Antihypertenseur 

Composition

Substances actives: Reserpinum, Dihydralazini sulfas et Hydrochlorothiazidum.

Comprimés à 0,1 mg, 10 mg et 10 mg.

Excipients: Excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Adelphan-Esidrex est une combinaison de 3 antihypertenseurs dont les sites d'action sont différents et dont les effets antihypertenseurs se complètent mutuellement.

Réserpine
La réserpine entraîne une déplétion des stocks de catécholamines dans les terminaisons nerveuses sympathiques post-ganglionnaires ainsi que dans le système nerveux central. Il s'ensuit une période relativement prolongée durant laquelle les catécholamines ne peuvent être stockées. Cette déplétion des catécholamines induit une inhibition de la transmission des impulsions au niveau des boutons terminaux du système sympathique, ce qui entraîne une diminution du tonus sympathique sans altérer l'action du système parasympathique. Il en résulte un abaissement de la tension artérielle, une diminution de la fréquence cardiaque et une sédation du système nerveux central.
La réserpine provoque la déplétion d'autres neurotransmetteurs ou de substances pouvant agir comme médiateurs chimiques (dont la sérotonine, la dopamine, certains neuropeptides et l'adrénaline), dans les neurones centraux et périphériques. Il est possible que cette action contribue également aux effets pharmacologiques et antihypertenseurs du médicament.
Après administration orale, l'effet antihypertenseur de la réserpine se manifeste lentement; la réponse maximale n'est atteinte qu'en 2 à 3 semaines et se maintient sur une période prolongée.

Dihydralazine
La dihydralazine, comme l'hydralazine, abaisse la tension artérielle par réduction de la résistance vasculaire due à une relaxation directe de la musculature lisse artériolaire. Le mécanisme cellulaire exact n'en a pas été élucidé. La vasodilatation périphérique est assez généralisée mais n'est pas uniforme; la diminution de la résistance des vaisseaux coronaires, cérébraux, splanchniques et rénaux est plus importante que celle des vaisseaux cutanés et musculaires. Dans les territoires où la dilatation des lits vasculaires est plus forte, le débit sanguin est généralement accru, sauf en cas de chute tensionnelle très marquée. La dilatation préférentielle des artérioles (comparativement aux veines) minimise l'hypotension orthostatique et favorise l'augmentation du débit cardiaque.
Cet effet vasodilatateur entraîne la diminution de la tension artérielle (diastolique plus que systolique) et l'augmentation réflexe de la fréquence cardiaque, du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque. L'association de médicaments inhibiteurs du système sympathique comme la réserpine permet de pallier l'augmentation réflexe de la fréquence et du débit cardiaques (voir également ci-dessus).
L'emploi de la dihydralazine peut provoquer une rétention hydrosodée, avec oedème et diminution du volume de la diurèse. L'administration concomitante d'un diurétique comme l'hydrochlorothiazide est la meilleure façon de prévenir ces effets indésirables (voir également ci-dessous).

Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal (segment cortical de dilution) où ils inhibent la réabsorption de NaCl (en s'opposant au cotransport de Na +  et de Cl - ) et favorisent la réabsorption de Ca ++  (par un mécanisme inconnu). L'excrétion accrue de Na +  et d'eau vers le tube collecteur cortical et/ou un flux augmenté, conduit à une sécrétion et à une excrétion plus importantes de K +  et H + .
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il suffit de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide pour provoquer la diurèse. Il en résulte une augmentation de l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure ainsi qu'un accroissement du potassium urinaire à moindre degré, les deux étant dose-dépendants. L'effet diurétique et natriurétique apparaît en 1 à 2 heures après l'administration orale d'hydrochlorothiazide, est maximal au bout de 4 à 6 heures et peut durer 10 à 12 heures.
La diurèse induite par les thiazidiques entraîne d'abord une diminution du volume plasmatique, du débit cardiaque et de la pression artérielle systémique. Il est possible que le système rénine-angiotensine-aldostérone soit activé. Lors d'administration continue, l'effet hypotenseur est maintenu, grâce sans doute à la baisse de la résistance vasculaire périphérique; le débit cardiaque revient aux valeurs initiales avant traitement, une légère réduction du volume plasmatique demeure et l'activité de la rénine plasmatique peut être augmentée.

Pharmacocinétique

Absorption

Réserpine
La réserpine est rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques sont déjà mesurables 30 min après l'administration. La biodisponibilité systémique absolue est d'environ 50%.

Dihydralazine
La dihydralazine est rapidement absorbée après prise orale. Dans le plasma, elle circule principalement sous forme de dihydralazine apparente, c.-à-d. dihydralazine plus composés hydrazone issus du métabolisme de la dihydralazine. On trouve dans le plasma environ 10% de la dihydralazine sous forme d'hydralazine apparente.

Hydrochlorothiazide
L'absorption d'une dose orale d'hydrochlorothiazide est d'environ 60-80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5-3 heures. Les variations de l'absorption en fonction de la prise à jeun ou aux repas ont peu de signification sur le plan clinique. Aux doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est quasiment proportionnelle à la dose. L'administration itérative du médicament ne modifie pas la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Distribution

Réserpine
Le volume de distribution relatif de la réserpine se situe en moyenne à 9,1 ± 2,7 l/kg. Chez l'homme, la liaison de la réserpine aux protéines plasmatiques (albumine et lipoprotéines) dépasse 96%.

Dihydralazine
La liaison de la dihydralazine aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.

Hydrochlorothiazide
Il se produit une accumulation de l'hydrochlorothiazide dans les érythrocytes. Dans la phase d'élimination, les concentrations érythrocytaires sont 3 à 9× supérieures aux concentrations plasmatiques. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 40 à 70%. On estime le volume de distribution dans la phase terminale de l'élimination à 3-6 l/kg (ou 210-420 l pour 70 kg de poids corporel).

Métabolisme

Réserpine
Le métabolisme de la réserpine s'effectue en partie dans les intestins et en partie dans le foie, les principaux métabolites sont le réserpate de méthyle et l'acide triméthoxybenzoïque.

Dihydralazine
La dihydralazine est en grande partie métabolisée. Les voies métaboliques comprennent des processus d'oxydation, la formation d'hydrazones et des réactions d'acétylation.
Le phénotype d'acétylation n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la dihydralazine.

Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est très peu métabolisé. Le seul métabolite retrouvé, à l'état de trace, est le 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide.

Elimination

Réserpine
Après administration orale, la réserpine et ses métabolites sont éliminés du plasma en deux phases avec des demi-vies de 4,5 et 271 heures respectivement. La demi-vie d'élimination moyenne de la réserpine elle-même est de 33 heures. La clairance plasmatique totale moyenne est de 245 ml/min. Dans les 96 heures qui suivent l'administration orale, 8% de la dose sont retrouvés dans les urines, essentiellement sous forme de métabolites et 62% dans les fèces, surtout sous forme de réserpine inchangée.

Dihydralazine
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la dihydralazine apparente est de quelque 4 heures. La clairance plasmatique totale s'élève en moyenne à 1450 ml/min. Environ 46% seulement de la dose sont retrouvés dans les urines et les fèces, essentiellement sous forme de métabolites et en majeure partie dans les fèces, 24 heures après une administration orale. Environ 0,5% de la dose est retrouvé dans les urines sous forme de dihydralazine apparente.

Hydrochlorothiazide
L'élimination de l'hydrochlorothiazide s'effectue en deux phases, la demi-vie d'élimination initiale étant de 2 heures environ et la demi-vie terminale, d'environ 10 heures, à compter de la 10-12 e  heures. L'hydrochlorothiazide est éliminé presque exclusivement par les reins chez les patients ayant une fonction rénale normale. On retrouve en moyenne 50-75% d'une dose orale sous forme inchangée dans les urines, en l'espace de 72 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Personnes âgées, insuffisants rénaux et hépatiques
La clairance de l'hydrochlorothiazide est réduite de manière significative chez les patients âgés et les insuffisants rénaux, ce qui entraîne une nette augmentation des concentrations plasmatiques. La réduction de la clairance chez le patient âgé est vraisemblablement due à une détérioration de la fonction rénale. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas affectée en cas de cirrhose hépatique. On pourra administrer des doses plus faibles d'Adelphan-Esidrex aux patients âgés et aux patients souffrant d'insuffisance rénale, qu'aux adultes jeunes et normorénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il peut se produire une accumulation de dihydralazine chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique. L'élimination de la réserpine est ralentie chez les insuffisants rénaux, mais l'élimination par les fèces est augmentée en compensation. La dose d'Adelphan-Esidrex et les intervalles posologiques devront donc être adaptés aux besoins thérapeutiques et à la tolérance du patient afin d'éviter les effets cumulatifs.

Indications/Possibilités d'emploi

Hypertension.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie d'Adelphan-Esidrex doit être adaptée à chaque cas. Commencer le traitement avec la dose la plus faible possible qui, selon la réponse du patient, pourra être augmentée progressivement (en respectant un intervalle minimum de 2-3 semaines). Une dose quotidienne totale de 1 à 3 comprimés suffit en moyenne et ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne doit être fractionnée en 2-3 prises. Si le contrôle de la tension artérielle n'est toujours pas satisfaisant, il conviendra d'opter pour une autre approche pharmacologique (nouveau traitement avec bêtabloquants, inhibiteurs calciques ou IEC) plutôt que d'augmenter la posologie.
Adelphan-Esidrex doit être pris aux repas avec une boisson.

Altération de la fonction rénale, patients âgés et dysfonctionnement hépatique
La dose que l'on recommande habituellement pour Adelphan-Esidrex est destinée à des patients normorénaux. Chez les patients âgés, en présence d'un dysfonctionnement hépatique et/ou d'une insuffisance rénale discrète (cf. «Pharmacocinétique»), les doses d'Adelphan-Esidrex ou les intervalles entre les prises devront être adaptés prudemment en fonction des besoins thérapeutiques et de la tolérance (cf. «Précautions»). Lorsqu'un traitement diurétique s'impose en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), il est préférable d'administrer un diurétique de l'anse plutôt qu'un diurétique thiazidique (cf. «Contre-indications»).

Enfants
Cette association ne doit pas être prescrite aux enfants.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux composants d'Adelphan-Esidrex et à leurs dérivés.

Réserpine: dépression manifeste ou antécédents de pathologie dépressive, maladie de Parkinson, épilepsie, électroconvulsivothérapie, phéochromocytome, traitement concomitant ou récent par les IMAO (cf. «Interactions»), ulcère gastroduodénal aigu, colite ulcéreuse.

Dihydralazine: tachycardie grave et insuffisance cardiaque à haut débit p.ex. lors de thyréotoxicose. Lupus érythémateux disséminé (LED). Insuffisance myocardique par obstruction mécanique p.ex. lors de rétrécissement aortique ou mitral ou de péricardite constrictive. Insuffisance ventriculaire droite isolée due à une hypertension pulmonaire (coeur pulmonaire).

Hydrochlorothiazide: anurie, insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et insuffisance hépatique. Hypokaliémie, hyponatrémie et hypercalcémie réfractaires au traitement. Hyperuricémie symptomatique. Hypertension chez la femme enceinte.

Précautions
Comme tous les antihypertenseurs puissants, Adelphan-Esidrex doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une artériosclérose coronaire et cérébrale. Il faut éviter de réduire trop brusquement la tension artérielle en raison du risque d'insuffisance circulatoire.
Les différentes précautions énoncées ci-dessous se rapportent à chaque composant d'Adelphan-Esidrex et donc au produit lui-même.

Réserpine
Cesser immédiatement l'administration d'Adelphan-Esidrex si des signes de dépression apparaissent car il existe un risque suicidaire. Une dépression provoquée par la réserpine, surtout si le patient reçoit de fortes doses, peut être suffisamment grave pour entraîner un suicide. Cette dépression peut persister plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
La réserpine accroît la motilité et les sécrétions gastrointestinales, c'est pourquoi on l'emploiera avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou souffrant d'une gastrite érosive ou de lithiase biliaire.
La prudence s'impose également chez les insuffisants cardiaques, en cas d'infarctus du myocarde récent, de bradycardie sinusale ou de troubles de la conduction.
Cesser d'administrer la réserpine au moins 7 jours avant une électroconvulsivothérapie. (Pour les risques d'inter­action avec les médicaments agissant sur le système nerveux central, cf. «Interactions».)
Une instabilité circulatoire peut se produire malgré l'arrêt préopératoire de la réserpine. Il est important d'informer l'anesthésiste du traitement suivi de manière qu'il puisse en tenir compte dans la prise en charge globale du malade car on a constaté une hypotension chez certains patients recevant des préparations de Rauwolfia. Il est possible d'employer des anticholinergiques et des stimulants adrénergiques (métaraminol, noradrénaline) pour contrer les réactions vasovagales indésirables.

Dihydralazine
Les patients ayant présenté un infarctus myocardique ne doivent pas recevoir de dihydralazine avant la fin de la phase de stabilisation post-infarctus.
Lors de troubles fonctionnels hépatiques, surveiller attentivement l'apparition éventuelle d'effets indésirables rares mais graves de la dihydralazine sur le foie.
Contrairement à l'hydralazine, la dihydralazine n'a été associée, à ce jour, qu'à très peu de cas de syndrome lupique. Dans sa forme modérée, ce syndrome rappelle la polyarthrite rhumatoïde (arthralgies parfois associées à une fièvre et une éruption cutanée), mais s'avère réversible à l'arrêt du traitement. Dans sa forme plus grave, il ressemble au LED aigu et une corticothérapie au long cours sera éventuellement nécessaire pour le faire disparaître complètement. Ces réactions étant plus fréquentes lors de traitement de longue durée et à posologie élevée, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace pour le traitement d'entretien.
Pendant le traitement à long terme par la dihydralazine, il est recommandé de doser les facteurs antinucléaires (FAN) à intervalles réguliers. En cas de résultats positifs, les dosages seront contrôlés avec soin. Il conviendra d'évaluer le rapport bénéfice/risque et, le cas échéant, d'arrêter le traitement. Lors de signes ou de symptômes de syndrome lupique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Selon certains rapports, un lupus érythémateux disséminé peut éventuellement aussi être aggravé ou activé sous traitement thiazidique.
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique grave, la dose ou l'intervalle entre les prises doivent être adaptés à la réponse clinique afin d'éviter l'accumulation de la substance active «apparent» (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Au cours d'une intervention chirurgicale, les patients sous dihydralazine peuvent présenter une chute tensionnelle.
La stimulation du myocarde induite par la dihydralazine peut être à l'origine de crises angineuses et de modifications de l'ECG indiquant une ischémie myocardique. Ce médicament a été associé à des infarctus du myocarde; c'est pourquoi on l'emploiera avec prudence en cas de suspicion d'atteinte des artères coronaires.

Hydrochlorothiazide
Les traitements avec des diurétiques thiazidiques ont été associés à une hypokaliémie, une hyponatrémie ou une alcalose hypochlorémique. L'hypokaliémie peut également entraîner une sensibilité accrue ou une réponse excessive du coeur aux effets toxiques de la digitale. Le risque d'hypokaliémie est plus important en cas de cirrhose du foie, de diurèse rapide, d'apport insuffisant en électrolytes par voie orale et de prise concomitante de corticoïdes, de bêta 2 -stimulants ou d'ACTH. Le dosage des électrolytes sériques devra être effectué en début de traitement et à intervalles réguliers afin de déceler toute perturbation de l'équilibre électrolytique. Le déséquilibre électrolytique s'est parfois traduit par des symptômes non-spécifiques, comme sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, somnolence, agitation, crampes ou douleurs musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et nausées. De légères modifications de l'équilibre hydroélectrolytique dues aux diurétiques thiazidiques, peuvent provoquer un coma hépatique, surtout chez les patients atteints de cirrhose hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration concomitante d'un sel de potassium ou d'un diurétique d'épargne potassique devra être évitée chez les patients sous IEC et diurétique thiazidique, sauf si cela s'avère indispensable (cf. «Interactions»).
L'administration de thiazidiques diminue l'excrétion du calcium. Des modifications pathologiques de la parathyroïde avec hypercalcémie et hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients lors de traitements au long cours par les diurétiques thiazidiques. En présence d'hypercalcémie, on procédera aux contrôles nécessaires à une clarification du diagnostic. On n'a pas observé les complications habituelles de l'hyperparathyroïdie, comme une lithiase rénale, une résorption osseuse ou un ulcère gastroduodénal.
Les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium et peuvent provoquer une hypomagnésémie.
A doses élevées, les thiazidiques peuvent réduire la tolérance au glucose et augmenter les concentrations sériques en cholestérol, en triglycérides et en acide urique.
Les diurétiques thiazidiques perdent leur effet thérapeutique lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Ils peuvent également provoquer une hyperazotémie chez de tels patients et, lors d'administrations itératives, cet effet peut être cumulatif.

Effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Adelphan-Esidrex peut diminuer les réflexes du patient, surtout en début de traitement. De même que pour les autres antihypertenseurs, il est important de prévenir le patient de ce risque s'il conduit ou utilise des machines.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D.
Des risques pour le foetus humain ont été mis en évidence mais l'intérêt de la mère peut être prépondérant dans certains cas.
Adelphan-Esidrex est contre-indiqué chez la femme enceinte pour les raisons suivantes.
La réserpine, la dihydralazine et l'hydrochlorothiazide franchissent la barrière placentaire. Il se produit une accumulation de l'hydrochlorothiazide dans le liquide amniotique et le taux peut en être jusqu'à 19× supérieur au taux plasmatique mesuré dans le sang veineux ombilical.
L'administration de réserpine avant l'accouchement risque de provoquer une léthargie, une congestion nasale et une anorexie chez le nouveau-né. La prise de diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) pendant la grossesse a été associée à une thrombopénie chez le foetus ou le nouveau-né et peut avoir d'autres effets indésirables, observés chez l'adulte. Les thiazidiques ne permettent pas de prévenir la toxémie gravidique (pré-eclampsie) ni d'en modifier le cours et ils ne doivent donc pas être utilisés dans le traitement de l'hypertension chez la femme enceinte.
La réserpine, la dihydralazine et l'hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel. La réserpine peut entraîner les réactions mentionnées ci-dessus chez le nourrisson. L'hydrochlorothiazide peut inhiber la lactation. L'utilisation d'Adelphan-Esidrex n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Les trois substances actives sont moins fortement dosés dans les comprimés d'Adelphan-Esidrex que s'ils étaient donnés séparément pour traiter l'hypertension. Les effets indésirables suivants sont néanmoins possibles et dépendent spécifiquement de l'une des substances actives.

Réserpine

Tractus gastrointestinal

Occasionnellement: diarrhée, sécheresse buccale, hypersécrétion gastrique, augmentation de la sécrétion salivaire.

Rarement: vomissements, nausées, augmentation de l'appétit, ulcère gastroduodénal.

Cas isolés: hémorragies gastrointestinales.

Système cardiovasculaire

Occasionnellement: bradycardie sinusale, oedème.

Rarement: arythmies cardiaques, symptômes angineux, troubles orthostatiques, hypotension, bouffées vasomotrices.

Cas isolés: perte de conscience, insuffisance cardiaque, troubles cérébrovasculaires.

Appareil respiratoire

Occasionnellement: congestion nasale, dyspnée.

Cas isolés: épistaxis.

Système nerveux central

Occasionnellement: vertiges, dépression, nervosité, cauchemars, fatigue.

Rarement: symptômes extrapyramidaux (y compris parkinsonisme), céphalées, états anxieux, difficultés de concentration, stupeur, confusion.

Cas isolés: oedème cérébral.

Système urogénital

Rarement: troubles de l'érection et de l'éjaculation.

Cas isolés: dysurie.

Système endocrinien/métabolisme

Occasionnellement: prise de poids.

Rarement: sécrétion accrue de prolactine, galactorrhée, gynécomastie.

Cas isolés: gonflement des seins.

Organes des sens

Occasionnellement: vision trouble, hyperémie conjonctivale, larmoiement.

Cas isolés: troubles de l'audition.

Autres organes

Rarement: eczéma, prurit, diminution de la libido.

Cas isolés: purpura, anémie, thrombopénie.

Dihydralazine

Système cardiovasculaire

Fréquemment: tachycardie, palpitations.

Occasionnellement: bouffées vasomotrices, hypotension, symptômes angineux.

Rarement: oedème, insuffisance cardiaque.

Foie et système biliaire

Rarement: ictère, troubles fonctionnels hépatiques, hépatite.

Systèmes nerveux central et périphérique

Fréquemment: céphalées.

Occasionnellement: vertiges.

Rarement: agitation, anorexie, nervosité, excitation, anxiété, névrite périphérique, paresthésies (ces effets indésirables étant supprimés par l'administration de pyridoxine).

Cas isolés: humeur dépressive.

Système urogénital

Cas isolés: glomérulonéphrite.

Sang

Rarement: anémie, leucopénie, thrombopénie.

Tractus gastrointestinal

Occasionnellement: troubles gastrointestinaux, diarrhée, nausées, vomissements.

Réactions d'hypersensibilité

Rarement: syndrome lupique (cf. «Précautions»).

Autres organes

Occasionnellement: arthralgies.

Rarement: perte de poids, fièvre, malaise, éruption cutanée, prurit.

Hydrochlorothiazide

Equilibre électrolytique et troubles métaboliques

Fréquemment: surtout à hautes doses, hypokaliémie et augmentation des lipides sanguins.

Occasionnellement: hyponatrémie, hypomagnésémie et hyperuricémie.

Rarement: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez le diabétique.

Cas isolés: alcalose hypochlorémique.

Peau

Occasionnellement: urticaire et autres formes d'éruptions cutanées.

Rarement: photosensibilisation.

Cas isolés: angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique aiguë, réactions cutanées de type lupique, réactivation d'un lupus érythémateux chronique.

Tractus gastrointestinal et foie

Occasionnellement: inappétence, légères nausées et vomissements.

Rarement: douleurs abdominales, constipation et diarrhées, troubles gastrointestinaux et cholestase intrahépatique ou ictère.

Cas isolés: pancréatite.

Système cardiovasculaire

Occasionnellement: hypotension orthostatique; cet effet peut être renforcé par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.

Rarement: arythmies cardiaques.

Système nerveux central

Rarement: céphalées, vertiges ou étourdissements, troubles du sommeil, dépression, paresthésie, troubles visuels, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Sang

Rarement: thrombopénie s'accompagnant parfois de purpura.

Cas isolés: leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire et anémie hémolytique.

Autres organes

Occasionnellement: impuissance.

Cas isolés: réactions d'hypersensibilité, insuffisance respiratoire y compris pneumonie et oedème pulmonaire.

Interactions

L'effet hypotenseur d'Adelphan-Esidrex est augmenté lors d'administration concomitante d'autres antihypertenseurs comme la guanéthidine, l'alphaméthyldopa, les bêtabloquants, les vasodilatateurs, les inhibiteurs calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
De plus, il existe un risque d'interaction entre les différents composants d'Adelphan-Esidrex et les substances suivantes:

Réserpine
L'administration d'IMAO doit cesser au moins 14 jours avant le début du traitement avec la réserpine, ce même principe étant valable dans le cas inverse où les IMAO suivraient un traitement à la réserpine car des interactions graves pourraient se produire p.ex. hyperactivité, crise hypertensive.
L'association de réserpine avec antiarythmiques et digitale peut causer une bradycardie sinusale.
La réserpine atténue les effets de la lévodopa.
La réserpine accroît les effets dépresseurs sur le système nerveux central exercés par l'alcool, les anesthésiques généraux, certains antihistaminiques, les barbituriques et les antidépresseurs tricycliques.
L'emploi simultané d'antidépresseurs tricycliques peut affaiblir l'effet antihypertenseur de la réserpine.
Il convient d'arrêter l'administration de réserpine quelques jours avant la date prévue pour une intervention chirurgicale car son association à des anesthésiques peut provoquer une chute tensionnelle (cf. «Précautions»).
La réserpine peut potentialiser l'action de l'adrénaline ou d'autres sympathicomimétiques (la prudence s'impose avec les antitussifs, les gouttes nasales et les collyres p.ex.).

Dihydralazine
L'administration de dihydralazine, peu avant ou après la prise de diazoxide, peut provoquer une forte hypotension.
L'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de neuroleptiques, ainsi que la consommation d'alcool peuvent accentuer l'effet hypotenseur de la dihydralazine.
Les IMAO doivent être utilisés prudemment chez les patients recevant de la dihydralazine.

Hydrochlorothiazide
Les diurétiques augmentent la lithémie, il importe donc de la surveiller chez les patients sous lithium qui prennent de l'hydrochlorothiazide en même temps.
En cas de polyurie induite par le lithium, les diurétiques exercent parfois un effet antidiurétique paradoxal.
Les thiazidiques renforcent l'action des dérivés du curare.
L'effet hypokaliémiant des diurétiques peut augmenter sous l'effet des corticoïdes, de l'ACTH, de l'amphotéricine et de la carbénoxolone.
Un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut être nécessaire.
Les arythmies cardiaques dues à la digitale peuvent être favorisées par une hypokaliémie ou une hypomagnésémie consécutive à la prise de diurétiques thiazidiques (cf. «Précautions»).
L'effet antihypertenseur des IEC est potentialisé par les substances qui augmentent l'activité de la rénine plasmatique (diurétiques).
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent diminuer l'action diurétique, natriurétique et antihypertensive des thiazidiques et, chez les patients prédisposés, on a observé une péjoration de la fonction rénale dans des cas isolés.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'ions. La colestyramine ou le colestipol, administrés en doses uniques, se lient à l'hydrochlorothiazide, ce qui réduit l'absorption de ce dernier par le tractus gastrointestinal de près de 85% et 43% respectivement.
La coprescription de diurétiques thiazidiques est susceptible d'accroître l'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol, d'augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine, de majorer les effets hyperglycémiants du diazoxide, de réduire l'élimination rénale des agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate, p.ex.) et de potentialiser leur effet myélosuppresseur.
La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique risque d'être accrue par les anticholinergiques p.ex. atropine, bipéridène; ce phénomène serait dû apparemment à une diminution de la motilité gastrointestinale et à un allongement du temps de vidange de l'estomac.
La coadministration de diurétiques thiazidiques et de vitamine D ou de sels de calcium peut faire augmenter la calcémie.
L'emploi concomitant de ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications évocatrices de goutte.
Selon certains rapports parus dans la littérature, une anémie hémolytique se serait produite lors d'emploi concomitant d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Surdosage

Symptômes
Lors d'intoxication due à Adelphan-Esidrex, les symptômes suivants peuvent apparaître: céphalées, vertiges, somnolence, troubles de la conscience, coma, troubles extrapyramidaux, convulsions, paresthésies et myosis prolongé, de même que nausées, vomissements et diarrhée. Tachycardie et hypotension entraînant un collapsus circulatoire éventuel ont également été signalées, ainsi que quelques cas d'ischémie myocardique avec angor et arythmies cardiaques.
Il est possible par ailleurs qu'une dépression respiratoire, un déséquilibre électrolytique, une faiblesse et des spasmes musculaires, en particulier dans les mollets et une oligurie apparaissent.

Traitement
Induction de vomissements ou lavage gastrique et administration de charbon activé si le patient est conscient. Lors d'hypotension orthostatique, placer le patient dans une position appropriée, rétablir la volémie et l'équilibre électrolytique; au besoin on peut avoir recours à des produits vasoactifs en prenant les précautions nécessaires (cf. «Interactions»). Administration d'un anticholinergique en cas de diarrhée. Contre l'épilepsie ou les convulsions, donner un anticonvulsivant comme du diazépam en injection i.v. lente. Ventilation assistée en présence d'une dépression respiratoire grave.
Le patient devra être soumis à une surveillance étroite pendant 72 heures car la réserpine a une action prolongée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes diagnostiques
La réserpine interfère avec les tests colorimétriques pour le dosage des 17-cétostéroïdes et des 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires, donnant des valeurs trop basses.
Arrêter l'administration d'Adelphan-Esidrex avant de procéder à l'exploration de la fonction parathyroïdienne.

Conservation
Adelphan-Esidrex doit être conservé à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.

Numéros OICM

25497.

Mise à jour de l'information

Mars 1996.
RL88