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Mises en garde et précautions

Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et des séquelles décrites ci-dessous et dans d’autres sections peuvent constituer des contre-indications si le cyclophosphamide n’est pas utilisé pour le traitement d’une condition mortelle. Dans ces situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire.
Avant de commencer le traitement, il faut exclure des obstacles dans les voies urinaires excrétrices, une inflammation de la vessie, ainsi que des infections et des troubles électrolytiques ou remédier à ceux-ci. Des contrôles réguliers des électrolytes sont nécessaires.
Surveiller étroitement les patients présentant une immunodéficience, un diabète sucré, des affections hépatiques ou rénales chroniques et ceux présentant une affection cardiaque préexistante.
Le métabolisme glucidique des diabétiques doit être contrôlé régulièrement, afin de pouvoir, le cas échéant, ajuster à temps le traitement antidiabétique (voir «Interactions»).
Comme tous les cytostatiques, le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les patients affaiblis et âgés, ainsi que chez les patients ayant subi au préalable une radiothérapie.
Un abus d’alcool peut augmenter le risque de développer une dysfonction hépatique. De manière générale, il faut renoncer à la consommation de boissons alcooliques lors d’un traitement par le cyclophosphamide.
Myélosuppression, immunosuppression, infections
Le traitement au cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression considérable des réponses immunitaires. Une myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut causer leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie (associées à un risque accru d’hémorragies) et anémie.
Une myélosuppression grave est fort probable, en particulier chez les patients ayant suivi un traitement préalable et/ou suivant un traitement concomitant de chimiothérapie et/ou de radiothérapie.
Une immunosuppression grave a entraîné des infections très graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés.
Les infections rapportées avec le cyclophosphamide sont, entre autres, pneumonies et infections à protozoaires ainsi que d’autres infections bactériennes, mycosiques, virales et parasitiques qui doivent être traitées de façon appropriée.
Il se peut que le traitement au cyclophosphamide ne soit pas indiqué, ou doive être interrompu, ou que la dose doive être réduite, chez les patients qui ont ou développent une infection grave.
Des infections latentes peuvent être réactivées. Cette réactivation a été rapportée pour différentes infections bactériennes, mycosiques, virales, parasitiques ainsi que des infections à protozoaires.
Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin traitant.
En cas de fièvre neutropénique, l’administration d’antibiotiques et/ou d’antimycotiques est nécessaire.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant de déficiences grave de la fonction de moelle osseuse et chez les patients souffrant d’immunosuppression grave.
En principe, la baisse de la numération sanguine périphérique et thrombocytaire et le temps de rétablissement nécessaire peuvent augmenter si la dose de cyclophosphamide augmente.
Le nadir de la numération leucocytaire et thrombocytaire est généralement atteint dans le courant de la semaine 1 et 2 du traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite, et le niveau des numérations sanguines périphériques se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.
Contrôler strictement l’hémogramme chez tous les patients pendant le traitement.
Contrôler avant chaque administration (si nécessaire chaque jour) et à intervalle adéquat les taux des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine.
Une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration et aussi régulièrement pendant le traitement, au début tous les 5 - 7 jours, en cas de valeurs inférieures à 3000/µl, tous les 2 jours.
Endoxan ne doit pas être administré aux patients ayant un taux de leucocytes inférieur à 2'500/µl et/ou un taux de plaquettes inférieur à 50'000/µl, sauf dans les cas de nécessité absolue.
Lors du traitement continu, des contrôles toutes les 2 semaines suffisent en général. Si des signes de myélodépression se manifestent, il faut contrôler le nombre de globules rouges et de thrombocytes. Il faut également rechercher régulièrement la présence d’érythrocytes dans le sédiment urinaire.
En raison de l’effet immunosuppresseur du cyclophosphamide, la réponse aux vaccins peut être diminuée lors d’une vaccination et une infection induite par le vaccin est possible en cas de vaccins vivants.
Toxicité rénale et des voies urinaires
Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été signalés avec la thérapie au cyclophosphamide. Le développement d’ulcération/nécrose de la vessie, fibrose/contraction et d’un cancer secondaire est possible.
Si une cystite avec micro- ou macrohématurie apparaît pendant le traitement par cyclophosphamide, il faut interrompre le traitement jusqu’à la normalisation. L’urotoxicité peut nécessiter une interruption du traitement. Des cas d’urotoxicité mortelle ont été rapportés.
La cystectomie peut devenir nécessaire en cas de fibrose, saignement ou malignité secondaire.
L’urotoxicité peut survenir avec un usage à court terme ou à long terme du cyclophosphamide. Des cas de cystite hémorragique après administration d’une dose unique de cyclophosphamide ont été rapportés.
Une radiothérapie ou un traitement au busulfan, antérieur ou concomitant, peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.
En général, la cystite est initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire est possible.
Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires.
Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour établir la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité.
Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant d’infections actives des voies urinaires.
Lors d’un traitement par cyclophosphamide, les mesures à prendre pour prévenir une cystite consistent à une hydratation suffisante pour forcer la diurèse, une vidange régulière de la vessie et en cas d’administration intraveineuse, à l’administration de mesna (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
L’hématurie se résout généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement au cyclophosphamide, mais elle peut persister.
En général, il faut arrêter la thérapie au cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique grave.
Le cyclophosphamide a également été associé à la néphrotoxicité, y compris la nécrose tubulaire rénale.
Une hyponatrémie associée à une hausse de l’eau corporelle totale, une intoxication aiguë par l’eau, et un syndrome associé au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des cas mortels ont été rapportés.
Cardiotoxicité, usage chez les patients souffrant de maladies cardiaques
Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être accru, par exemple après de fortes doses de cyclophosphamide et chez des patients d’un âge avancé.
En outre, des indices suggèrent que l'effet cardiotoxique peut être accentué chez les patients ayant reçu une irradiation antérieure dans la région du coeur et/ou un traitement adjuvant par d’autres agents cardiotoxiques comme les anthracyclines, le trastuzumab ou la pentostatine (voir «Interactions»).
Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou ayant des antécédents de maladies cardiaques.
Des cas de myocardite et de myopéricardite, pouvant être accompagnés d’effusions péricardiques et de tamponnades cardiaques importantes, ont été rapportés avec la thérapie au cyclophosphamide et ont entraîné des insuffisances cardiaques congestives graves, parfois mortelles.
Un examen histopathologique a révélé principalement une myocardite hémorragique. Cas d’hémopéricarde secondaires à la myocardite hémorragique et nécrose du myocarde.
Des cas de toxicité cardiaque aiguë ont été signalés après une dose unique de moins de 20mg/kg de cyclophosphamide.
Après une exposition à des régimes de traitement comprenant du cyclophosphamide, on a rapporté des cas d’arythmie supraventriculaire (y compris flutter et fibrillation auriculaire), ainsi que des cas d’arythmie ventriculaire (y compris des cas de prolongation grave de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) chez des patients avec et sans autres signes de cardiotoxicité.
Toxicité pulmonaire
Des cas de pneumonite et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après le traitement au cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives des poumons et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées.Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.
Alors que l’incidence de toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients affectés est mauvais.
Les pneumonites à apparition tardive (ultérieures à 6 mois après le début du traitement au cyclophosphamide) sont apparemment associées à une mortalité particulièrement élevée. Des pneumonites peuvent apparaître même des années après le traitement au cyclophosphamide.
Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.
Des rapports isolés font cas de patients qui ont été traités par une chimiothérapie comprenant du cyclophosphamide et les facteurs G-CSF ou GM-CSF et qui avaient un plus haut risque de développer une toxicité pulmonaire (pneumonie, fibrose alvéolaire).
Malignités secondaires
Comme avec toute thérapie cytotoxique, le traitement au cyclophosphamide implique un risque de tumeurs secondaires et leurs précurseurs comme séquelles tardives.
Le risque d’un cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, évoluant partiellement en leucémies aiguës, est accru. D’autres malignités rapportées après l’usage de cyclophosphamide ou de régimes incluant du cyclophosphamide sont, entre autres, des lymphomes, le cancer de la thyroïde et des sarcomes.
Dans certains cas, la deuxième malignité se développe plusieurs années après l’arrêt du traitement au cyclophosphamide. Une malignité a également été rapporté après une exposition in utero.
Le risque de cancer de la vessie peut être réduit considérablement par la prévention de cystites hémorragiques.
Maladies veino-occlusives du foie
Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (VOLD) ont été rapportés chez des patients recevant du cyclophosphamide.
Un régime cytoréducteur en préparation d’une greffe de moelle osseuse composé de cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation globale, du busulfan, ou d’autres agents a été identifié (voir «Interactions») comme un risque majeur pour le développement de VOLD.
Après une thérapie cytoréductrice, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et est caractérisée par un gain de poids soudain, une hépatomégalie douloureuse, ascite, et hyperbilirubinémie/jaunisse.
Toutefois, des cas de VOLD qui se développent progressivement ont également été rapportés chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives à long terme de cyclophosphamide.
Un syndrome hépatorénal et une insuffisance organique multiple peuvent se développer comme complication d’une VOLD. Des cas de VOLD mortels associés au cyclophosphamide ont été rapportés.
Les facteurs de risque pouvant prédisposer un patient au développement d’une VOLD suite à une thérapie cytoréductrice à forte dose sont, entre autres : perturbations préexistantes de la fonction hépatique, radiothérapie antérieure de l’abdomen, et un faible score de performance.
Génotoxicité
Le cyclophosphamide peut endommager le patrimoine génétique et est mutagène et génotoxique, dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales males et femelles. Les femmes ne doivent donc pas tomber enceintes pendant la thérapie au cyclophosphamide. Il faut conseiller aux hommes traités par le cyclophosphamide, de faire conserver leur sperme avant le début du traitement et de ne pas engendrer d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après celui-ci (voir «Grossesse/Allaitement»).
Des données animales indiquent qu’une exposition des oocytes pendant le développement folliculaire peut produire une baisse du nombre d’implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en considération dans les cas de fertilisation ou de grossesse voulue après l’arrêt de la thérapie au cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l’être humain est inconnu, mais elle peut être supérieure à 12 mois.
Effets sur la fertilité
Le cyclophosphamide interfère avec l’oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes.
Apparemment, le développement de la stérilité dépend de la dose de cyclophosphamide, de la durée de la thérapie et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement.
La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients.
Chez les femmes
Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée avec une baisse du niveau d’estrogène et une sécrétion accrue de gonadotrophine, se produit chez une proportion importante de femmes subissant un traitement au cyclophosphamide. Surtout chez les femmes plus âgées, l’aménorrhée peut être permanente. Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement au cyclophosphamide.
Généralement, les filles prépubescentes traitées au cyclophosphamide développent des caractéristiques sexuelles secondaires normales et ont une menstruation normale.
Des filles traitées au cyclophosphamide pendant la période prepubescente ont conçu par la suite.
Les filles traitées au cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après la fin du traitement ont un risque accru de développer une ménopause précoce (cessation de la menstruation avant l’âge de 40 ans).
Chez les hommes
Les hommes traités au cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou azoospermie, normalement associée avec un accroissement de la sécrétion de gonadotropine, mais une sécrétion normale de testostérone. La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas affectées chez ces patients.
Les garçons traités au cyclophosphamide pendant la période prepubescente peuvent développer des caractéristiques sexuelles secondaires normales, mais avec un risque d’oligospermie ou d’azoospermie.
Un certain niveau d’atrophie testiculaire est possible.
L’azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, mais il se peut que la réversibilité ne se produise pas pendant plusieurs années après la fin de la thérapie.
Des hommes rendus stériles temporairement par le cyclophosphamide ont eu des enfants par la suite.
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants
Des réactions anaphylactiques, y compris des réactions mortelles, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.
Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été
rapportée.
Déficience de la cicatrisation
Le cyclophosphamide peut avoir un impact sur la cicatrisation normale.
Précautions
Alopécie
Des cas d’alopécie ont été rapportés et peuvent devenir plus fréquents plus la dose est élevée. L’alopécie peut progresser pour devenir une calvitie. Les cheveux repoussent normalement après la fin du traitement ou même en cours de traitement prolongé avec le médicament, mais la texture et la couleur des cheveux peut changer.
Nausées et vomissements
L’administration de cyclophosphamide peut causer nausées et vomissements. Les directives actuelles concernant l’usage d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et vomissements doivent être prises en considération.
La consommation d’alcool peut augmenter les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.
Stomatite
L’administration de cyclophosphamide peut causer des stomatites (mucosites orales). Les directives actuelles concernant les mesures de prévention et d’amélioration des stomatites doivent être prises en considération.
Usage chez les patients ayant subi une adrénalectomie
Il se peut que les patients souffrant d’insuffisance adrénale aient besoin d’une dose supérieure de substitution corticoïde lorsqu’ils sont exposés au stress de la toxicité due aux cytostatiques, dont le cyclophosphamide.
Uniquement pour Endoxan Dragées
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. 0.0456 – 0,0646 mg par dragée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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