Mises en garde et précautions

Examen médical
Un interrogatoire complet et un examen approfondi, général et gynécologique, devront être effectués avant de commencer ou de reprendre un traitement par Primolut N, en tenant compte des contre-indications et des précautions. Les contrôles doivent être répétés régulièrement pendant le traitement, le type et la fréquence des examens devant être adaptés au cas particulier de la patiente et ceux-ci devant spécialement inclure le contrôle de la tension artérielle, des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, ainsi que la cytologie du col de l'utérus.
Raisons d'un arrêt immédiat de la médication:
·Premiers signes d'une manifestation thrombo-embolique (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la cage thoracique, dyspnée)
·Première apparition de douleurs migraineuses ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·Troubles soudains de la vue, de l'ouïe, du langage ou d'autres troubles sensoriels
·Augmentation des crises épileptiques
·Élévation accrue de la tension artérielle (lors de mesures répétées)
·Augmentation de la taille du foie, avec suspicion de développement d'une tumeur hépatique
·Apparition d'ictère, d'hépatite ou de prurit généralisé
·Grossesse
·Au minimum 4 semaines avant une opération prévue ainsi que pendant une immobilisation (p.ex. après un accident)
La noréthistérone est partiellement métabolisée en éthinylestradiol lors d'une administration orale (cf. «Pharmacocinétique»). En raison de cette conversion partielle de la noréthistérone en éthinylestradiol, il est attendu que l'administration de Primolut N conduise à des effets pharmacologiques similaires à ceux observés lors de la prise de contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Il en résulte que les risques potentiels d'un traitement aux œstrogènes (resp. de l'utilisation d'un CHC) doivent être également pris en compte lors de l'utilisation de Primolut N (en particulier en cas de prescription en association avec un œstrogène pour traiter l'aménorrhée).
Si un des facteurs de risque ou une des situations mentionnés ci-dessous existe ou s'aggrave, une analyse individuelle du rapport bénéfices/risques doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre le traitement par Primolut N.
Facteurs de risque et complications vasculaires
Il est ressorti de travaux épidémiologiques que chez des femmes qui utilisent des CHC, un risque accru d'affections thrombo-emboliques veineuses et artérielles existe, comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Ces affections apparaissent rarement, mais elles peuvent être fatales. De plus, des thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins, comme p.ex. des veines ou des artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes ainsi que de thromboses des veines sinusales ont très rarement été rapportées sous prise de CHC. Ce risque devrait être également pris en compte lors de la prescription de Primolut N, en particulier en présence d'autres facteurs de risque (voir ci-dessous).
Lors de l'évaluation du rapport bénéfices-risques relatif aux risques vasculaires, il devrait être également observé que le risque de thrombose relié à ceux-ci peut être amoindri par un traitement adapté de maladies existantes.
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Chez des utilisatrices de CHC avec une faible dose d'œstrogènes (<50 µg d'éthinylestradiol), le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) est deux à trois fois plus élevé que chez des femmes qui n'utilisent pas d'hormones sexuelles et qui ne sont pas enceintes.
Le risque de TEV est le plus élevé pendant la première année d'utilisation d'un CHC (en particulier pendant les trois premiers mois). Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe autant lors de la première prise d'un CHC que lors de la prise renouvelée du même ou d'un autre CHC (après un intervalle minimal de 4 semaines sans prise).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses lors de l'utilisation d'œstrogènes peut être considérablement accru si l'utilisatrice présente d'autres facteurs de risque, surtout s'ils sont multiples (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Primolut N est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Les facteurs de risque de TEV sont:
·Adiposité (Indice de Masse Corporelle supérieur à 30 kg/m2) notamment en présence d'autres facteurs de risque.
·Anamnèse familiale positive (toute thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)
·Affections malignes, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse), lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, drépanocytose
·Âge avancé (>35 ans)
·Immobilisation prolongée, interventions chirurgicales majeures, toute intervention chirurgicale des jambes ou de la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Dans ces cas-là, Primolut N devrait être arrêté (au minimum 4 semaines avant en cas d'intervention chirurgicale planifiée) et la prise recommencée au plus tôt 2 semaines après la mobilisation complète.
L'immobilisation temporaire, par exemple les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
De plus, le risque accru de thrombo-embolie pendant la phase puerpérale doit être pris en compte. Des données indiquent en effet que le risque de thrombose peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Aucun consensus n'existe au sujet d'un rôle possible des varices et des thrombophlébites superficielles dans l'apparition de thrombo-embolies veineuses.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les symptômes suivants peuvent indiquer une thrombose veineuse profonde: gonflement unilatéral dans une jambe ou le long d'une veine de la jambe; sensation de tension ou douleur dans une jambe, même si celles-ci sont perceptibles uniquement en position debout ou en marchant; augmentation de la chaleur, rougeur ou décoloration de la peau au niveau de la jambe concernée.
Les symptômes suivants peuvent indiquer une embolie pulmonaire: dyspnée soudaine et inexplicable, respiration rapide ou insuffisance respiratoire; intolérance à l'effort; apparition soudaine de toux, éventuellement avec un crachat sanguinolent; forte douleur soudaine dans la cage thoracique, qui peut s'amplifier lors d'une respiration profonde; étourdissement important, vertige ou sensation d'angoisse; tachycardie ou arythmies.
Certains de ces symptômes (p.ex. l'essoufflement ou la toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des affections fréquentes ou moins graves (p.ex. des infections des voies respiratoires).
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
De plus, des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de CHC et l'augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Primolut N, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices.de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Le risque d'accident vasculaire cérébral ou d'autres complications thrombo-emboliques artérielles lors de l'utilisation d'œstrogènes est accru, en particulier chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque de ces maladies. Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique artériel en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Primolut N est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA.
Les facteurs de risque de TEA sont:
·Âge avancé (>35 ans)
·Tabagisme. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles utilisent Primolut N.
·Hypertension artérielle
·Diabète (voir également «Contre-indications»)
·Dyslipoprotéinémie
·Adiposité (Indice de Masse Corporelle supérieur à 30 kg/m2), notamment en présence d'autres facteurs de risque
·Anamnèse familiale positive (toute thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)
·Migraine. L'accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l'utilisation de Primolut N peut être le prodrome d'un événement cérébrovasculaire et constituer un motif d'arrêt immédiat de Primolut N.
·Fibrillation auriculaire, affections des valvules cardiaques
·Affections malignes, lupus érythémateux disséminé, hyperhomocystéinémie, drépanocytose
Symptômes de TEA
Les symptômes suivants peuvent indiquer un accident vasculaire cérébral: surdité soudaine ou manque de tonus au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps; désorientation soudaine; élocution confuse ou problèmes de compréhension; troubles soudains de la vue au niveau d'un ou des deux yeux; troubles soudains de la locomotion; vertige; troubles de l'équilibre ou de la coordination; graves céphalées soudaines ou persistant longuement d'origine inconnue; perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans crises convulsives.
Les symptômes suivants peuvent indiquer un infarctus du myocarde: douleurs, malaise, sensation d'oppression, sensation de lourdeur, sensation de constriction ou de tension dans la poitrine, dans le bras ou derrière le sternum; troubles irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac; sensation de réplétion, troubles gastriques ou haut-le-cœur; sueur, nausée, vomissement ou vertige; sensation de faiblesse ou d'angoisse extrême; essoufflement; tachycardie ou arythmies.
D'autres symptômes indiquant une occlusion vasculaire peuvent être: douleur soudaine, gonflement ou légère cyanose d'une extrémité; syndrome abdominal aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques.
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque accru de cancer du col de l'utérus a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (PVH) (facteur de risque le plus important), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel. On ne sait pas dans quelle mesure ces observations s'appliquent également au traitement par Primolut N.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a révélé que le risque relatif (RR) pour le diagnostic d'un cancer du sein chez des femmes qui utilisent des CHC est légèrement accru (RR=1,24). Après l'arrêt du CHC, le risque accru diminue continuellement et n'est plus détectable après 10 ans. Puisque les cancers du sein sont rares avant 40 ans, par rapport au risque total de cancer du sein, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqué est faible chez des femmes qui utilisent un CHC ou qui l'ont utilisé jusqu'à récemment. Ces études ne fournissent pas d'indices en faveur d'une causalité. L'augmentation du risque observé peut autant être attribuée à une identification précoce chez des utilisatrices de CHC qu'à des effets biologiques de CHC ou à une combinaison des deux facteurs. Les cancers du sein étaient tendanciellement moins avancés au moment de l'établissement du diagnostic chez des femmes ayant utilisé un CHC que chez des femmes n'ayant jamais utilisé de CHC.
On ne sait pas si le risque accru de cancer du sein s'applique également à Primolut N.
Dans de rares cas, des transformations bénignes ont été observées au niveau du foie lors de l'utilisation d'hormones sexuelles comme celles contenues dans Primolut N, et encore plus rarement des transformations malignes, dont les complications possibles incluent des hémorragies intra-abdominales potentiellement létales. En cas de troubles épigastriques importants, une augmentation de la taille du foie ou des indices d'une hémorragie intra-abdominale, une tumeur du foie devrait être incluse dans les réflexions relatives au diagnostic différentiel.
Autres mesures de précaution
·Rétention liquidienne: les progestatifs peuvent favoriser une rétention liquidienne. Les patientes ayant des maladies préexistantes qui peuvent ainsi être aggravées (comme l'asthme, l'épilepsie, la migraine, une insuffisance cardiaque ou rénale) devraient être étroitement surveillées.
·Dépressions: les patientes avec une affection dépressive dans leur anamnèse sont à surveiller soigneusement. En cas d'une réapparition d'une symptomatique dépressive grave, le médicament devrait être arrêté.
·Fonction hépatique: les patientes présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie telle qu'un syndrome de Dubin-Johnson ou un syndrome de Rotor, doivent être étroitement surveillées. La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. En cas d'aggravation des paramètres hépatiques, le traitement par Primolut N doit être arrêté.
·Des troubles aigus d'apparition récente ou des troubles chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'interruption de Primolut N, jusqu'à ce que les valeurs de la fonction hépatique se soient normalisées. La réapparition d'un ictère cholestatique, apparu une première fois lors d'une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, exige l'arrêt permanent de Primolut N.
·Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALT (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée lors de l'administration de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisée dans le traitement des infections au VHC (voir «Interactions»). La survenue d'effets comparables en cas d'utilisation simultanée de Primolut N et de cette association de principes actifs ne peuvent être exclues Par conséquent, Primolut N doit être arrêté avant l'instauration d'un traitement par cette association de principes actifs. Si les paramètres hépatiques sont normaux, l'utilisation de Primolut N peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mieux encore 4 semaines, après l'arrêt de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
Des phénomènes semblables ont également été rapportés avec l'association des principes actifs glécaprévir/pibrentasvir; les données sont cependant moins explicites.
·Tension artérielle: bien que de légères élévations de la tension artérielle aient été observées chez plusieurs patientes lors de la prise d'hormones sexuelles, des élévations cliniquement importantes sont rares. Si une élévation cliniquement importante et durable de la tension artérielle survient malgré tout, Primolut N devrait être arrêté et l'hypertension artérielle traitée. Si nécessaire, le médicament peut être réinstauré, lorsque des valeurs normo-tensives ont été atteintes sous traitement antihypertenseur.
·Tolérance au glucose: les hormones sexuelles influencent la tolérance au glucose. Il n'y a pourtant pas d'indication qu'un changement du schéma thérapeutique soit nécessaire en cas de dosages similaires à ceux contenus dans Primolut N. Les diabétiques devraient toutefois faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement par Primolut N.
·Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
·Prolactinome: une tumeur de l'hypophyse produisant de la prolactine devrait être exclue avant le début d'un traitement avec Primolut N, puisque il a été fait état, dans des cas isolés, d'un accroissement de la taille de prolactinomes lors d'une œstrogénothérapie.
·Les tableaux cliniques suivants peuvent apparaître aussi bien lors d'une grossesse que lors d'une thérapie avec des hormones sexuelles, bien que les données disponibles ne permettent pas de conclure univoquement à un rapport de cause à effet: ictère cholestatique et/ou prurit; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux systémique; syndrome hémolytique-urémique; chorée de Sydenham; Herpes gestationis; perte auditive due à une otite chronique.
·Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des cas de cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportés chez des femmes sous contraceptifs hormonaux.
·L'utilisation de CHC a en outre été mise en corrélation avec la survenue d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn.
·Angio-œdème: des œstrogènes exogènes peuvent causer ou aggraver des symptômes correspondants chez des femmes avec un angio-œdème héréditaire.
·Chloasma (hyperpigmentation): occasionnellement, un chloasma peut apparaître, en particulier chez des femmes ayant un chloasma gravidarum dans leur anamnèse. Les femmes tendant à déclarer un chloasma devraient éviter la lumière du soleil et d'autres rayonnements UV, lorsqu'elles prennent Primolut N.
·Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.