au galactose, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.