Corticoïde 

Composition

Substance active: Dexamethasonum.

Comprimés à 1 mg.
Excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Millicortène est un corticoïde de synthèse doté d'une action antiinflammatoire et antiallergique prononcée. Sa faible action minéralocorticoïde le rend particulièrement adapté à une utilisation au long cours.
La dexaméthasone est aussi utilisée pour diagnostiquer la maladie de Cushing (hyperplasie surrénale due à des troubles d'origine hypophysaire) et pour le diagnostic différentiel d'autres formes de syndrome de Cushing (due à la production ectopique d'ACTH par des tumeurs non hypophysaires ou à la sécrétion de cortisol par des tumeurs corticosurrénales).

Pharmacocinétique

Absorption
La dexaméthasone, substance active de Millicortène, est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée par voie orale. Après la prise de comprimés, la biodisponibilité atteint en moyenne 83% de la valeur obtenue par administration i.v.
Après des doses orales de 0,5 à 1,5 mg, des concentrations plasmatiques maximales de 8 à 14 ng/ml sont atteintes en 1,6 à 2 h. L'effet pharmacologique maximal n'est atteint qu'après 6-24 h.

Distribution
Le volume de distribution de la dexaméthasone est d'environ 0,76 l/kg. Dans la plage de concentrations de 0,04 à 4,6 µg/ml, 76 à 80% de la dexaméthasone sont liés de manière réversible aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.
La dexaméthasone traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire; elle passe également dans le lait maternel.

Métabolisme et élimination
La dexaméthasone a une demi-vie d'élimination plasmatique de 2,4 à 3,5 h. Le calcul de la clairance plasmatique donne une moyenne de 245 ml/min.
Une dose radioactive marquée de 0,5 à 1,5 mg de dexaméthasone est éliminée à 64% dans les urines en l'espace de 24 h. 36% de la dose au maximum sont excrétés dans les urines sous la forme d'un métabolite principal, la 6bêta-hydroxydexaméthasone, 30-40% sous forme glycuro- et sulfoconjuguée et environ 2% sous forme inchangée.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Une hypoalbuminémie entraîne un accroissement de la fraction corticoïde libre (efficace). D'autre part, en cas d'insuffisance hépatique grave, il faut prévoir une diminution de la clairance plasmatique et un allongement de la demi-vie. La clairance plasmatique chez le nouveau-né est plus faible que chez l'enfant et l'adulte.
La demi-vie d'élimination est plus longue chez la femme enceinte.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Millicortène convient dans tous les cas où une corticothérapie orale est indiquée, notamment: hyperplasie surrénale congénitale avec déplétion sodée (avec un traitement complémentaire aux minéralocorticoïdes), cas graves d'asthme bronchique, atteintes allergiques, formes allergiques de granulopénie (agranulocytose); maladies rhumatismales graves (p.ex. poussées aiguës de polyarthrite rhumatoïde évolutive lorsqu'elles sont insuffisamment contrôlées par des antiinflammatoires non stéroïdiens), polymyalgie rhumatique, phases aiguës de collagénose, en particulier lupus érythémateux, polymyosite et panartérite noueuse.
Traitement de seconde intention dans l'insuffisance corticosurrénalienne primaire ou secondaire (avec un traitement complémentaire aux minéralocorticoïdes).
Millicortène permet parfois de poursuivre la corticothérapie chez des patients qui tolèrent mal les autres corticoïdes.

Possibilités d'emploi
La dexaméthasone a aussi été utilisée en cas de nausées et de vomissements dus à une chimiothérapie.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie habituelle
Les posologies qui suivent ont une valeur indicative générale. La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier en fonction de la gravité de la maladie.

Adultes: la dose initiale journalière est de 3 mg; dans les cas graves et surtout aigus: 4 à 6 mg/d, suivant le type de l'affection.
Prophylaxie et traitement des vomissements induits par les cytostatiques: la veille du traitement cytostatique, donner 8 mg per os. Cependant, en début de chimiothérapie anticancéreuse, il est recommandé d'utiliser un produit pouvant être administré en i.v. comme la dexaméthasone 8-12 mg ou une quantité équivalente d'un autre glucocorticoïde. Le lendemain, il est possible de continuer le traitement par voie orale à raison de 16-24 mg de Millicortène par jour pendant 2 d.
Si un traitement prolongé à haute dose s'avère nécessaire, rechercher attentivement tout signe indiquant la nécessité d'une réduction posologique ou d'un arrêt des corticoïdes (syndrome de Cushing, p.ex.).
Dès que l'état du patient s'améliore, les doses doivent être réduites progressivement, à quelques jours d'intervalle, jusqu'à une dose d'entretien ne dépassant généralement pas 0,5-1 mg/d, répartie en 2 à 3 prises.

Enfants en bas âge et enfants: une posologie plus faible est généralement suffisante. La dose doit cependant être adaptée en fonction de la gravité de la maladie plutôt qu'en fonction de l'âge, du poids ou de la surface corporelle.

Recommandations posologiques particulières
En cas de passage à Millicortène en cours de corticothérapie, il faut tenir compte des équivalences suivantes pour la détermination de la posologie: 0,5 mg de Millicortène correspondent environ à 2,5 mg de triamcinolone/méthylprednisolone ou à 3,5 mg de prednisone/prednisolone, à 15 mg d'hydrocortisone ou 17,5 mg de cortisone.
Comme pour toute corticothérapie, le traitement avec Millicortène ne doit pas être arrêté brutalement mais en réduisant progressivement la dose journalière afin d'éviter une récidive aiguë de la maladie ou une insuffisance corticosurrénalienne.
Un traitement prolongé sur plus de 2 semaines peut conduire à une insuffisance corticosurrénalienne par inhibition de la sécrétion d'ACTH, pouvant entraîner une atrophie de la corticosurrénale qui risque de n'être plus fonctionnelle pendant un an ou plus, ce qui compromet le pronostic vital lorsque le patient se trouve sous stress ou dans des situations particulièrement éprouvantes. C'est pourquoi la corticothérapie devra tenir compte de cette inadéquation des réactions au stress:
cas généraux de maladie: doubler, voire tripler la posologie que le patient avait reçue en dernier;
petite chirurgie: 100 mg d'hydrocortisone i.v. avant l'intervention;
intervention de moyenne importance: 100 mg d'hydrocortisone i.v. en préopératoire, puis 100 mg d'hydrocortisone toutes les 6 h pendant 24 h;
interventions chirurgicales lourdes: 100 mg d'hydrocortisone en préopératoire, puis toutes les 6 h pendant 72 h au moins. Poursuivre éventuellement le traitement en fonction des besoins.

Mode d'administration
La dose journalière devrait être administrée en prise unique le matin pour respecter le cycle nycthéméral (chronopharmacologie). Il peut s'avérer nécessaire cependant de fractionner la dose en 2-4 prises dans le traitement palliatif et antiémétique.
Les comprimés Millicortène doivent être pris entiers avec une boisson, après les repas.

Tests de freination par la dexaméthasone

A. Tests à faible dose

1. Test rapide durant la nuit
Dose unique de 1 mg de dexaméthasone le soir (à 23 heures environ). Le taux de cortisol plasmatique sera déterminé le lendemain matin (entre 8 et 9 heures).
Les valeurs normales du cortisol plasmatique sont inférieures à 5 µg/dl.

2. Test sur deux jours
0,5 mg de dexaméthasone toutes les 6 h pendant 2 d. Le cortisol plasmatique sera dosé 1 h après la dernière prise. Dosage quantitatif du cortisol urinaire libre et/ou des 17-hydroxycorticoïdes (17-OHCS) au cours du second jour.
Les valeurs normales du cortisol plasmatique sont inférieures à 5 µg/dl, l'excrétion urinaire de cortisol libre inférieure à 25 µg/24 h et celle des 17-OHCS inférieure à 4 mg/24 h.
Les tests à faible dose sont principalement employés pour le dépistage d'un syndrome de Cushing.

B. Tests à haute dose

1. Test rapide durant la nuit
8 mg de dexaméthasone le soir (vers 23 heures). Le taux de cortisol plasmatique sera déterminé avant l'administration (valeur de référence) ainsi que le lendemain matin (entre 8 et 9 heures).
En présence d'une maladie de Cushing, le taux de cortisol diminue de moins de 50% par rapport à la valeur de référence.

2. Test sur deux jours
2 mg de dexaméthasone toutes les 6 h pendant 2 d. Le cortisol plasmatique sera dosé avant l'administration (valeur de référence) et 1 h après la dernière prise. Avant et pendant le test à la dexaméthasone: dosage quantitatif du cortisol libre dans les urines des 24 h. Avant et au cours du 2e jour sous dexaméthasone: dosage des 17-OHCS dans les urines des 24 h.
En présence d'une maladie de Cushing, l'inhibition corticosurrénalienne entraîne une diminution des taux plasmatiques ou de l'excrétion urinaire qui est inférieure à 50% de la valeur de référence.
Les tests à dose élevée sont principalement employés pour différencier une maladie de Cushing (due à une hypersécrétion d'ACTH hypophysaire) des autres formes de syndrome de Cushing. Dans le cas de tumeurs surrénaliennes ou de tumeurs ectopiques sécrétrices d'ACTH on obtient une réponse négative (pas de freination).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Antécédents d'hypersensibilité à la substance active.
Il n'y a pas, en règle générale, de contre-indication à l'emploi de Millicortène lorsque la glucocorticothérapie peut permettre de sauver la vie du patient.
Il est contre-indiqué de prolonger l'administration de Millicortène au-delà du traitement d'urgence dans les cas suivants: herpès simplex, zona (phase de virémie), varicelle, amibiase, mycoses généralisées, lymphome; Millicortène est également contre-indiqué environ 8 semaines avant et 2 semaines après l'administration d'un vaccin à germe vivant atténué, p.ex. antipoliomyélitique ou B.C.G., et en cas de vaccination par un vaccin inactivé.

Précautions
L'emploi de Millicortène est soumis aux règles de prudence valables pour toute glucocorticothérapie.
Chez les patients souffrant des affections suivantes notamment, il importe d'évaluer soigneusement les avantages du traitement par rapport à ses risques éventuels:
colite ulcéreuse non spécifique,
ulcère peptique,
diverticulite,
entéroanastomose récente,
insuffisance rénale,
infarctus du myocarde récent,
myasthénie lors de traitement anticholinestérasique concomitant (ces agents devraient être arrêtés si possible 24 h avant la glucocorticothérapie; cf. «Interactions»),
syndrome de Cushing (cf. «Posologie/Mode d'emploi»),
tuberculose latente ou réaction positive à la tuberculine, car la maladie pourrait être activée par l'administration de corticoïdes. Il convient d'administrer des tuberculostatiques à titre prophylactique chez ce type de patients lors de corticothérapie prolongée,
pression intraoculaire élevée (glaucome à angle fermé ou ouvert),
poliomyélite, à l'exception de la forme encéphalitique bulbaire,
ostéoporose grave,
patientes ménopausées ou personnes âgées, du fait d'un risque accru d'ostéoporose dont l'apparition entraînerait l'arrêt de la glucocorticothérapie sauf dans les indications où le pronostic vital est compromis,
diabète, en raison d'une réduction possible de la tolérance au glucose,
psychose (y compris antécédents) car les corticoïdes peuvent aggraver l'état du patient,
tendance aux thromboses,
hypertension grave et insuffisance cardiaque,
hypothyroïdie et cirrhose hépatique, en raison de l'effet plus intense des corticoïdes dans ces cas-là.
Millicortène ne doit pas remplacer le traitement des crises d'asthme aiguës (bronchoconstriction) mais doit être donné en complément. Les glucocorticoïdes ne doivent pas être employés en cas de pneumopathie chronique non compliquée.
Lors d'hyperplasie surrénale congénitale, Millicortène devra obligatoirement être associé à un minéralocorticoïde. Les patients présentant la forme hypertensive ne devraient pas être traités à la dexaméthasone mais par un glucocorticoïde ayant une demi-vie plus courte comme la prednisone, de manière à éviter un éventuel surdosage et un retard de croissance.
Lors de traitements au long cours, les examens habituels doivent être effectués périodiquement, p.ex. analyses d'urine, glycémie 2 h après un repas, mesure de la tension artérielle et pesée ainsi qu'une radiographie thoracique et un contrôle de la pression intraoculaire. Si la posologie est élevée, il est également recommandé de doser la kaliémie. Chez les patients souffrant de douleurs gastriques ou ayant des antécédents d'ulcère peptique, on effectuera une radiographie du tractus gastrointestinal supérieur. Les cas de varicelle, qui se déclarent sous corticothérapie par voie générale, peuvent avoir un cours plus grave avec issue fatale éventuelle en particulier chez l'enfant. Il conviendra d'instaurer immédiatement un traitement à l'aciclovir i.v. par exemple. Un traitement prophylactique à l'aciclovir ou une immunisation passive préventive, avec une immunoglobuline de varicelle-zona, s'impose chez les patients à risque.
Il arrive que les corticoïdes masquent les symptômes d'une infection apparaissant en cours de traitement ou préexistante à l'instauration du traitement. La résistance de l'organisme peut être affaiblie, et il s'avère parfois impossible de localiser le foyer infectieux. En cas d'infection concomitante, il faut veiller à ce que le traitement antibiotique ou la chimiothérapie administré en parallèle soit bien adapté.
Les corticoïdes risquent d'activer une amibiase latente; il est donc recommandé d'exclure, avant la corticothérapie, une éventuelle amibiase latente ou active.
La croissance et le développement des enfants en bas âge ou des enfants en général, doivent être surveillés attentivement lors d'un traitement corticoïde de longue durée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme.
La dexaméthasone traverse la barrière placentaire, comme tous les glucocorticoïdes; c'est pourquoi des troubles de croissance in utero ne peuvent être exclus lors d'un traitement prolongé chez la femme enceinte.

Grossesse
Millicortène, au même titre que les autres corticoïdes ne doit être prescrit pendant la grossesse, surtout au cours des 3 premiers mois, qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.
Lorsque l'indication d'une corticothérapie est clairement posée, il vaut mieux donner la préférence à la prednisolone (ou prednisone) plutôt qu'aux autres corticoïdes notamment fluorés, car c'est elle qui présente le passage placentaire le plus réduit.
Si le traitement est instauré vers la fin de grossesse, le foetus risque de présenter une atrophie corticosurrénale. C'est pourquoi il faudra rechercher tout signe d'hypocorticisme chez le nouveau-né dont la mère aura été traitée à fortes doses et envisager, le cas échéant, un traitement de substitution dont on réduira progressivement les doses.

Allaitement
Les corticoïdes passent dans le lait maternel et pourraient inhiber la croissance, influer sur la production de corticoïdes endogènes ou entraîner d'autres effets indésirables chez le nourrisson. C'est pourquoi l'allaitement ne devra pas se faire sous corticothérapie.

Effets indésirables

Les effets indésirables classiques de la glucocorticothérapie peuvent se manifester en cas d'utilisation répétée de ce type de médicaments par voie générale; ils dépendent de la posologie et de la durée du traitement.

Troubles de l'équilibre hydroélectrolytique
Rétention hydrosodée avec formation d'oedèmes, excrétion accrue de potassium, de calcium et de phosphate.

Appareil locomoteur
Ostéoporose, faiblesse musculaire, myopathie cortisonique, nécrose aseptique des os (un contrôle radiographique est donc recommandé, surtout dans les cas douloureux).

Tractus gastrointestinal
Peptique, pancréatite.

Peau
Retard de cicatrisation, dépigmentation de la peau, peau amincie et fragile, vergetures, ecchymoses, acné.

Système nerveux central et périphérique
Modifications du psychisme. Dans des cas isolés: élévation de la pression intracrânienne (généralement après traitement).

Système endocrinien
Insuffisance corticosurrénalienne, syndrome de Cushing, troubles de la fonction sexuelle, menstruations irrégulières, troubles de croissance, hyperglycémie, diabète stéroïde.

Yeux
Glaucome, cataracte, exophthalmie.

Métabolisme
Bilan azoté négatif par catabolisme protéique.

Système cardiovasculaire
Hypertension, vasculite.

Divers
Augmentation de la réceptivité aux infections, troubles immunologiques, augmentation du risque de thrombose.

Interactions

Les diurétiques peuvent aggraver l'augmentation de l'élimination potassique due à Millicortène; par ailleurs, une carence en potassium peut renforcer les effets toxiques des glycosides cardiaques.
La posologie des traitements contre le diabète sucré ou contre une hypertension discrète à modérée, devra être augmentée le cas échéant à l'instauration du traitement avec Millicortène.
L'atropine et d'autres anticholinergiques peuvent entraîner un accroissement supplémentaire de la pression intraoculaire.
Les glucocorticoïdes peuvent réduire l'effet des anticholinestérasiques et déclencher une poussée myasthénique lors d'administration concomitante chez ce type de patients (cf. «Précautions»).
Les glucocorticoïdes peuvent affaiblir l'action des anticoagulants; une augmentation de la posologie de ces derniers pourra donc s'avérer nécessaire en début de traitement par Millicortène.
La rifampicine, la phénytoïne, l'aminoglutéthimide et les barbituriques peuvent diminuer la demi-vie de la dexaméthasone d'environ 50% et augmenter la clairance plasmatique jusqu'à un facteur 2,4 limitant ainsi l'effet de Millicortène.
Les contraceptifs oraux et les estrogènes peuvent renforcer l'action de Millicortène.
Les antiinflammatoires/antirhumatismaux non stéroïdiens peuvent accroître le risque d'hémorragies gastrointestinales lors de traitement concomitant par Millicortène.

Surdosage

Symptomatologie
Les manifestations d'un surdosage sont les suivantes: rétention hydrosodée accompagnée d'oedème et d'hypertension, alcalose hypokaliémique, diabète stéroïde, agitation et insomnies.

Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques consistent à rétablir l'équilibre hydroélectrolytique, surtout en cas d'hypokaliémie, et à réduire l'oedème en administrant des diurétiques d'épargne potassique.
Continuer de surveiller l'équilibre hydroélectrolytique, la glycémie et la fonction cardiovasculaire plusieurs jours après l'intoxication.

Remarques particulières

Interférence avec des méthodes diagnostiques
Les corticoïdes peuvent influer sur le test au nitrobleu de tétrazolium destiné à mettre en évidence une infection bactérienne, et donner des résultats faussement négatifs.

Conservation
Millicortène doit être conservé à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.

Numéros OICM

25131.

Mise à jour de l'information

Juin 1997.
RL88