CompositionPrincipes actifs
Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum
Excipients
Endoxan, dragées :
Amidon de maïs, lactose monohydraté 24.6 mg, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, talc, stéarate de magnésium, gélatine, glycérine, saccharose 51.11 mg, dioxide de titane (E171), carbonate de calcium, polyéthylèneglycol 35000, silice colloïdale anhydre, polyvidone 25, carboxyméthylcellulose sodique (correspond à 0,0456 – 0,0646 mg de sodium), polysorbate 20, cire montanique; pro compresso obducto
Endoxan, poudre pour solution pour perfusion :
aucun
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des tumeurs
Endoxan est utilisé dans le cadre de polychimiothérapie ou en monothérapie, lors de:
·Leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës
·Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens, plasmocytome
·Tumeurs solides malignes, avec et sans métastases: carcinome ovarien, séminome, carcinome mammaire, carcinome bronchique à petites cellules, neuroblastome, sarcome d’Ewing
Maladies auto-immunes d'évolution menaçante
P. ex. polyarthrite rhumatoïde, arthropathie psoriasique, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, vascularites systémiques, syndrome néphrotique, myasthénie grave, anémie hémolytique auto-immune, maladie des agglutinines froides
Traitement immunosuppresseur lors de transplantations d’organes ou de greffes de moelle osseuse
Posologie/Mode d’emploiL’administration d’Endoxan aura lieu uniquement sous la surveillance d’un spécialiste expérimenté, comme un hématologue, oncologue ou rhumatologue.
La posologie est individuelle et doit tenir compte de l’état général et de l’hémogramme.
Sauf prescription contraire, les recommandations posologiques sont les suivantes:
Administration intraveineuse
Traitement continu: 3–6 mg/kg de poids corporel et par jour (correspondant à 120 – 240 mg/m2 de surface corporelle).
Traitement intermittent: 10 – 15 mg/kg PC (correspondant à 400 – 600 mg/m2 de surface corporelle) à des intervalles de 2 à 5 jours.
Traitement intermittent à fortes doses: par ex. 20 – 40 mg/kg PC (correspondant à 800 – 1600 mg/m2 de surface corporelle) et à des doses plus élevées (par ex. en préparation à une greffe de moelle osseuse) à des intervalles de 21 à 28 jours.
La voie d’administration habituelle est la perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 2 heures.
En cas d’injection paraveineuse involontaire d’une solution de cyclophosphamide, il n’y a habituellement pas de danger de lésions tissulaires dues au cytostatique, car celles-ci ne se produisent essentiellement qu’après bioactivation du cyclophosphamide dans le foie. En cas d’extravasation, il faut néanmoins interrompre immédiatement la perfusion, aspirer le liquide répandu avec l’aiguille en place, rincer avec du sérum physiologique et mettre l’extrémité au repos.
Administration orale
En traitement continu, 1 – 4 dragées (50 – 200 mg) sont administrées par jour. La posologie peut au besoin être augmentée.
Les dragées sont enrobées et ne doivent pas être divisées avant la prise.
Les dragées devraient être administrées le matin. Il faut assurer une hydratation suffisante pendant et immédiatement après la prise (pas de boisson à base de pamplemousse, voir «Interactions»). On ne dispose d’aucune donnée sur la prise des dragées d’Endoxan pendant ou en dehors des repas.
Remarque
Les recommandations posologiques mentionnées sont surtout valables pour une monothérapie par le cyclophosphamide.
En cas d’association avec d’autres substances chimiothérapeutiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la dose ou de prolonger les intervalles sans médication.
L’usage d’agents stimulants de l’hématopoïèse (facteurs colonie-stimulants et agents stimulants de l’érythropoïèse) peut être considéré comme réducteur du risque de complications myélosuppressives et/ou comme facilitant l’administration de la dose voulue.
Pendant, ou immédiatement après administration, des quantités appropriées de fluides doivent être ingérées ou administrées par perfusion pour forcer la diurèse afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Dès lors, Endoxan doit être administré le matin (voir «Mises en garde et précautions»).
L’activation du cyclophosphamide nécessite un métabolisme hépatique; l’administration orale et intraveineuse est donc préférée.
Pour réduire la probabilité d’effets indésirables qui semblent dépendre de la vitesse d’administration (p.e. gonflement du visage, maux de tête, congestion nasale, brûlure du scalp), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il se peut que la clairance varie en fonction du système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, il faut veiller à un intervalle régulier entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse.
Durée de l’utilisation
La durée du traitement et les intervalles entre les administrations dépendent de l’indication, du protocole d’association thérapeutique utilisé, de l’état général et des fonctions d’organes du patient, des examens de laboratoire et de la normalisation de l’hémogramme.
La durée de perfusion doit également être appropriée pour le volume et le type de fluide porteur à perfuser.
Mesures visant à prévenir la toxicité au niveau des voies urinaires
Le métabolite du cyclophosphamide, l’acroléine, est urotoxique. Il faut donc veiller à un apport liquidien suffisant et au vidage régulier de la vessie.
Lors de doses intraveineuses supérieures à 10 mg/kg PC (= 400 mg/m2 de surface corporelle) et chez les patients à risque, il faut administrer simultanément du mesna (Uromitexan) pour diminuer la toxicité au niveau des voies urinaires (le mesna forme avec l’acroléine un produit d’addition non toxique, éliminé par voie rénale). Les risques sont surtout: radiothérapie antérieure du petit bassin, cystite lors d’un traitement antérieur par le cyclophosphamide et antécédents d’affections des voies urinaires. Se référer à l’information professionnelle de l’Uromitexan pour la posologie et l’utilisation du mesna.
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents
Chez les enfants et les adolescents, des posologies comparables à celles de l’adulte sont utilisées, sur la base des protocoles thérapeutiques établis.
Patients âgés ou affaiblis
Endoxan doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés et affaiblis.
La fréquence accrue d’une diminution des fonctions hépatique, rénale, cardiaque ou d’autres organes, de maladies concomitantes ou d’autres thérapies médicamenteuses chez les patients âgés nécessite une surveillance intensifiée des toxicités et éventuellement un ajustement de la dose dans cette population.
Patients souffrant de déficiences hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est en général nécessaire lors d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Une insuffisance hépatique sévère requiert une réduction de la dose comme elle peut être associée avec une réduction de l’activation du cyclophosphamide. Ceci peut affecter l’efficacité du traitement au cyclophosphamide et doit être pris en considération en sélectionnant la dose et en interprétant la réaction à la dose choisie.
L’administration sera évaluée au cas par cas chez les patients qui ont une limitation hépatique manifeste avant l’instauration du traitement. Une surveillance plus étroite de ces patients est recommandée.
Patients souffrant de déficiences rénales
Aucun ajustement posologique n’est en général nécessaire lors d’une insuffisance rénale légère à modérée. Une insuffisance rénale sévère requiert une réduction de la dose comme une réduction de l’excrétion rénale peut produire un taux plasmatique accru du cyclophosphamide et de ses métabolites. Ceci peut provoquer une toxicité accrue et doit être pris en considération en déterminant le dosage chez ces patients.
Il est recommandé de réduire la dose d’environ 25% lors d’une bilirubinémie comprise entre 53 et 86 mmol/l et de 50% lors d’un débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min.
Recommandations pour l’ajustement posologique chez les patients myélodéprimés
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Nombre de leucocytes/μl
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Nombre des thrombocytes/μl
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Posologie
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> 4’000
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> 100’000
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100% de la dose prévue
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4’000 – 2’500
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100'000 – 50’000
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50% de la dose prévue
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< 2’500
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< 50’000
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Report jusqu’à la normalisation ou décision au cas par cas
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Contre-indications·Hypersensibilité connue au cyclophosphamide, à un de ses metabolites ou à toute autre composante du produit
·Insuffisance médullaire sévère en particulier chez les patients ayant été traités au préalable par cytostatiques et/ou radiothérapie
·Inflammation de la vessie (cystite)
·Obstacles à l’écoulement de l’urine
·Infections florides
·Grossesse et allaitement
Mises en garde et précautionsLes facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et des séquelles décrites ci-dessous et dans d’autres sections peuvent constituer des contre-indications si le cyclophosphamide n’est pas utilisé pour le traitement d’une condition mortelle. Dans ces situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire.
Avant de commencer le traitement, il faut exclure des obstacles dans les voies urinaires excrétrices, une inflammation de la vessie, ainsi que des infections et des troubles électrolytiques ou remédier à ceux-ci. Des contrôles réguliers des électrolytes sont nécessaires.
Surveiller étroitement les patients présentant une immunodéficience, un diabète sucré, des affections hépatiques ou rénales chroniques et ceux présentant une affection cardiaque préexistante.
Le métabolisme glucidique des diabétiques doit être contrôlé régulièrement, afin de pouvoir, le cas échéant, ajuster à temps le traitement antidiabétique (voir «Interactions»).
Comme tous les cytostatiques, le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les patients affaiblis et âgés, ainsi que chez les patients ayant subi au préalable une radiothérapie.
Un abus d’alcool peut augmenter le risque de développer une dysfonction hépatique. De manière générale, il faut renoncer à la consommation de boissons alcooliques lors d’un traitement par le cyclophosphamide.
Myélosuppression, immunosuppression, infections
Le traitement au cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression considérable des réponses immunitaires. Une myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut causer leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie (associées à un risque accru d’hémorragies) et anémie.
Une myélosuppression grave est fort probable, en particulier chez les patients ayant suivi un traitement préalable et/ou suivant un traitement concomitant de chimiothérapie et/ou de radiothérapie.
Une immunosuppression grave a entraîné des infections très graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés.
Les infections rapportées avec le cyclophosphamide sont, entre autres, pneumonies et infections à protozoaires ainsi que d’autres infections bactériennes, mycosiques, virales et parasitiques qui doivent être traitées de façon appropriée.
Il se peut que le traitement au cyclophosphamide ne soit pas indiqué, ou doive être interrompu, ou que la dose doive être réduite, chez les patients qui ont ou développent une infection grave.
Des infections latentes peuvent être réactivées. Cette réactivation a été rapportée pour différentes infections bactériennes, mycosiques, virales, parasitiques ainsi que des infections à protozoaires.
Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin traitant.
En cas de fièvre neutropénique, l’administration d’antibiotiques et/ou d’antimycotiques est nécessaire.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant de déficiences grave de la fonction de moelle osseuse et chez les patients souffrant d’immunosuppression grave.
En principe, la baisse de la numération sanguine périphérique et thrombocytaire et le temps de rétablissement nécessaire peuvent augmenter si la dose de cyclophosphamide augmente.
Le nadir de la numération leucocytaire et thrombocytaire est généralement atteint dans le courant de la semaine 1 et 2 du traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite, et le niveau des numérations sanguines périphériques se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.
Contrôler strictement l’hémogramme chez tous les patients pendant le traitement.
Contrôler avant chaque administration (si nécessaire chaque jour) et à intervalle adéquat les taux des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine.
Une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration et aussi régulièrement pendant le traitement, au début tous les 5 - 7 jours, en cas de valeurs inférieures à 3000/µl, tous les 2 jours.
Endoxan ne doit pas être administré aux patients ayant un taux de leucocytes inférieur à 2'500/µl et/ou un taux de plaquettes inférieur à 50'000/µl, sauf dans les cas de nécessité absolue.
Lors du traitement continu, des contrôles toutes les 2 semaines suffisent en général. Si des signes de myélodépression se manifestent, il faut contrôler le nombre de globules rouges et de thrombocytes. Il faut également rechercher régulièrement la présence d’érythrocytes dans le sédiment urinaire.
En raison de l’effet immunosuppresseur du cyclophosphamide, la réponse aux vaccins peut être diminuée lors d’une vaccination et une infection induite par le vaccin est possible en cas de vaccins vivants.
Toxicité rénale et des voies urinaires
Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été signalés avec la thérapie au cyclophosphamide. Le développement d’ulcération/nécrose de la vessie, fibrose/contraction et d’un cancer secondaire est possible.
Si une cystite avec micro- ou macrohématurie apparaît pendant le traitement par cyclophosphamide, il faut interrompre le traitement jusqu’à la normalisation. L’urotoxicité peut nécessiter une interruption du traitement. Des cas d’urotoxicité mortelle ont été rapportés.
La cystectomie peut devenir nécessaire en cas de fibrose, saignement ou malignité secondaire.
L’urotoxicité peut survenir avec un usage à court terme ou à long terme du cyclophosphamide. Des cas de cystite hémorragique après administration d’une dose unique de cyclophosphamide ont été rapportés.
Une radiothérapie ou un traitement au busulfan, antérieur ou concomitant, peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.
En général, la cystite est initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire est possible.
Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires.
Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour établir la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant d’infections actives des voies urinaires.
Lors d’un traitement par cyclophosphamide, les mesures à prendre pour prévenir une cystite consistent à une hydratation suffisante pour forcer la diurèse, une vidange régulière de la vessie et en cas d’administration intraveineuse, à l’administration de mesna (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
L’hématurie se résout généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement au cyclophosphamide, mais elle peut persister.
En général, il faut arrêter la thérapie au cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique grave.
Le cyclophosphamide a également été associé à la néphrotoxicité, y compris la nécrose tubulaire rénale.
Une hyponatrémie associée à une hausse de l’eau corporelle totale, une intoxication aiguë par l’eau, et un syndrome associé au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des cas mortels ont été rapportés.
Cardiotoxicité, usage chez les patients souffrant de maladies cardiaques
Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être accru, par exemple après de fortes doses de cyclophosphamide et chez des patients d’un âge avancé.
En outre, des indices suggèrent que l'effet cardiotoxique peut être accentué chez les patients ayant reçu une irradiation antérieure dans la région du coeur et/ou un traitement adjuvant par d’autres agents cardiotoxiques comme les anthracyclines, le trastuzumab ou la pentostatine (voir «Interactions»).
Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou ayant des antécédents de maladies cardiaques.
Des cas de myocardite et de myopéricardite, pouvant être accompagnés d’effusions péricardiques et de tamponnades cardiaques importantes, ont été rapportés avec la thérapie au cyclophosphamide et ont entraîné des insuffisances cardiaques congestives graves, parfois mortelles.
Un examen histopathologique a révélé principalement une myocardite hémorragique. Cas d’hémopéricarde secondaires à la myocardite hémorragique et nécrose du myocarde.
Des cas de toxicité cardiaque aiguë ont été signalés après une dose unique de moins de 20mg/kg de cyclophosphamide.
Après une exposition à des régimes de traitement comprenant du cyclophosphamide, on a rapporté des cas d’arythmie supraventriculaire (y compris flutter et fibrillation auriculaire), ainsi que des cas d’arythmie ventriculaire (y compris des cas de prolongation grave de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) chez des patients avec et sans autres signes de cardiotoxicité.
Toxicité pulmonaire
Des cas de pneumonite et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après le traitement au cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives des poumons et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées.Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.
Alors que l’incidence de toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients affectés est mauvais.
Les pneumonites à apparition tardive (ultérieures à 6 mois après le début du traitement au cyclophosphamide) sont apparemment associées à une mortalité particulièrement élevée. Des pneumonites peuvent apparaître même des années après le traitement au cyclophosphamide.
Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
Des rapports isolés font cas de patients qui ont été traités par une chimiothérapie comprenant du cyclophosphamide et les facteurs G-CSF ou GM-CSF et qui avaient un plus haut risque de développer une toxicité pulmonaire (pneumonie, fibrose alvéolaire).
Malignités secondaires
Comme avec toute thérapie cytotoxique, le traitement au cyclophosphamide implique un risque de tumeurs secondaires et leurs précurseurs comme séquelles tardives.
Le risque d’un cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, évoluant partiellement en leucémies aiguës, est accru. D’autres malignités rapportées après l’usage de cyclophosphamide ou de régimes incluant du cyclophosphamide sont, entre autres, des lymphomes, le cancer de la thyroïde et des sarcomes.
Dans certains cas, la deuxième malignité se développe plusieurs années après l’arrêt du traitement au cyclophosphamide. Une malignité a également été rapporté après une exposition in utero.
Le risque de cancer de la vessie peut être réduit considérablement par la prévention de cystites hémorragiques.
Maladies veino-occlusives du foie
Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (VOLD) ont été rapportés chez des patients recevant du cyclophosphamide.
Un régime cytoréducteur en préparation d’une greffe de moelle osseuse composé de cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation globale, du busulfan, ou d’autres agents a été identifié (voir «Interactions») comme un risque majeur pour le développement de VOLD.
Après une thérapie cytoréductrice, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et est caractérisée par un gain de poids soudain, une hépatomégalie douloureuse, ascite, et hyperbilirubinémie/jaunisse.
Toutefois, des cas de VOLD qui se développent progressivement ont également été rapportés chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives à long terme de cyclophosphamide.
Un syndrome hépatorénal et une insuffisance organique multiple peuvent se développer comme complication d’une VOLD. Des cas de VOLD mortels associés au cyclophosphamide ont été rapportés.
Les facteurs de risque pouvant prédisposer un patient au développement d’une VOLD suite à une thérapie cytoréductrice à forte dose sont, entre autres : perturbations préexistantes de la fonction hépatique, radiothérapie antérieure de l’abdomen, et un faible score de performance.
Génotoxicité
Le cyclophosphamide peut endommager le patrimoine génétique et est mutagène et génotoxique, dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales males et femelles. Les femmes ne doivent donc pas tomber enceintes pendant la thérapie au cyclophosphamide. Il faut conseiller aux hommes traités par le cyclophosphamide, de faire conserver leur sperme avant le début du traitement et de ne pas engendrer d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après celui-ci (voir «Grossesse/Allaitement»).
Des données animales indiquent qu’une exposition des oocytes pendant le développement folliculaire peut produire une baisse du nombre d’implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en considération dans les cas de fertilisation ou de grossesse voulue après l’arrêt de la thérapie au cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l’être humain est inconnu, mais elle peut être supérieure à 12 mois.
Effets sur la fertilité
Le cyclophosphamide interfère avec l’oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes.
Apparemment, le développement de la stérilité dépend de la dose de cyclophosphamide, de la durée de la thérapie et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement.
La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients.
Chez les femmes
Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée avec une baisse du niveau d’estrogène et une sécrétion accrue de gonadotrophine, se produit chez une proportion importante de femmes subissant un traitement au cyclophosphamide. Surtout chez les femmes plus âgées, l’aménorrhée peut être permanente. Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement au cyclophosphamide.
Généralement, les filles prépubescentes traitées au cyclophosphamide développent des caractéristiques sexuelles secondaires normales et ont une menstruation normale.
Des filles traitées au cyclophosphamide pendant la période prepubescente ont conçu par la suite.
Les filles traitées au cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après la fin du traitement ont un risque accru de développer une ménopause précoce (cessation de la menstruation avant l’âge de 40 ans).
Chez les hommes
Les hommes traités au cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou azoospermie, normalement associée avec un accroissement de la sécrétion de gonadotropine, mais une sécrétion normale de testostérone. La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas affectées chez ces patients.
Les garçons traités au cyclophosphamide pendant la période prepubescente peuvent développer des caractéristiques sexuelles secondaires normales, mais avec un risque d’oligospermie ou d’azoospermie.
Un certain niveau d’atrophie testiculaire est possible.
L’azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, mais il se peut que la réversibilité ne se produise pas pendant plusieurs années après la fin de la thérapie.
Des hommes rendus stériles temporairement par le cyclophosphamide ont eu des enfants par la suite.
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants
Des réactions anaphylactiques, y compris des réactions mortelles, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.
Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été
rapportée.
Déficience de la cicatrisation
Le cyclophosphamide peut avoir un impact sur la cicatrisation normale.
Précautions
Alopécie
Des cas d’alopécie ont été rapportés et peuvent devenir plus fréquents plus la dose est élevée. L’alopécie peut progresser pour devenir une calvitie. Les cheveux repoussent normalement après la fin du traitement ou même en cours de traitement prolongé avec le médicament, mais la texture et la couleur des cheveux peut changer.
Nausées et vomissements
L’administration de cyclophosphamide peut causer nausées et vomissements. Les directives actuelles concernant l’usage d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et vomissements doivent être prises en considération.
La consommation d’alcool peut augmenter les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.
Stomatite
L’administration de cyclophosphamide peut causer des stomatites (mucosites orales). Les directives actuelles concernant les mesures de prévention et d’amélioration des stomatites doivent être prises en considération.
Usage chez les patients ayant subi une adrénalectomie
Il se peut que les patients souffrant d’insuffisance adrénale aient besoin d’une dose supérieure de substitution corticoïde lorsqu’ils sont exposés au stress de la toxicité due aux cytostatiques, dont le cyclophosphamide.
Uniquement pour Endoxan Dragées
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. 0.0456 – 0,0646 mg par dragée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsUne coadministration ou une administration séquentielle prévue d’autres substances ou traitements qui peuvent augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite une évaluation individuelle minutieuse des avantages attendus et des risques. Les patients recevant une telle combinaison doivent être suivis de près pour détecter tout signe de toxicité et permettre une intervention rapide. Les patients traités avec du cyclophosphamide et des agents qui réduisent son activation doivent être suivis pour établir une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et le besoin d’un ajustement de la dose.
Interactions affectant l’action pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
L’activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l’efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activation du cyclophosphamide sont, entre autres : Aprepitant, bupropion, chloramphenicol, fluconazole, itraconazole, prasugrel, sulfonamides, busulfan, ciprofloxacine et thiotépa.
Les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole) sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450 (métabolisant le cyclophosphamide). Des rapports indiquent que l’exposition aux produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide est plus grande chez les patients sous itraconazole.
Busulfan: On a rapporté une réduction de la clairance du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie chez les patients qui reçoivent une dose élevée de cyclophosphamide moins de 24 heures après une dose élevée de busulfan.
Fluorochinolone: L’administration préalable de fluoroquinolones comme la ciprofloxacine (notamment lors d’un conditionnement préalable à une transplantation de moelle osseuse) peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide et entraîner la réapparition de la maladie sous-jacente.
Thiotépa: Une forte inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par thiotépa a été rapportée lors d’une chimiothérapie à haute doses, lorsque l’administration de thiotépa avait eu lieu une heure avant celle du cyclophosphamide. L’ordre de l’administration et le délai entre les administrations de ces deux substances pourraient avoir une importance critique dans un tel cas.
Le cyclophosphamide est une pro-drogue. Les inhibiteurs du CYP2B6 et du CYP3A4 comme la névirapine ou le ritonavir peuvent diminuer l’effet du cyclophosphamide. Lors d’une comédication avec des inhibiteurs, p. ex. le jus de pamplemousse, l’effet du cyclophosphamide peut être diminué ou sa toxicité peut être accentuée.
Un accroissement de la concentration des métabolites cytotoxiques est possible avec: Allopurinol, hydrate de chloral, cimétidine, disulfiram, glyceraldéhyde, inducteurs d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) et inhibiteurs de protéase.
Lors de l’administration simultanée de cyclophosphamide et d’allopurinol ou d’hydrochlorothiazide, l’action myélosuppressive peut être renforcée.
Inducteurs d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) : Le potentiel d’induction d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être pris en considération en cas de traitement préalable ou concomitant avec des substances connues pour leur pouvoir inducteur d’une activité accrue de tels enzymes, comme la rifampine, le phenobarbital, la primidone, les benzodiazépines, la carbamazépine, le phenytoin, le millepertuis, et les corticostéroïdes.
Inhibiteurs de protéase: l’usage concomitant d’inhibiteurs de protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. On a établi que l’utilisation de régimes à base d’inhibiteurs de protéase est associé à une incidence supérieure d’infections et de neutropénies chez les patients recevant cyclophosphamide, doxorubicine, et étoposide (CDE) par rapport à un régime sur base de NNRTI.
Ondansétron: On a rapporté des cas d’interaction pharmacocinétique entre l’ondansétron et le cyclophosphamide à forte dose, produisant une réduction de la surface sous la courbe du cyclophosphamide.
Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanismes inconnus affectant l’usage du cyclophosphamide
L’usage combiné ou séquentiel du cyclophosphamide et d’autres agents de toxicité similaire peut causer des effets toxiques combinés accrus.
Une hématotoxicité et/ou une immunosuppression accrue peut être le résultat d’un effet combiné du cyclophosphamide et de, par exemple : Inhibiteurs ACE, natalizumab, paclitaxel, diurétiques thiazidiques, ou zidovudine.
Une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide est administré après une perfusion de paclitaxel. Les inhibiteurs ACE peuvent causer une leucopénie.
Une cardiotoxicité accrue peut être causée par l’effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, anthracyclines, cytarabine, pentostatine, ou trastuzumab.
On suppose qu’une radiothérapie préalable de la région cardiaque renforce également l’effet cardiotoxique. L’administration le même jour de cyclophosphamide à hautes doses et de cytarabine (à intervalle très court) peut potentialiser les effets cardiotoxiques des deux substances.
Une toxicité pulmonaire accrue peut être causée par un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amiodarone, G-CSF, GM-CSF (voir «Mises en gardes et précautions»).
Une néphrotoxicité accrue peut être le résultat d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amphotéricine B ou indométacine. L’administration simultanée d’indométacine ne doit être faite qu’avec la plus grande prudence car une intoxication aiguë par l’eau a été observée dans un cas isolé.
Accroissement d’autres toxicités
Azathioprine: Une interaction possible avec l’azathioprine qui a provoqué un risque d’hépatotoxicité (nécrose hépatique) a été observée chez 3 patients prétraités par l’azathioprine après l’administration de cyclophosphamide.
Busulfane: Chez les patients traités par cyclophosphamide à hautes doses, la clairance et la demi-vie d’élimination du cyclophosphamide sont plus longues s’ils ont été traités moins de 24 heures auparavant par du busulfane à hautes doses. Cet effet peut conduire à une incidence accrue de VOD (veno occlusive disease) et d’inflammation des muqueuses.
Inhibiteurs de protéase : incidence accrue de mucosites.
Autres interactions
Alcool: Une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux ayant des tumeurs en cas de consommation d’éthanol (alcool) et d’administration orale à faible dose concomitante de cyclophosphamide.
Chez certains patients, l’alcool peut augmenter les vomissements et nausées induites par le cyclophosphamide.
Etanercept: Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l’addition d’étanercept au traitement standard, y compris le cyclophosphamide, est associé à une incidence accrue de malignités solides non-cutanées.
Métronidazole : Un cas d’encéphalopathie aiguë a été rapporté chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de cause à effet n’est pas clair. Dans une étude animale, la combinaison de cyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.
Tamoxifène: L’usage concomitant du tamoxifen et de la chimiothérapie peut accroître le risque de complications thrombo-emboliques.
Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou les effets d’autres médicaments
Bupropione: La métabolisation du cyclophosphamide par CYP2B6 peut inhiber la métabolisation du bupropione.
Coumarines: Un effet accru ainsi qu’un effet réduit de la warfarine ont été rapportés chez des patients recevant warfarine et cyclophosphamide.
Cyclosporine: Les patients qui ont reçu simultanément du cyclophosphamide et de la cyclosporine ont une concentration sérique de cyclosporine plus faible que les patients qui ont reçu uniquement de la cyclosporine. Cette interaction peut entraîner une incidence accrue de réactions du greffon contre l’hôte.
Relaxants musculaires dépolarisants: L’administration concomitante de myorelaxants dépolarisants (par ex. chlorure de suxaméthonium) peut conduire à une apnée durable, le cyclophosphamide diminuant la concentration de pseudocholinestérase. Si un patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours d’une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être prévenu.
Digoxine, βacétyldigoxine: On a rapporté un affaiblissement de l’absorption intestinale de comprimés de digoxine et de βacétyldigoxine par le traitement cytotoxique.
Vaccins: L’effet immunosuppresseur du cyclophosphamide peut réduire la réaction aux vaccins. L’usage de vaccins vivants peut provoquer des infections induites par le vaccin (voir «Mises en gardes et précautions»).
Vérapamil: On a rapporté un affaiblissement de l’absorption intestinale de vérapamil administré oralement par le traitement cytotoxique.
Sulfonylurées: Lors de l’administration simultanée de sulfonylurées, la baisse de la glycémie peut être renforcée.
Grossesse, AllaitementLe cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le traitement au cyclophosphamide a un effet génotoxique et peut causer des dommages au fœtus s’il est administré aux femmes enceintes.
S’il y a une indication vitale au traitement d’une patiente, une consultation médicale ayant pour but une interruption de grossesse est d’une nécessité absolue pendant le 1er trimestre de la grossesse.
Après le 1er trimestre de la grossesse, si le traitement est urgent et ne peut pas être reporté, on ne doit entreprendre la chimiothérapie qu’après avoir expliqué à la patiente qu’il existe un risque minime, mais non exclu, de malformation.
Des malformations ont été rapportées chez des enfants nés de mères traitées au cyclophosphamide pendant le premier trimestre de la grossesse. Toutefois, on a également rapporté la naissance d’enfants sans malformations de mères exposées pendant le premier trimestre. Une exposition au cyclophosphamide in utero peut entraîner une fausse couche, un retard de la croissance fœtale, et des effets fœtotoxiques se manifestant dans le nouveau-né, entre autres sous forme de leucopénie, anémie, pancytopénie, hypoplasie grave de la moelle osseuse et gastroentérite.
Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par cyclophosphamide. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après celui-ci. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement, il faut avoir recours à un conseil génétique.
Le traitement par cyclophosphamide peut endommager le patrimoine génétique chez l’homme. En conséquence, les hommes ne devront pas procréer pendant le traitement ni jusqu'à 6 mois après l’arrêt du traitement et éventuellement consulter un généticien. Il est conseillé aux hommes traités par cyclophosphamide d’envisager une cryoconservation de sperme.
Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement et jusqu’à 6 mois au moins après l’arrêt du traitement.
Le cyclophosphamide passant dans le lait maternel, il ne faut pas allaiter pendant le traitement. On a rapporté des cas de neutropénie, thrombocytopénie, faible taux d’hémoglobine et diarrhée chez les enfants allaités par femmes traitées au cyclophosphamide.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesChez les patients traités par cyclophosphamide, le médecin devra décider au cas par cas s’il leur est possible de participer activement au trafic routier ou d’utiliser des machines, en raison des effets secondaires possibles tels que nausées, vomissements, vertiges, vision trouble, détérioration de la vue et donc de la survenue éventuelle d’une faiblesse circulatoire.
Effets indésirablesLes principaux effets secondaires sont les nausées et les vomissements. Une leucocytopénie est fréquente, une thrombocytopénie et une anémie sont plus rares.
Il faut s’attendre à une plus forte myélosuppression chez les patients qui ont été traités auparavant par chimiothérapie et/ou radiothérapie et chez les patients insuffisants rénaux.
Certaines complications telles que thromboembolies, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou syndrome hémolytique et urémique (SHU), peuvent aussi être induites par la maladie sous-jacente, mais elles peuvent aussi survenir de manière plus prononcée lors d’une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide.
Infections et infestations
Fréquent: infections
Peu fréquent: pneumonie, septicémie
Très rare: choc septique
Notifications issues de l’observation du marché:
Les manifestations suivantes ont été décrites en relation avec la myélosuppression et l’immunosuppression causées par le cyclophosphamide: risque et gravité de pneumonie accrus (y compris issue mortelle), autres infections bactériennes, mycotiques, virales, protozoaires et parasitiques, réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus JC avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris issue mortelle), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis et choc septique (y compris issue mortelle)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Rare: tumeurs secondaires, carcinome de la vessie et des voies urinaires excrétrices, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë
Très rare: syndrome de lyse tumorale
Le risque de développer un carcinome vésical, un syndrome myélodysplasique et une leucémie aiguë est accru.
Notifications issues de l’observation du marché:
leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome, carcinome à cellules rénales, cancer du bassinet, cancer de la thyroïde, tumeur maligne secondaire causée par le traitement, effet carcinogène sur la descendance
En outre, la progression de la malignité sous-jacente, y compris avec issue mortelle, a été rapportée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: myélosuppression, leucocytopénie, neutropénie
L’importance de la myélosuppression est dose-dépendante.
Fréquent: fièvre neutropénique
Peu fréquent: thrombocytopénie (avec complication hémorragique), anémie avec une chute de l’Hb supérieure à 2 g/dl
Une anémie ne se développe en général qu’au bout de plusieurs cycles thérapeutiques.
Très rare: syndrome urémique hémolytique (avec microangiopathie thrombotique), coagulopathie de consommation
Les taux de leucocytes et de thrombocytes les plus bas surviennent en général dans la 1ère ou 2e semaine après le début du traitement et se normalisent en 3 à 4 semaines.
Notifications issues de l’observation du marché:
myélosuppression avec insuffisance médullaire, pancytopénie, agranulocytose, granulocytopénie, lymphopénie, baisse d’hémoglobine
Affections du système immunitaire
Très fréquent : immunosuppression
Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité accompagnées de fièvre, dans des cas isolés évoluant jusqu’au choc
Notifications issues de l’observation du marché:
choc anaphylactique, réaction anaphylactique/anaphylactoïde (y compris issue mortelle)
Affections endocriniennes
Très rare: SIADH (Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, Syndrome de Schwarz-Bartter)
Notifications issues de l’observation du marché:
intoxication par l’eau
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: anorexie
Rare: déshydratation
Très rare: hyponatrémie, rétention hydrique
Notifications issues de l’observation du marché:
rétention liquidienne, glucose sanguin augmenté ou diminué
Affections psychiatriques
Très rare: confusion
Affections du système nerveux
Rare: crises vertigineuses
Très rare: convulsions, paresthésie, modification du goût, encéphalopathie hépatique
Notifications issues de l’observation du marché:
La neurotoxicité a été rapportée, sous forme de syndrome de leucoencéphalopathie posterieure réversible, encéphalopathie, myélopathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, névralgie, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie, tremblement, dysgeusie, hypogeusie, parosmie.
Affections oculaires
Rare: vue floueTrès rare: trouble de la vision, conjonctivite et oedèmes oculaires dus à une hypersensibilité
Notifications issues de l’observation du marché:
lacrimation accrue
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Notifications issues de l’observation du marché:
surdité, détérioration de l’ouïe, acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent: cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, tachycardie
Rare: arythmie, arythmie ventriculaire et supraventriculaire
Très rare: fibrillation auriculaire et ventriculaire, angina pectoris, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, myocardite, péricardite
Une cardiomyopathie a en particulier été rapportée après de fortes doses de cyclophosphamide (120 – 240 mg/kg de poids corporel).
Notifications issues de l’observation du marché:
tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique (jusqu’à tamponnade cardiaque), hémorragie du myocarde, insuffisance cardiaque décompensée, défaillances cardiaques (y compris issue mortelle), dysfonctionnement ventriculaire gauche, défaillance ventriculaire gauche, cardite, bradycardie, palpitations, électrocardiogramme QT prolongé, fraction d’éjection diminuée
Affections vasculaires
Rare: hémorragie
Très rare: thromboembolie, variations tensionnelles (hypertension, hypotension)
Notifications issues de l’observation du marché:
embolie pulmonaire, thrombose veineuse, vasculite, ischémie périphérique, bouffée congestive, bouffée de chaleur, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: congestion nasale, rhinite
Très rare: pneumonite (pneumonie interstitielle), fibrose pulmonaire interstitielle chronique, bronchospasme, dyspnée, toux, œdème pulmonaire toxique, épanchement pleural, insuffisance pulmonaire, SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë), maladies pulmonaires non spécifiques, hypoxie, hypertension pulmonaire
Notifications issues de l’observation du marché:
maladie veino-occlusive pulmonaire, pneumopathie interstitielle diffuse sous forme de fibrose pulmonaire, défaillance respiratoire (y compris issue mortelle), bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée, alvéolite allergique, détresse respiratoire, œdème pulmonaire, gène nasale, douleur oropharyngée, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées et vomissements, doses-dépendants, chez environ 50% des patients
Rare: diarrhée, constipation, mucosite / stomatite, douleurs abdominales
Très rare: colite hémorragique, pancréatite aiguë, ascite, ulcérations
Pour réduire les vomissements et la stomatite, il faut administrer à temps des antiémétiques et veiller à une hygiène buccale méticuleuse.
Notifications issues de l’observation du marché:
entérocolite hémorragique, hémorragie gastrointestinale, entérite, inflammation du caecum, ulcération des muqueuses, douleurs abdominales, inflammation de la glande parotide
Affections hépatobiliaires
Rare: troubles de la fonction hépatique, hépatite, élévation du taux des enzymes hépatiques, élévation de ALT, AST, γ-GT, bilirubine, ALP
Très rare: hépatoxicité avec défaillance hépatique, nécrose hépatique, hépatomégalie, jaunisse, activation d’hépatite virale
Notifications issues de l’observation du marché:
maladie veino-occlusive du foie, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, cholestase, encéphalopathie hépatique
Affections de la peau et du tissus souscutané
Très fréquent: alopécie
Peu fréquent: calvitie
Rare: eruption cutanée, dermatite, inflammations cutanées
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées sévères, modifications de la pigmentation de la paume des mains, des ongles et de la plante des pieds, prurit, érythème au niveau du champ de radiothérapie, dermatite due à la radiothérapie
Notifications issues de l’observation du marché:
erythème multiforme, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée toxique, urticaire, vésication, erythème, rash, décoloration cutanée, trouble unguéal, gonflement facial, hyperhidrose
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très rare: rhabdomyolyse, crampes
Notifications issues de l’observation du marché:
scléroderme, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: cystite, microhématurie
Fréquent: cystite hémorragique, macrohématurie
Très rares: hémorragie sous-urothéliale, œdème de la paroi vésicale, inflammations interstitielles, fibrose de la vessie, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale
Notifications issues de l’observation du marché:
défaillance rénale, nécrose tubulaire rénale, troubles tubulaires rénaux, nephropathie toxique, urétérite hémorragique, cystite ulcéreuse, nécrose de la vessie, contraction de la vessie, hématurie, diabète insipide néphrogénique, cellules épithéliales atypiques de la vessie dans les urines, azote uréique sanguin accru
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Notifications issues de l’observation du marché:
contractions précoces
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent: troubles de la spermatogenèse, de l’ovulation, aménorrhée
Fréquent: oligospermie persistante, azoospermie
Notifications issues de l’observation du marché:
infertilité, défaillance ovarienne, trouble ovarien, trouble de l’ovulation, oligoménorrhée, atrophie testiculaire, estrogène sanguin réduit, gonadotrophine sanguin accru
Affections congénitales, familiales et génétiques
Notifications issues de l’observation du marché:
mort intra-utérine, malformation fœtale, retard de croissance fœtale, toxicité fœtale (y compris myélosuppression, gastroenterite)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fièvre
Fréquent: frissons, asthénie, fatigue, faiblesse, malaise
Rare: douleurs abdominales
Très rare: céphalées, douleurs, phlébite, défaillance multi-viscérale
Notifications issues de l’observation du marché:
détérioration générale de l’état de santé, syndrome grippal, réactions au site d’injection/perfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, gonflement, érythème), œdème, inflammation des muqueuses
Investigations
Peu fréquent: modifications de l’ECG, diminution de la FEVG, élévation de la LDH sanguine et de la protéine C-réactive
Très rare: prise de poids, augmentation du taux de la créatinine
Autres effets indésirables
Une maladie veino-occlusive (Veno-occlusive disease, VOD) est observée chez environ 15 – 50% des patients traités par de fortes doses de cyclophosphamide associées à du busulfan ou à une irradiation du corps entier, effectuée dans le cadre d’une greffe de moelle osseuse allogène. Les facteurs de risque connus du développement d’une VOD sont des troubles préexistants de la fonction hépatique, un traitement par des médicaments hépatotoxiques lors d’une chimiothérapie simultanée à fortes doses, en particulier quand busulfan fait partie du traitement de préparation à la greffe.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageParmi les conséquences graves de surdosage, il y a des manifestations de toxicité dépendante de la dose telles que myélosuppression, urotoxicité, cardiotoxicité (y compris défaillance cardiaque), maladie veino-occlusive du foie, et stomatite (voir «Effets indésirables»).
Comme il n’existe pas d’antidote spécifique du cyclophosphamide, il faut toujours l’administrer avec une grande prudence. Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse rapide est donc indiquée pour traiter un surdosage ou une intoxication de nature suicidaire ou accidentelle. Une clearance de dialyse de 78 ml/min (la clearance rénale normale est d’environ 5 – 11 ml/min) a été calculée à partir de la concentration de cyclophosphamide non métabolisé dans le dialysat. Un deuxième groupe de travail a trouvé une valeur de 194 ml/min. Après une dialyse de six heures, 72% de la dose de cyclophosphamide administrée ont été retrouvés dans le dialysat.
En cas de surdosage, il faut s’attendre notamment à une myélosuppression et particulièrement à une leucocytopénie. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent de l’ampleur du surdosage.
Il est nécessaire de contrôler étroitement l’hémogramme et de surveiller attentivement le patient. En cas de neutropénie, il faut instaurer un traitement anti-infectieux prophylactique et en cas d’infections, un traitement antibiotique adéquat. En cas de thrombocytopénie, il faut assurer une substitution de thrombocytes adaptée aux besoins.
Les patients qui ont reçu une surdose doivent être surveillés de près pour suivre le développement des toxicités, et de l’hémotoxicité en particulier.
Le surdosage doit être géré avec des mesures de support, y compris les traitements de pointe appropriés de toute infection, myélosuppression ou de toute autre toxicité simultanées, le cas échéant.
Un traitement prophylactique de la cystite par le mesna est absolument nécessaire afin d’éviter les manifestations urotoxiques.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01AA01
Le cyclophosphamide est un cytostatique du groupe de oxazaphosphorines. C’est un dérivé de la moutarde azotée.
Mécanisme d’action
Le cyclophosphamide est inactif in vitro; in vivo, il est métabolisé essentiellement dans le foie par des enzymes microsomales en 4-hydroxy-cyclophosphamide qui est en équilibre tautomérique avec l’aldophosphamide. L’aldophosphamide se décompose spontanément en acroléine et en moutarde phosphoramide, le métabolite alcoylant. L’acroléine est rendue responsable des effets urotoxiques du cyclophosphamide.
L’action cytotoxique du cyclophosphamide repose sur une interaction de ses métabolites alcoylants avec l’ADN, qui entraîne des cassures des brins, des ponts entre les brins d’ADN et des ponts ADN-protéines (appelés cross-links).
Pharmacodynamique
Dans le cycle cellulaire, il provoque un ralentissement du passage par la phase G2. L’action cytotoxique n’est pas spécifique des phases du cycle cellulaire, mais spécifique du cycle cellulaire.
Une résistance croisée ne peut pas être exclue, surtout avec des cytostatiques de structure apparentée comme l’ifosfamide, mais aussi avec d’autres alcoylants.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le cyclophosphamide est absorbé presque entièrement par le tractus gastro-intestinal.
La biodisponibilité après administration orale est proche de 100% de celle après administration intraveineuse. Après une prise orale, les concentrations plasmatiques maximales du cyclophosphamide sont obtenues en 0,25 – 3 heures et celles des métabolites actifs en 2 – 4 heures environ. Après une administration intraveineuse, les métabolites actifs du cyclophosphamide atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales en 2 – 4 heures.
On ne dispose d’aucune donnée sur l’incidence de l’alimentation sur l’absorption du cyclophosphamide.
Distribution
Le cyclophosphamide et ses métabolites se distribuent dans les tissus et les organes corporels, y compris le cerveau. Le volume de distribution est de 0,5 – 0,8 l/kg.
Chez des patients atteints de tumeurs cérébrales, une partie de la substance a traversé la barrière hémato-encéphalique et a pu être détectée dans le liquide céphalo-rachidien. Les pics de concentration ont été moitié moins élevés que ceux dans le plasma.
A l’aide de la spectrométrie de masse, on a pu déceler du cyclophosphamide inchangé dans le lait maternel. Le cyclophosphamide franchit la barrière placentaire. Dans le liquide amniotique, on a mesuré une concentration correspondant à environ 25% des valeurs plasmatiques. Les concentrations dans l’ascite, la bile et la salive évoluent parallèlement aux concentrations plasmatiques.
Le cyclophosphamide est lié à environ 20% aux protéines plasmatiques et ses métabolites le sont en partie davantage. Des mesures effectuées chez un patient ont montré une liaison aux protéines respectivement de 39% et 67% pour les métabolites moutarde phosphoramide et moutarde norazotée.
Métabolisme
Le cyclophosphamide inactif est hydroxylé dans une première étape en 4-hydroxy-cyclophosphamide. Ce processus est essentiellement catalysé par le CYP2B6 et CYP3A4. Par ouverture du cycle, le 4-hydroxy-cyclophosphamide se transforme en aldophosphamide. Le métabolisme ultérieur de l’aldophosphamide consiste en une scission spontanée de l’acroléine en moutarde phosphoramide active. En alternative, l’aldophosphamide peut être oxydé en carboxyphosphamide inactif. Le produit final est la moutarde norazotée.
Élimination
Après une administration intraveineuse unique de cyclophosphamide, la concentration plasmatique du cyclophosphamide et de ses métabolites diminue très rapidement dans les premières 24 heures, bien qu’il soit possible de mesurer des concentrations plasmatiques jusqu’à 72 heures après l’injection. La demi-vie sérique du cyclophosphamide est de 6 – 9 heures et celle du métabolite, la moutarde phosphoramide, de 8,7 heures.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont éliminés en majeure partie par les reins. L’excrétion rénale cumulée du cyclophosphamide et de ses métabolites correspond à environ 60% de la dose administrée. Moins de 20% sont excrétés sous forme de cyclophosphamide inchangé.
La clearance rénale est de 5 – 11 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations plasmatiques des métabolites du cyclophosphamide peuvent être augmentées et les demi-vies du cyclophosphamide et de la moutarde phosphoramide peuvent être prolongées.
Le cyclophosphamide est dialysable. Environ 70% de la dose de cyclophosphamide sont retrouvées dans le dialysat, après une dialyse de 6 heures. La clearance de dialyse est, selon les études, de 78 ml/min ou de 194 ml/min.
Insuffisance hépatique
Les patients insuffisants hépatiques (pseudocholinestérase < 3000 U/l) présentent en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, une biotransformation retardée du cyclophosphamide avec un allongement de la demi-vie d’élimination.
Données précliniquesToxicité aiguë
La toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible par rapport à d’autres cytostatiques. Ceci a été mis en évidence dans des expérimentations chez la souris, le cobaye, le lapin et le chien. Lors d’une injection i.v. unique, la LD50 s’élève à environ 160 mg/kg chez le rat, 400 mg/kg chez la souris et le cobaye, 130 mg/kg chez le lapin et 40 mg/kg chez le chien.
Toxicité chronique
L’administration chronique de doses toxiques entraîne des lésions hépatiques à type de dégénérescence graisseuse avec nécrose ultérieure. La muqueuse intestinale n’est pas affectée. Le seuil pour l’action hépatotoxique est de 100 mg/kg chez le lapin et de 10 mg/kg chez le chien.
Mutagénicité/Carcinogénicité/Tératogénicité
Le cyclophosphamide et ses métabolites actifs ont un effet mutagène, cancérogène et tératogène dans les expérimentations animales.
Remarques particulièresIncompatibilités
Le cyclophosphamide est incompatible avec les solutions contenant de l’alcool benzylique. Les solutions contenant l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité du cyclophosphamide.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune information.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention „Exp“ sur le récipient.
La stabilité chimique et physique des préparations reconstituées ainsi que des préparations diluées à une concentration de 0,2% dans du NaCl à 0,9%, du glucose à 5% ou une solution de Ringer, a été montrée pendant 48 heures à 2 – 8 °C (réfrigérateur). Les solutions reconstituées ou diluées ne contiennent pas de conservateur. Pour des raisons d’ordre microbiologique, il faut les utiliser immédiatement après la préparation. Elles peuvent être conservées au maximum 24 heures à 2-8 °C (réfrigérateur) à condition que les manipulations soient effectuées dans des conditions aseptiques.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l’emballage original.
Tenir hors de la portée des enfants.
Pendant le transport ou le stockage d’Endoxan, poudre pour solution pour perfusion, une température élevée peut liquéfier le principe actif cyclophosphamide. Le cyclophosphamide liquéfié apparaît comme un liquide incolore ou jaunâtre (le plus souvent sous forme de phase continue ou de gouttelettes). Ne pas utiliser de flacons dont le contenu est liquéfié.
Remarques concernant la manipulation
Remarque concernant les cytostatiques
Il faut respecter les directives relatives à la manipulation des cytostatiques, pour préparer les solutions d’Endoxan.
Les solutions non utilisées, les flacons vides et les déchets doivent être éliminés dans les règles de l’art.
Remarque concernant les dragées:
L’enrobage des comprimés prévient le contact direct des personnes manipulant les comprimés avec le principe actif. Pour prévenir une exposition accidentelle de tiers au principe actif, les comprimés ne doivent pas être divisés ou écrasés.
Préparation de la solution pour perfusion :
La substance doit être complètement dissoute avant l’administration intraveineuse.
Dissoudre la poudre dans du NaCl à 0,9%: Endoxan 200 mg dans 10 ml, Endoxan 500 mg dans 25 ml et Endoxan 1 g dans 50 ml.
La substance se dissout facilement lorsqu’on secoue énergiquement le flacon après avoir ajouté le solvant.
Pour la perfusion, diluer la solution reconstituée dans une solution de NaCl à 0,9%, une solution de glucose à 5% ou une solution de Ringer. Le volume dépend du schéma thérapeutique.
Inspecter le médicament visuellement pour s’assurer de l’absence de particules en suspension et de décoloration avant l’administration quand la solution et son récipient le permettent.
Numéro d’autorisation25'441; 25'442 (Swissmedic)
PrésentationEndoxan, dragées: emballages de 50 dragées à 50 mg.
Endoxan, poudre pour solution pour perfusion: emballages de 1 flacon-ampoule à 200 mg, 500 mg ou 1 g. [A]
Les flacons sont emballés sans suremballage protecteur en plastique.
Titulaire de l’autorisationBaxter AG, 8152 Opfikon
Mise à jour de l’informationFévrier 2021
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