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Composition

Principes actifs: Norethisteronum acetas, Ethinylestradiolum.
Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé contient: Norethisteronumacetat 2 mg, Ethinylestradiolum 0,01 mg et excipients.

Indications/Possibilités d’emploi

Saignements dysfonctionnels, décalage de la menstruation.

Posologie/Mode d’emploi

Un examen général et gynécologique soigneux (incluant un examen des seins et un examen cytologique du frottis) doivent être effectués avant le début de la prise de Primosiston, afin de pouvoir déceler des maladies nécessitant un traitement ainsi que des états à risque et exclure une grossesse.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide.
Les posologies suivantes sont recommandées:

Métrorragies fonctionnelles
1 comprimé de Primosiston pris à raison de 3 fois par jour pendant 10 jours entraîne, en l’espace de 1 à 4 jours, l’arrêt d’une métrorragie d’origine non organique. Dans des cas d’espèce, l’hémorragie diminue dans les premiers jours suivant le début de la prise du médicament et ne cesse qu’au bout de 5 à 7 jours environ. Le succès du traitement est subordonné à une prise régulière de Primosiston, même après l’arrêt de l’hémorragie, jusqu’à ce que tous les comprimés aient été pris.
1 à 4 jours environ après la fin de la prise de Primosiston, il se produira une hémorragie de privation correspondant en intensité et en durée à une menstruation normale.

Saignements légers durant la prise des comprimés
Il arrive occasionnellement qu’après une interruption initiale de l’hémorragie, de légers saignements tachants se produisent. Dans ces cas, la prise des comprimés ne doit pas être interrompue.

Absence d’arrêt des saignements, saignements intermenstruels sévères
Si les saignements ne s’arrêtent pas malgré une prise régulière des comprimés, il faut supposer une cause organique. Il en est de même lorsque, après un arrêt initial de l’hémorragie, de forts saignements reprennent, encore pendant la prise des comprimés.

Prophylaxie des récidives
Le trouble ovarien à la base des métrorragies fonctionnelles n’est, bien souvent, pas supprimé après un traitement unique, mais tend au contraire à récidiver. Afin d’éviter une nouvelle hyperprolifération de l’endomètre, il est recommandé, à titre prophylactique, d’utiliser Primosiston pendant les 3 cycles suivants. Ceci ne s’applique que dans le cas où la température basale, qui devra être mesurée régulièrement, amène à conclure que le cycle est monophasique, ce qui signifie que le risque d’une nouvelle persistance du follicule et des conséquences qui en résultent existe.
Posologie: 1 comprimé 2 fois par jour, du 19au 26jour du cycle (1jour de l’hémorragie = 1jour du cycle).

Décalage de la menstruation
L’hémorragie menstruelle peut être avancée ou reculée avec Primosiston si des motifs particuliers l’exigent. Toutefois, il est absolument préférable de l’avancer car l’inhibition de l’ovulation exclut pratiquement la survenue d’une grossesse. Par contre, lorsqu’on recule la menstruation, Primosiston est utilisé à une date à laquelle l’exclusion obligatoire d’une grossesse éventuelle est problématique.

Avance de la date de la menstruation
Posologie: 1 comprimé de Primosiston 3 fois par jour à partir du 5jour du cycle (1jour de la menstruation = 1jour du cycle), pendant au moins 8 jours. L’hémorragie prématurée commencera 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé.

Recul de la date de la menstruation
Etant donné que, pour reculer la menstruation, Primosiston doit être administré à une date à laquelle les méthodes de diagnostic dont on dispose actuellement ne permettent pas d’exclure l’éventualité d’une grossesse, cette méthode reste limitée aux cas pour lesquels il n’existe aucune possibilité de survenue d’une grossesse dans le cycle concerné.
Posologie: 1 comprimé de Primosiston 3 fois par jour sur une période n’excédant pas 10 à 14 jours, en commençant 3 jours environ avant la date d’échéance de la menstruation. L’hémorragie surviendra 2 à 3 jours après l’arrêt des comprimés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue envers des composants de Primosiston (voir composition).
Suspicion de grossesse ou grossesse confirmée, antécédents ou existence de tumeurs du foie, troubles graves de la fonction hépatique, syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor, ictère cholestastique, ictère ou prurit gravidique dans l’anamnèse, herpès gestationis dans l’anamnèse, saignements utérins non expliqués, tumeurs hormono-dépendantes de l’utérus ou des seins existantes ou suspectées, antécédent ou existence de processus thrombo-emboliques (p.ex. attaque cérébrale, infarctus du myocarde), troubles cérébrovasculaires, thromboembolie veineuse, embolie pulmonaire, anémie à hématies falciformes, diabète sucré grave avec altérations vasculaires, troubles congénitaux du métabolisme lipidique.

Mises en garde et précautions

Le rapport bénéfice/risque doit être scrupuleusement évalué lors des maladies suivantes et une surveillance soigneuse de la patiente doit être maintenue:
L’administration orale d’associations estro-progestatives peut s’accompagner, dans de rares cas, d’une augmentation de la fréquence de maladies thromboemboliques (p.ex thromboembolie veineuse, embolie pulmonaire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde). Ce risque est encore augmenté par d’autres facteurs. Font partie de ces facteurs la fumée, l’obésité franche, l’âge, l’hypertension, les troubles de la coagulation ou du métabolisme, le diabète grave avec atteintes vasculaires, les varices, sans oublier les traitements veineux préalables et les thromboses. Les patientes doivent être informées de ces risques.
Une surveillance soigneuse est nécessaire en cas de diabète car un ajustement de la posologie des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire. En outre, chez les patientes qui prennent des antihypertenseurs simultanément avec Primosiston, la tension artérielle doit être contrôlée régulièrement (voir «Interactions»).
Chez les patientes en insuffisance rénale, ou souffrant de maladies osseuses métaboliques accompagnées d’une hypercalcémie, n’utiliser Primosiston qu’après avoir soigneusement soupesé les bénéfices et les risques. Ceci vaut par ailleurs pour toutes les spécialités à base d’estrogènes.
Un traitement à long terme par estrogènes à hautes doses peut augmenter le risque de cancer du sein. Pour des doses faibles et à court terme, il n’y a actuellement aucun argument en faveur d’une augmentation de ce risque. Mais nul ne sait si les estrogènes administrés à faibles doses, mais à long terme, augmentent le risque de cancer du sein. Prudence donc, et contrôle rapproché chez des femmes ayant une anamnèse familiale de cancer du sein, et chez celles présentant des nodules mammaires, une mastopathie fibrokystique et des mammographies douteuses. De manière générale, il s’agit d’effectuer régulièrement des contrôles des seins chez les patientes sous ce traitement, et leur apprendre à palper elles-mêmes leurs seins.
Primosiston n’est pas destiné à la contraception. Pour la contraception, on recourra à des méthodes non hormonales (à l’exception de l’abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures).
Si, après la prise, l’hémorragie ne cesse pas, il y aura lieu de supposer une cause organique ou un facteur extra-génital à l’origine du saignement (p.ex. des polypes, un cancer du col de l’utérus de localisation haute ou un cancer de l’endomètre, un myome, des débris d’avortement, une grossesse extra-utérine, une thrombopénie, une thrombasthénie), si bien que d’autres mesures seront alors nécessaires. Il en va de même dans le cas où, après une interruption initiale de l’hémorragie, des saignements relativement importants reprennent en l’espace de quelques jours. Sur le plan du diagnostic différentiel, il faut toutefois considérer que la préparation elle-même déclenche une hémorragie de privation. Si des troubles hémorragiques devaient cependant persister, d’autres méthodes diagnostiques seraient alors nécessaires pour exclure une cause organique.

Raisons imposant l’arrêt immédiat de la médication
Les progestatifs peuvent dans certains cas favoriser une rétention hydrique. La prudence est recommandée chez les patientes souffrant d’asthme, de migraine, d’épilepsie, d’insuffisance cardiaque ou rénale.
Céphalées apparaissant pour la première fois en présentant un caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle, troubles soudains de la perception (p.ex. troubles visuels, troubles auditifs), premiers signes de thrombophlébites ou de phénomènes thromboemboliques (p.ex. douleurs unilatérales et/ou gonflement d’une jambe; difficultés respiratoires soudaines ou survenue brutale d’une toux), sensation de douleur et d’oppression dans le cage thoracique, opérations en prévision (6 semaines auparavant), immobilisation (p.ex. à la suite d’un accident), apparition d’une jaunisse, hépatite anictérique, prurit généralisé, augmentation importante de la tension artérielle, grossesse.

Interactions

Diverses substances, administrées simultanément, peuvent exercer des interactions réciproques. Les préparations qui induisent des enzymes hépatiques microsomales, telles que barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, méprobamate, phénylbutazone ou rifampicine, peuvent entraver l’activité des estrogènes et des progestatifs en accélérant leur dégradation métabolique. De même, la modification de la flore intestinale observée lors de la prise concomitante de certains antibiotiques, peut abaisser le taux du principe actif.
Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison d’une altération de la tolérance au glucose (voir «Mises en garde et précautions»).
Les principes actifs de Primosiston peuvent d’autre part augmenter et prolonger l’effet des anticoagulants oraux par inhibition de leur métabolisme.

Grossesse/Allaitement

L’utilisation de Primosiston est contre-indiquée pendant la grossesse.
Sur la base de l’expérimentation animale, on peut suspecter l’existence de risques pour le foetus. Cependant, la plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu’à ce jour n’ont pas clairement démontré l’existence d’effets embryotoxiques ou tératogènes lorsque des estrogènes ou des estroprogestatifs étaient utilisés par erreur durant la grossesse.
Le médicament ne devrait pas être utilisé durant l’allaitement, car il peut diminuer la production de lait et en altérer la qualité; en outre, une faible concentration du produit a été décelée dans le lait maternel (jusqu’à 0,1% de la dose quotidienne de noréthistérone et 0,02% de la dose d’éthinylestradiol prises).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Primosiston n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Pour permettre des indications approximatives sur l’incidence des différents effets indésirables, les définitions suivantes des termes «très fréquent», «fréquent», «occasionnellement», «rare» et «très rare» seront utilisées:
«Très fréquent»: >10%; «fréquent»: >1% et <10%; «occasionnellement»: <1% et >0,1%; «rare»: <0,1% et >0,01%; «très rare»: <0,01%.
A part les effets indésirables mentionnés sous «Mises en garde et précautions», dont la survenue impose l’arrêt immédiat du traitement, d’autres peuvent se manifester, en début de traitement surtout:

Troubles endocriniens
Occasionnellement: oedèmes (en général accompagnées de prise de poids).
Rares: changements de la libido.

Troubles métaboliques et alimentaires
Occasionnellement: modification du poids (le plus souvent prise de poids), diminution de la tolérance au glucose.

Système nerveux
Occasionnellement: céphalées, migraine.
Rares: tendances dépressives.

Yeux
Rares: troubles visuels.

Oreille et oreille interne
Rares: troubles auditifs.

Troubles digestifs
Occasionnellement: problèmes gastriques, nausées.

Système reproducteur et sein
Occasionnellement: sensation de tension mammaire.

Foie et voies biliaires
Rares: troubles hépatiques fonctionnels asymptomatiques.

Peau
Rares: chloasma et mélasma, altération de la pigmentation.

Autres effets indésirables
Rares: réactions d’hypersensibilité.

Analyses de laboratoire
Dans certains cas rares, des paramètres de laboratoire tels que le temps de prothrombine, le temps partiel de thromboplastine, le facteur VII, le facteur X, l’antithrombine III et le plasminogène peuvent être influencés.

Surdosage

En raison de la faible toxicité des principes actifs éthinylestradiol et acétate de noréthistérone, on ne doit pas craindre une intoxication même en cas de prise unique accidentelle d’une dose multiple de la dose recommandée. Les symptômes pouvant survenir sont: nausées, vomissements et faibles saignements vaginaux chez la jeune fille. Le cas échéant, un traitement symptomatique peut être indiqué.
En cas de surdosage chronique, il faut escompter une augmentation des effets indésirables et des risques décrits au paragraphe «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC: G03FA01
Les saignements dysfonctionnels proviennent d’un trouble dans le déroulement de la fonction ovarienne, caractérisé principalement par l’absence d’ovulation. Lorsque, en raison d’un trouble d’origine centrale, le follicule persiste, il ne se forme pas de corps jaune et il n’y a pas de production de progestérone. L’influence exclusive des estrogènes provoque une hyperprolifération de l’endomètre et ultérieurement, une hémorragie continue de la muqueuse qui a proliféré de façon pathologique.
Ce phénomène est perceptible surtout au début et à la fin de la phase de maturité sexuelle (saignements chez la jeune fille et au cours de la préménopause). Une perte de sang importante, des perturbations de l’hémogramme et une altération de l’état général de la femme (p.ex. en raison d’une anémie par carence en fer) peuvent alors se produire.
Grâce à son puissant effet progestatif et simultanément estrogénique, Primosiston remédie aux troubles du cycle en l’espace de quelques jours. L’endomètre modifié de façon pathologique, subit ensuite une transformation plus ou moins complète et lorsque l’action de la préparation a disparu, il est expulsé sous la forme d’une hémorragie de privation ressemblant à une menstruation.

Avance de la date de menstruation
L’administration précoce de Primosiston bloque l’ovulation. Après l’arrêt du traitement, il se produit une hémorragie de privation ressemblant à une menstruation. Le cycle menstruel suivant est à nouveau biphasique et sa longueur ne se différencie pas de celle des cycles précédents.

Recul de la date de menstruation
L’absence de formation de progestatifs et d’estrogènes dans le corps jaune environ 14 jours après l’ovulation déclenche les règles. Primosiston empêche l’expulsion de l’endomètre faisant suite à l’absence d’impulsion ovarienne. Le saignement suivant ne survient qu’après l’arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Après une prise orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement et complètement résorbé. Déjà pendant la résorption et le premier passage hépatique, l’acétate de noréthistérone est hydrolysé en noréthistérone, le principe actif, et en acide acétique. Les taux plasmatiques de noréthistérone sont atteints dans les 2 heures environ après la prise. La concentration diminue ensuite en deux phases, avec des demi-vies de 1–3 heures et environ 10 heures. Ces valeurs restent stables même en cas d’utilisation répétée pendant plusieurs mois. Les concentrations plasmatiques diffèrent d’une femme à l’autre, en raison de différences interindividuelles de la clearance hépatique et des concentrations de la protéine spécifique de liaison (SHBG). Environ 35% de la noréthistérone se lient à la SHBG et 61% à l’albumine. La fraction non liée de la noréthistérone plasmatique représente donc 3–4%.
Après la prise d’un comprimé de Primosiston, une concentration plasmatique de noréthistérone d’environ 10 ng/ml est atteinte en l’espace de 1,5–3 heures.
On rapporte depuis de nombreuses années que la noréthistérone se transforme in vivo en éthinylestradiol, mais l’importance de cette transformation n’a pas été mesurée quantitativement. De nouvelles études ont confirmé que l’acétate de noréthistérone est en partie métabolisé en éthinylestradiol. La quantité d’éthinylestradiol, synthétisée chez l’être humain par milligramme d’acétate de noréthistérone administré par voie orale, correspond à une dose orale d’environ 6 µg.
En raison des processus métaboliques survenant lors du premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue de la noréthistérone est d’environ 60%. Des écarts significatifs sont cependant possibles. Les médicaments inducteurs enzymatiques hépatiques, entraînent une diminution de la biodisponibilité.
La noréthistérone traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire.
La noréthistérone n’est pas éliminée sous forme inchangée. Des métabolites réduits et hydroxylés dans le cycle A, ainsi que leurs conjugués (glucuronides et sulfates), apparaissent surtout après la biotransformation. Une plus petite fraction de métabolites très hydrosolubles est éliminée très lentement du plasma (demi-vie d’environ 42–82 heures). Cette fraction est multipliée par trois après une prise quotidienne de noréthistérone. L’élimination des métabolites se fait par les urines et les fèces, dans un rapport de 6 sur 4. La majeure partie est éliminée avec une demi-vie de 1 jour.

Ethinylestradiol
Après une prise orale, l’EEest rapidement et complètement résorbé. Après une prise de Primosiston, des taux sériques maximaux d’EEd’environ 20–25 pg/ml sont atteints en 1–2 heures. Puis ceux-ci diminuent en deux phases, avec des demi-vies respectives de 1–2 heures et environ 20 heures.
Pour des raisons analytiques, ces paramètres ne peuvent être calculés qu’après l’administration de plus fortes doses. Un volume apparent de distribution d’environ 5 l/kg et une clearance sérique métabolique d’environ 5 ml/min/kg ont été déterminés pour l’EE. L’EEse lie fortement, mais non spécifiquement, à l’albumine sérique. Une fraction d’environ 2% du taux sérique se trouve sous forme inchangée.
L’EEétant déjà métabolisé pendant la résorption et le premier passage hépatique, la biodisponibilité orale absolue et variable est plus faible. La substance n’est pas éliminée sous forme inchangée. Les métabolites de l’EEsont éliminés par les urines et la bile dans un rapport de 4 sur 6, avec une demi-vie d’environ 1 jour.
Conformément à la demi-vie de la phase d’élimination terminale du sérum, les taux sériques atteignent, en cas de prise quotidienne, leur état d’équilibre en 3–4 jours et sont 30–40% plus élevés qu’après la prise d’une dose unique.
La biodisponibilité absolue de l’EEest soumise à d’importantes fluctuations interindividuelles. Après une prise orale, la biodisponibilité moyenne a été de 40% ou de 60% de la dose administrée.
D’autres médicaments sont susceptibles d’augmenter aussi bien que de diminuer la disponibilité systémique de l’EE. Il n’existe cependant aucune interaction avec de fortes doses de vitamine C. En cas d’utilisation continue, l’EEinduit la synthèse de la SHBG et de la CBG dans le foie. L’importance de l’induction de la SHBG dépend cependant de la structure chimique et de la dose du progestatif administrées simultanément.

Cinétique dans des situations particulières
L’influence des troubles des fonctions hépatiques et/ou rénales sur les propriétés pharmacocinétiques de l’association médicamenteuse contenue dans Primosiston n’a pas encore été examinée, mais il est connu que la métabolisation des estrogènes et des progestatifs est ralentie dans l’insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les comprimés de Primosiston contiennent comme principes actifs, l’acétate de noréthistérone et l’éthinylestradiol. Etant donné que l’acétate de noréthistérone est métabolisé in vivo en noréthistérone, on a aussi utilisé pour la caractérisation toxicologique, des données provenant d’études avec la noréthistérone ou un autre ester hydrolysable, p.ex. l’énantate de noréthistérone.
Les expérimentations animales sur la tolérance systémique de l’éthinylestradiol et de la noréthistérone ou de ses esters n’ont montré, après une administration répétée, aucun résultat pouvant indiquer un risque particulier pour les personnes prenant Primosiston. Il faut cependant, de manière générale, tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent stimuler la croissance des tissus et tumeurs hormono-dépendants. Des études sur les effets génotoxiques in vitro et in vivo n’ont montré aucun indice de potentiel mutagène des principes actifs.
Les études de toxicologie de reproduction avec l’acétate de noréthistérone et avec l’énantate de noréthistérone ont montré des signes de masculinisation des foetus de sexe féminin quand ces substances ont été administrées à fortes doses au moment du développement des organes génitaux externes. Comme des études épidémiologiques montrent que cet effet est également important chez l’être humain après de fortes posologies, il faut faire remarquer que Primosiston peut entraîner des signes de virilisation chez les foetus de sexe féminin quand il est pris pendant le stade hormonosensible de la différenciation sexuelle somatique (à partir du 45jour environ de la grossesse). En dehors de ces observations, aucun indice d’actions tératogènes n’est ressorti des études effectuées avec des esters de noréthistérone ou l’éthinylestradiol.

Remarques particulières

Influence possible de paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine, le temps partiel de thromboplastine, le facteur VII, le facteur X, l’antithrombine III et le plasminogène.

Conservation
Conserver soigneusement les médicaments, hors de la portée des enfants.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

25507 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2004.