Pharmacocinétique

Après une prise orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement et complètement résorbé. Déjà pendant la résorption et le premier passage hépatique, l’acétate de noréthistérone est hydrolysé en noréthistérone, le principe actif, et en acide acétique. Les taux plasmatiques de noréthistérone sont atteints dans les 2 heures environ après la prise. La concentration diminue ensuite en deux phases, avec des demi-vies de 1–3 heures et environ 10 heures. Ces valeurs restent stables même en cas d’utilisation répétée pendant plusieurs mois. Les concentrations plasmatiques diffèrent d’une femme à l’autre, en raison de différences interindividuelles de la clearance hépatique et des concentrations de la protéine spécifique de liaison (SHBG). Environ 35% de la noréthistérone se lient à la SHBG et 61% à l’albumine. La fraction non liée de la noréthistérone plasmatique représente donc 3–4%.
Après la prise d’un comprimé de Primosiston, une concentration plasmatique de noréthistérone d’environ 10 ng/ml est atteinte en l’espace de 1,5–3 heures.
On rapporte depuis de nombreuses années que la noréthistérone se transforme in vivo en éthinylestradiol, mais l’importance de cette transformation n’a pas été mesurée quantitativement. De nouvelles études ont confirmé que l’acétate de noréthistérone est en partie métabolisé en éthinylestradiol. La quantité d’éthinylestradiol, synthétisée chez l’être humain par milligramme d’acétate de noréthistérone administré par voie orale, correspond à une dose orale d’environ 6 µg.
En raison des processus métaboliques survenant lors du premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue de la noréthistérone est d’environ 60%. Des écarts significatifs sont cependant possibles. Les médicaments inducteurs enzymatiques hépatiques, entraînent une diminution de la biodisponibilité.
La noréthistérone traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire.
La noréthistérone n’est pas éliminée sous forme inchangée. Des métabolites réduits et hydroxylés dans le cycle A, ainsi que leurs conjugués (glucuronides et sulfates), apparaissent surtout après la biotransformation. Une plus petite fraction de métabolites très hydrosolubles est éliminée très lentement du plasma (demi-vie d’environ 42–82 heures). Cette fraction est multipliée par trois après une prise quotidienne de noréthistérone. L’élimination des métabolites se fait par les urines et les fèces, dans un rapport de 6 sur 4. La majeure partie est éliminée avec une demi-vie de 1 jour.

Ethinylestradiol
Après une prise orale, l’EEest rapidement et complètement résorbé. Après une prise de Primosiston, des taux sériques maximaux d’EEd’environ 20–25 pg/ml sont atteints en 1–2 heures. Puis ceux-ci diminuent en deux phases, avec des demi-vies respectives de 1–2 heures et environ 20 heures.
Pour des raisons analytiques, ces paramètres ne peuvent être calculés qu’après l’administration de plus fortes doses. Un volume apparent de distribution d’environ 5 l/kg et une clearance sérique métabolique d’environ 5 ml/min/kg ont été déterminés pour l’EE. L’EEse lie fortement, mais non spécifiquement, à l’albumine sérique. Une fraction d’environ 2% du taux sérique se trouve sous forme inchangée.
L’EEétant déjà métabolisé pendant la résorption et le premier passage hépatique, la biodisponibilité orale absolue et variable est plus faible. La substance n’est pas éliminée sous forme inchangée. Les métabolites de l’EEsont éliminés par les urines et la bile dans un rapport de 4 sur 6, avec une demi-vie d’environ 1 jour.
Conformément à la demi-vie de la phase d’élimination terminale du sérum, les taux sériques atteignent, en cas de prise quotidienne, leur état d’équilibre en 3–4 jours et sont 30–40% plus élevés qu’après la prise d’une dose unique.
La biodisponibilité absolue de l’EEest soumise à d’importantes fluctuations interindividuelles. Après une prise orale, la biodisponibilité moyenne a été de 40% ou de 60% de la dose administrée.
D’autres médicaments sont susceptibles d’augmenter aussi bien que de diminuer la disponibilité systémique de l’EE. Il n’existe cependant aucune interaction avec de fortes doses de vitamine C. En cas d’utilisation continue, l’EEinduit la synthèse de la SHBG et de la CBG dans le foie. L’importance de l’induction de la SHBG dépend cependant de la structure chimique et de la dose du progestatif administrées simultanément.

Cinétique dans des situations particulières
L’influence des troubles des fonctions hépatiques et/ou rénales sur les propriétés pharmacocinétiques de l’association médicamenteuse contenue dans Primosiston n’a pas encore été examinée, mais il est connu que la métabolisation des estrogènes et des progestatifs est ralentie dans l’insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).