Mises en garde et précautions

Examen médical
Tout traitement hormonal doit être précédé d'un examen de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, à répéter au moins une fois par an. Dans ce cadre, l'anamnèse individuelle et familiale doit également être prise en compte. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement avant chaque traitement, pour chaque patiente individuelle. En particulier dans le cas d'un traitement hormonal substitutif, il faut toujours choisir la plus faible dose efficace et la plus courte durée de traitement possible.
Dans le cas d'un traitement par la dydrogestérone à cause de saignements anormaux, la cause des saignements doit être clarifiée avant le début du traitement.
Des saignements intermenstruels ou spottings sont possibles au cours des premiers mois du traitement. Si de tels saignements n'apparaissent qu'au bout d'un certain temps de traitement ou après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Il faut éventuellement faire une biopsie de l'endomètre pour exclure la présence de transformations malignes.
Raisons exigeant impérativement un arrêt immédiat du traitement
·Premiers signes d'une complication thromboembolique artérielle ou veineuse (p.ex. douleurs et/ou gonflement d'une extrémité; douleurs thoraciques, première apparition de maux de tête à type de migraine ou survenue accrue de céphalées d'intensité inhabituelle; troubles aigus de la vision ou de l'ouïe).
·Ictère.
·Augmentation cliniquement significative de la tension artérielle.
·Grossesse.
Conditions exigeant une surveillance médicale particulière
La patiente doit être surveillée étroitement si elle présente ou a présenté par le passé l'une des conditions ou maladies ci-dessous ou si celles-ci ont empiré lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal par le passé. Vu que ces conditions ou maladies peuvent réapparaître ou se détériorer à nouveau sous Duphaston, on envisagera un arrêt du traitement dans les cas suivants:
·facteurs de risque favorisant le développement de tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles;
·hypertension;
·migraine;
·porphyrie;
·dépression;
·méningiome.
Des cas de survenue de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l'utilisation de dydrogestérone. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique. En cas de diagnostic de méningiome chez un patient, tout traitement à base de dydrogestérone doit être arrêté (voir rubrique «Contre-indications»). Une diminution du volume tumoral a été observée après l'arrêt du traitement.
Le traitement par la dydrogestérone a été mis en rapport avec des altérations de la fonction hépatique dans de rares cas, parfois avec des symptômes cliniques. C'est pourquoi, chez les patients souffrant d'une maladie hépatique aiguë ou ayant des antécédents de maladie hépatique, la dydrogestérone ne doit être utilisée qu'avec prudence jusqu'à ce que les valeurs hépatiques concernées se soient normalisées. Le traitement doit être interrompu si une maladie hépatique sévère se manifeste.
On a observé dans de rares cas une survenue de modifications bénignes – et plus rarement encore de transformations malignes – au niveau du foie après l'utilisation d'hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces modifications ont causé des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en péril. En présence de troubles épigastriques intenses, d'une hépatomégalie ou de signes évoquant une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à la possibilité d'une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel et instaurer un traitement approprié.
Dans le cas d'une mastopathie fibrokystique, une surveillance étroite est indispensable.
Les précautions et mises en garde suivantes s'appliquent à l'utilisation de dydrogestérone en association avec un œstrogène dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif (THS)
Si la dydrogestérone est utilisée en association avec un œstrogène (p.ex. dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif [THS]), les précautions générales applicables au traitement œstrogénique s'appliquent. Veuillez consulter à ce sujet l'information professionnelle de l'œstrogène en question.
Pour le traitement des symptômes postménopausiques, un THS ne doit être commencé que si les symptômes affectent la qualité de vie. Il faut en tout cas procéder au moins une fois par an à une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques et ne poursuivre le THS que tant que les bénéfices prédominent par rapport aux risques.
Dans le cas d'une aggravation ou première survenue des maladies ou facteurs de risque suivants, le rapport bénéfice-risque individuel doit être vérifié et le traitement doit éventuellement être arrêté en conséquence.
Maladies cancéreuses
Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées, la prise prolongée d'œstrogènes est associée à un risque de développer une hyperplasie ou un carcinome de l'endomètre.
L'utilisation adjuvante d'un progestatif comme la dydrogestérone pendant au moins 12 jours par mois/par cycle de 28 jours peut réduire le risque associé à un THS par œstrogène seul.
Cancer du sein
Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif (THS) pendant plusieurs années. Le risque est particulièrement accru lors d'une durée d'utilisation de plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 à 1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois également été observée après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstro-progestatif qu'avec une monothérapie œstrogénique.
Toutes les femmes recevant un THS doivent se soumettre à un examen des seins par le médecin avant le début du THS et une fois par an par la suite, et pratiquer l'auto-examen des seins une fois par mois. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin ou à leur professionnel de la santé. Selon l'âge de la patiente et les facteurs de risque présents, un recours complémentaire à l'imagerie médicale (p.ex. mammographie) peut être indiqué.
Deux larges méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et baisse après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure du THS. Avec une durée d'utilisation de plus de 5 ans, le risque peut être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude WHI (Women's Health Initiative), une grande étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo, a constaté qu'un THS œstro-progestatif composé d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone était associé à une survenue accrue de cancers du sein dans le groupe sous traitement œstro-progestatif versus placebo au bout d'une durée de traitement moyenne de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02 à 1,50]). On ignore si un risque comparable existe pour d'autres préparations œstro-progestatives pour le THS. Le risque n'était toutefois pas accru sous œstrogène seul (risque relatif de 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
La Million Woman Study, une étude de cohortes non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des participantes était de 55,9 ans lors de leur inclusion à l'étude. La moitié d'entre elles a reçu un THS avant et/ou au début de l'étude, tandis que l'autre moitié n'a jamais reçu de THS. 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès dus au cancer du sein ont été enregistrés après une durée d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui étaient sous THS lors de leur inclusion à l'étude avaient un risque plus élevé de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58 à 1,75]) – et éventuellement en plus faible mesure un risque plus élevé de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]) – que les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été constaté sous traitement œstro-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Le risque relatif associé à un traitement par un œstrogène seul était de 1,30 (IC à 95%: 1,21 à 1,40). Les résultats étaient similaires sous différents œstrogènes et progestatifs, avec différents dosages et voies d'administration et différents régimes d'administration (continu ou séquentiel). Pour tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Un THS accroît la densité des clichés mammographiques, ce qui peut affecter dans certains cas la détection radiologique de cancers du sein.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un œstrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un œstrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
Au cours de l''étude WHI, une augmentation du risque n'atteignant pas le seuil de signification statistique a été notée (HR 1,41; IC à 95% 0,75 à 2,66).
Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
Affections thromboenboliques
Cardiopathie coronarienne
Un THS ne doit pas être utilisé comme traitement préventif de maladies cardio-vasculaires. De grandes études cliniques n'ont montré aucun effet bénéfique de prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) des maladies cardio-vasculaires.
L'étude WHI a montré chez plus de 8000 femmes ménopausées (âgées de 50 à 79 ans au début de l'étude, en moyenne de 63 ans) ayant reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne que ce traitement était associé à un risque accru de complications cardio-vasculaires contre placebo (risque relatif [RR] de 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas sur 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR de 0,89; ménopause remontant à 10 à 19 ans: RR de 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR de 1,71). Aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'était constatable dans le groupe sous œstrogène seul (RR de 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).
Aucune réduction du risque cardio-vasculaire n'a été constatée dans la Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, chez plus de 1300 femmes ménopausées qui présentaient une cardiopathie coronarienne préexistante (âge moyen de 67 ans lors de l'inclusion à l'étude) et avaient reçu un THS oral composé d'œstrogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et de 2,7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS (RR de 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).
Les données concernant le THS commencé à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus.
Accident vasculaire cérébral (AVC)
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10'739 femmes âgées de 50 à 79 ans à la suite d'une hystérectomie on reçu soit des œstrogènes équins conjugués en monothérapie (0,625 mg par jour), soit un placebo. La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Un risque accru d'AVC a été constaté sous THS (risque relatif de 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]). Le risque accru est apparu après la première année de traitement et a persisté pendant toute la durée restante du traitement.
Le risque relatif de subir un AVC est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un AVC dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
Bien qu'on ignore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme la dydrogestérone), ces résultats doivent être pris en compte par le médecin lors d'une prescription de THS.
En présence de facteurs de risque prédisposant aux complications cérébrovasculaires ou cardio-vasculaires, le rapport bénéfices-risques doit être évalué avec un soin particulier et d'autres options thérapeutiques doivent éventuellement être envisagées.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Un traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques (par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études randomisées et contrôlées (HERS et WHI) ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque doublé à triplé chez les femmes sous THS par comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de THS. L'étude WHI a révélé en particulier une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque sous THS était de 8 cas sur 10'000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39 à 3,25).
Le risque accru n'a été trouvé que chez les femmes sous traitement hormonal substitutif; il n'était pas présent chez les anciennes utilisatrices ayant arrêté le traitement. Le risque semble être le plus élevé pendant les premières années du traitement.
Chez les non-utilisatrices de 50 à 59 ans, le nombre de cas de TEV en l'espace d'une période de 5 ans était de 3 femmes sur 1000; il a été estimé à 8 femmes sur 1000 dans le groupe de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé ayant reçu un THS pendant 5 ans, on observe 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans le groupe de 50 à 59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe de 60 à 69 ans.
Le THS doit immédiatement être arrêté lors d'une survenue de symptômes correspondants (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, apparition soudaine de douleurs thoraciques, dyspnée) ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement et d'autres traitements doivent être envisagés, si possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses englobent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante, l'obésité (IMC >30 kg/m2), le tabagisme, le lupus érythémateux disséminé et des maladies cancéreuses. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. La signification éventuelle de varices pour les TEV reste incertaine.
Une anamnèse comprenant une survenue répétée de fausses couches doit conduire à des investigations pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes présentant ce diagnostic, l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif est contre-indiquée.
Chez les femmes présentant plusieurs facteurs de risque ou un facteur de risque de haute sévérité, il faut songer que le risque peut être accru de façon plus qu'additive. Il peut éventuellement en découler une contre-indication du traitement hormonal substitutif.
Le risque de thromboembolies veineuses peut transitoirement être accru lors d'une immobilisation prolongée, à la suite d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous substitution hormonale, un intérêt extrême doit être accordé aux mesures préventives destinées à empêcher les thromboembolies veineuses à la suite d'interventions chirurgicales. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, on envisagera une suspension du THS pour un certain temps. Dans le cas d'interventions planifiées, le traitement sera interrompu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris par la suite que lorsque la femme est entièrement mobilisée.
Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur un sous-groupe de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de >65 ans (en moyenne de 71 ans) ont été traitées par œstrogènes équins conjugués et acétate de médroxyprogestérone, avec une période d'observation de 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes à la suite d'une hystérectomie, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par œstrogènes équins conjugués oraux seuls et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Aucun effet bénéfique sur la fonction cognitive n'a été constaté sous œstrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone ou sous œstrogènes seuls. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS œstro-progestatif (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21 à 3,48]. En chiffres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an sur 10'000 femmes traitées.
Bien qu'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque d'un THS.
Autres précautions
Il n'existe à ce jour aucune documentation d'un rapport clairement établi entre l'utilisation d'un THS et le développement d'une hypertension clinique. Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS, mais une augmentation cliniquement pertinente reste rare.
Des études cliniques ont montré l'influence de THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. En général, un ajustement du traitement antidiabétique n'est cependant pas nécessaire. La glycémie doit donc être observée attentivement chez les femmes diabétiques sous THS.
Les risques du THS décrits ci-dessus ont été rapportés en majorité dans le cadre du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données sur le degré auquel ces données d'études peuvent être applicables aux patientes qui ont une ménopause précoce (perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocrines/génétiques, à une ovariectomie, au traitement d'un cancer, etc.) jusqu'à ce qu'elles aient atteint l'âge normal de la ménopause. Ce groupe d'âge doit faire l'objet d'une évaluation spécifique des bénéfices et des risques, avec prise en compte entre autres de l'étiologie (chirurgicale versus autre) de la ménopause précoce.
L'établissement du diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes avec une ménopause précoce doivent être confiés si possible à un centre correspondant, disposant de l'expérience nécessaire pour le traitement de ce tableau pathologique.
Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.