Hormone folliculaire pure pour l'estrogéno-thérapie par voie intramusculaire 

Composition

Solution huileuse

Principe actif: 1 ml contient: Estradioli dipropionas 1 mg; 5 mg.

Excipients: Conserv.: Alcohol benzylicus 50 mg; Excipiens oleosum (Caprylic/Capric triglyceride) ad solut. inject pro 1 ml.

Suspension cristalline

Principe actif: Estradioli benzoas 10 mg.

Excipients: Lidocaini hydrochloridum 5 mg, Natrii chloridum, Polysorbatum 85, Sorbitani-Oleas, Methylhydroxypropylcellulosum, Conserv.: E 218 1 mg, Aqua q.s. ad suspensionem pro 1 ml.

Propriétés/Effets

L'estradiol libéré après l'injection intramusculaire d'Estradiol Streuli et Estradiol-K Streuli est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Ce dernier est surtout formé dans les ovaires, mais aussi dans l'utérus, le placenta, les surrénales et les testicules.
Dans la totalité de leurs effets, les estrogènes ont la tâche de constituer la croissance et le fonctionnement de l'appareil reproducteur de la femme, et ceci de manière cyclique ou continue (grossesse, puberté).
Les effets suivants en font partie: le développement des organes sexuels primaires et secondaires, la participation au déclenchement de l'ovulation, la constitution de la muqueuse utérine et la formation des glandes endométriales durant la phase de prolifération, la diminution de la viscosité du mucus cervical et, d'une importance mineure, le développement du comportement sexuel féminin.
Les effets métaboliques généraux sont les suivants: fermeture des lignes épiphysaires durant la puberté, augmentation du tissu adipeux sous-cutané, diminution de la croissance et de la production des glandes sébacées, augmentation de la résorption du calcium et de son intégration osseuse, une action anabolique faible ainsi que, en particulier lors de doses élevées, une rétention de NaCl et d'eau et une baisse de la résistance périphérique des petits vaisseaux.
La production estrogénique des ovaires s'interrompt complètement après la ménopause. La cortico-surrénale et les ovaires produisent l'androstènedione, un androgène qui est aromatisé en estrone essentiellement dans le tissu adipeux et le foie. Cette forme de production d'estrogènes existe aussi avant la ménopause, mais elle est peu importante chez les femmes jeunes. En outre, le taux de transmutation est beaucoup plus élevé dans la postménopause. Toutefois, l'absence de variations cycliques durant la postménopause est plus importante que cette insuffisance estrogénique relative. Estradiol Streuli et Estradiol-K Streuli permettent une substitution en présence d'un déficit estrogénique d'origine climactérienne ou post-opératoire.
Les estrogènes ont une action stimulant fortement la mitose et la prolifération de l'endomètre à des doses permettant une amélioration des plaintes liées à la ménopause. Une monothérapie aux estrogènes augmente la fréquence d'hyperplasies et le risque de carcinome de l'endomètre chez les femmes avec un utérus conservé. Une hyperplasie de l'endomètre peut être pratiquement évitée en protégeant l'endomètre par l'adjonction d'un progestatif à dose suffisante durant au moins 10 jours par mois.
La lidocaïne est un anesthésique local de type amide avec un début d'action rapide et une durée d'action moyenne. L'effet anesthésique local commence peu de minutes après une injection d'Estradiol-K Streuli et dure environ 45 à 60 minutes.
L'effet d'Estradiol Streuli commence un peu plus rapidement que celui d'Estradiol-K Streuli, mais les injections doivent être répétées à des intervalles plus courts qu'avec la suspension cristalline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée avec Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli; nous ne disposons donc pas de données sur l'absorption. Les informations suivantes proviennent de la littérature et sont d'ordre général.

Distribution
Estradiol Streuli (diproprionate d'estradiol) et Estradiol-K Streuli (benzoate d'estradiol) sont scindés par des estérases puis transformés en estradiol après l'injection i.m.
La liaison aux protéines plasmatiques de l'estradiol est de 97-99%. Les estrogènes disparaissent rapidement du sang dans la plupart des tissus: la demi-vie des estrogènes circulants n'est que de 6 minutes. L'estradiol s'accumule dans les cellules porteuses de récepteurs aux estrogènes dans les organes-cibles (entre autres, hypothalamus, hypophyse, vagin, urèthre, utérus, sein, foie et os [ostéoblastes]).
L'estradiol passe le placenta et dans le lait maternel.

Métabolisme
L'estradiol est conjugué essentiellement dans le foie avec l'acide glucuronique et en moindre partie avec l'acide sulfurique puis éliminé en tant que sel sodé par les reins. Une petite partie est oxydée en des métabolites moins actifs (estriol, estrol) puis également secondairement conjuguée et éliminée par voie rénale.
L'estradiol (E2), l'estrone (E1) et l'estriol (E3) ont une relation de 1:2:3 dans le plasma et des taux d'activité relatifs de 100:33:10. Les demi-vies de E1 et E2 sont de 90 respectivement de 50 minutes.
La partie excrétée par les intestins est partiellement réabsorbée dans le sang via le cycle entérohépatique.

Elimination
Au total, 80% de l'estradiol sont éliminés par voie rénale; 7% le sont avec les selles. La dose administrée est complètement éliminée après 3-4 semaines.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
La dégradation métabolique de l'estradiol est ralentie lors de troubles de la fonction hépatique (voir «Précautions»).

Indications/Possibilités d'emploi

a) Symptômes de carence liées à un déficit en estrogènes après la ménopause ou après une ovariectomie, tels que: bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie du système urogénital, labilité d'humeur et états dépressifs, lorsque une thérapie orale ne peut être réalisée.
b) Anomalies du cycle, aménorrhée primaire ou secondaire sur déficit en estrogènes.
Ces produits n'éliminent toutefois ni la labilité d'humeur ni les états dépressifs chez les patientes sans symptomatologie vasomotrice et ne sont par conséquent pas indiqués chez ces patientes.

Posologie/Mode d'emploi

Remarque
Un traitement par estradiol doit être principiellement associé à un progestatif afin de diminuer le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes présentant un utérus conservé.

Posologie habituelle chez les femmes présentant des plaintes climactériennes

Estradiol Streuli: 1 ampoule (1 mg) i.m. par jour.

Estradiol-K Steuli: 1 ampoule (10 mg) i.m. toutes les 4 semaines.
La thérapie peut commencer à n'importe quel moment dans la postménopause ou après une hystérectomie. S'il existe encore un cycle menstruel, la première dose est administrée au 5 e  jour du cycle.
Lors d'une substitution estrogénique continue, telle qu'elle est recommandée avec Estradiol Streuli et Estradiol-K Streuli, le progestatif (p.ex. acétate de noréthistérone 1-5 mg, noréthistérone 5 mg, médrogéstone 5 mg, acétate de médroxyprogestérone 10 mg ou dydrogestérone 20 mg par jour) doit être pris chaque fois aux jours 10-14 du mois (de préférence 12). Veuillez consulter l'information spécialisée des préparations à base des progestatifs correspondants.

Anomalies du cycle ou aménorrhée par déficit en estrogènes

Estradiol Streuli: 1-5 mg i.m. 3-4 fois par semaine dans la première moitié du cycle.

Estradiol-K Streuli: 1 ampoule i.m. entre le 4 e  et le 7 e  jour du cycle.
Administrer un produit à base de progestatifs en dose équivalente dans la deuxième moitié du cycle.

Remarque concernant l'administration d'Estradiol Streuli
Comme tous les solutés huileux, Estradiol Streuli doit être injecté par voie intramusculaire. Les réactions de courte durée apparaissant dans de rares cas durant ou immédiatement après l'injection de solutés huileux (envie de tousser, quintes de toux, dyspnée) peuvent être pratiquement évitées si l'injection est pratiquée avec une lenteur accusée (voir «Effets indésirables»).

Limitations d'emploi

Les limitations d'emploi d'Estradiol Streuli et d'Estradiol-K Streuli sont comparables à celles des produits à base d'estrogènes oraux et - dans le cas du traitement de patientes avec un utérus conservé - avec celles des produits associant des estrogènes avec des progestatifs utilisés en vue d'une substitution hormonale. Veuillez vous référer à l'information spécialisée de ces médicaments.

Contre-indications
Hypersensibilité à l'estradiol, à l'alcool benzylique (solution huileuse, Estradiol Streuli), aux alkyl-4-hydroxybenzoates (allergie aux paragroupes; suspension cristalline, Estradiol-K Streuli) ou à l'un des composants (voir «Effets indésirables»); en tant que monothérapie chez les femmes avec un utérus conservé; antécédents, suspicion ou présence d'un carcinome du sein; suspicion ou présence d'une néoplasie estrogéno-dépendante, p.ex. carcinome de l'endomètre; hémorragie vaginale d'origine indéterminée; endométriose; troubles graves de la fonction hépatique, antécédants, suspicion ou présence de tumeurs hépatiques, syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor, ictére cholestatique, ictère gravidique idiopathique, anamnèse de prurit gestationnel grave, anamnèse d'herpès gestationnel; porphyrie, anémie falciforme, hypertension résistante, hypertriglycéridémie résistante; dépression chronique grave; insuffisance rénale et cardiaque grave et maladie thromboembolique ainsi que thrombophlébite ou accident cérébrovasculaire survenus lors d'une thérapie aux estrogènes précédente; otosclérose avec aggravation lors de grossesses préalables; grossesse suspectée ou démontrée, allaitement.
La suspension cristalline est contre-indiquée chez les patientes présentant des troubles de la conduction graves ou une insuffisance cardiaque aiguë décompensée en raison de sa teneur en lidocaïne.

Précautions

Risque de cancer du sein
Une méta-analyse reposant sur 51 études épidémiologiques fait ressortir que le risque de diagnostiquer un carcinome mammaire est légèrement plus élevé chez les femmes suivant ou ayant suivi une hormonothérapie de substitution (HTS). Ces constatations peuvent être attribuées à un diagnostic prématuré, aux effets biologiques de la HTS ou encore à la combinaison des deux.
Le risque augmente avec la durée de la HTS et régresse graduellement durant les 5 premières années suivant la fin de la thérapie. Au moment du diagnostic, les carcinomes mammaires constatés chez les femmes à HTS se limitent probablement plutôt au sein que ceux diagnostiqués sur les patientes n'ayant pas suivi de HTS. Pour les femmes sans HTS, dont l'âge se situe entre 50 et 70 ans, l'on dépiste un carcinome mammaire sur env. 45 sur 1000; le risque relatif augmente avec l'âge. Pour les patientes ayant suivi une HTS durant 5 à 15 ans, le taux d'augmentation des cas de carcinomes mammaires est de 1 à 12 ‰ (5 ans + 2; 10 ans + 6; 15 ans + 12), en fonction de l'âge en début de thérapie et de la durée.
Le traitement simultané au gestagène ne semble pas protéger du risque de carcinome mammaire, il peut au contraire l'augmenter.
C'est pourquoi, le rapport utilité/risque devra être soigneusement pesé avant le début d'une thérapie à long terme.
Comme pour tous les estrogènes, un examen de l'état de santé général ainsi qu'un examen de contrôle gynécologique approfondi (examen des seins, frottis cervical) sont nécessaires et doivent être répétés au moins une fois par année en cas de traitement prolongé.
Une grossesse doit être formellement exclue avant le début du traitement et ne doit pas avoir lieu durant la thérapie (voir «Grossesse/allaitement»). Il faut également s'assurer de l'absence d'un prolactinome, car il ne peut être exclu que des adénomes hypophysaires puissent augmenter sous l'influence d'une administration prolongée d'estrogènes.
En règle générale, la patiente devrait être examinée au moins une fois par année sur le plan général et gynécologique durant une thérapie de substitution hormonale. Le traitement devrait être effectué avec la dose minimale efficace et seulement pour une durée strictement nécessaire.
Vu que les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique en cas de surdosage, il faut surveiller particulièrement les patientes souffrant de maladies pouvant en être aggravées, telles qu'insuffisance cardiaque, hypertension, troubles de la fonction rénale et hépatique, asthme, épilepsie ou migraine. La prudence et une surveillance stricte sont de rigueur chez les patientes présentant une anamnèse familiale de cancer du sein, des nodules dans les seins, une mastopathie fibrokystique et des anomalies à la mammographie. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être effectués de manière générale sous cette thérapie et les patientes devraient être informées de l'auto-examen des seins.
La prudence est également nécessaire chez les patientes souffrant de maladies osseuses métaboliques accompagnées d'une hypercalcémie et chez celles présentant des leiomyomes de l'utérus, car ils peuvent croître sous une thérapie aux estrogènes.
Une monothérapie prolongée avec l'estradiol augmente le risque d'une hyperplasie de l'endomètre et d'un carcinome de l'endomètre, si le traitement n'est pas complété d'une thérapie séquentielle aux progestatifs (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les autres facteurs de risque pour un carcinome de l'endomètre sont la surcharge pondérale, la nulliparité et en moindre mesure l'hypertension et une tolérance au glucose diminuée.
Les patientes avec un utérus conservé ayant reçu précédemment des estrogènes en monothérapie devraient être examinées de manière approfondie en relation avec une possible hyperstimulation de l'endomètre avant de commencer un traitement avec Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli.
S'il survient des hémorragies vaginales anormales ou irrégulières durant ou juste après le début du traitement, une biopsie diagnostique par aspiration ou un curetage devraient être pratiqués afin d'exclure la possibilité d'une dégénérescence maligne de l'utérus.
L'administration de préparations à base d'estrogènes et d'estrogènes avec progestatifs s'associe à une augmentation des maladies thrombo-emboliques (p.ex. thromboses veineuses, embolie pulmonaire, ictus ou infarctus). Ce risque est encore augmenté par d'autres facteurs, tels que la fumée, une surcharge pondérale marquée, le vieillissement, l'hypertension artérielle, des troubles de la coagulation ou du métabolisme lipidique, un diabète grave avec des altérations vasculaires, des varices et des antécédents de traitements veineux et de thromboses. Les patientes devraient être informées de ces rapports.

Motifs imposant l'arrêt immédiat de la médication
Premiers signes de troubles thrombo-emboliques tels que thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, troubles cérébro-vasculaires ou infarctus du myocarde, céphalées apparaissant pour la première fois à caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle, troubles visuels ou auditifs soudains, augmentation soudaine et importante de la tension artérielle, croissance décelable de myomes, apparition d'un prurit généralisé et/ou d'un ictère, apparition d'états dépressifs graves, augmentation de crises épileptiques; grossesse.
La thérapie estrogénique devrait également être interrompue au moins 4 semaines avant une opération à risque thrombo-embolique élevé ainsi que pendant une immobilisation prolongée.
On devrait attendre 6 mois après la fin d'une hépatite virale avant d'utiliser des produits tels que Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli.
Dans de rares cas, des altérations bénignes et encore plus rarement malignes du foie ont été observées après l'utilisation de stéroïdes sexuels, ayant conduit dans des cas isolés à des hémorragies dans la cavité abdominale mettant en jeu le pronostic vital. En cas de fortes douleurs de l'abdomen supérieur, d'une hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, il est nécessaire de considérer une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel et éventuellement d'arrêter le médicament.
Un contrôle régulier de la tension artérielle est nécessaire chez les patientes traitées par des médicaments antihypertenseurs sous une thérapie de substitution hormonale. Une adaptation des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire chez les patientes diabétiques (voir «Interactions»).
Les patientes doivent être informées que le retour des menstruations dans la postménopause en relation avec une thérapie de substitution hormonale n'est pas un signe de fertilité. Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli ne sont pas des contraceptifs.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain ou chez l'animal et les risques liés à l'emploi chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Ce médicament est contre-indiqué chez la femme qui est ou qui peut devenir enceinte. La patiente doit être informée des risques pour la poursuite de sa grossesse si elle devait tomber enceinte durant un traitement avec Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli ou si elle a reçu ce médicament de manière non intentionnelle durant la grossesse.
Comme tous les estrogènes, Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli ne doivent pas non plus être utilisés durant l'allaitement en raison du risque d'effets secondaires potentiellement sérieux chez le nourrisson.

Effets indésirables

Les effets secondaires suivants peuvent apparaître surtout en début de traitement, à part les effets indésirables cités sous «Précautions» et motivant l'arrêt immédiat du médicament:
Occasionnellement, il peut apparaître une sensation de tension mammaire et des troubles de la perfusion (qui sont habituellement des signes en faveur d'un surdosage).
Les effets secondaires suivants peuvent être observés: rétention hydrique avec oedèmes, douleurs abdominales ou sentiment de plénitude, nausées, céphalées, migraine, vertiges ou états dépressifs.
Rarement, il peut se produire les effets indésirables suivants: thrombophlébite, aggravation de veines variqueuses, augmentation de la tension artérielle, réactions d'hypersensibilité, chloasma, altérations pigmentaires, troubles de la fonction hépatique, affections de la vésicule biliaire, symptômes de virilisation (hirsutisme, altérations vocales) et modifications de la libido (surtout chez les patientes obèses).
Les effets indésirables disparaissent le plus souvent après peu de temps, mais le chloasma peut persister même après l'arrêt du médicament.
Dans de rares cas, certains paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine, le facteur VII, le facteur X, l'antithrombine III et le plasminogène peuvent être influencés.
Le risque d'une atrophie ovarienne (insuffisance ovarienne) existe lors d'une posologie élevée et prolongée de Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli.
La solution huileuse (Estradiol Streuli) peut provoquer rarement - et surtout lors d'une injection trop rapide - un réflexe de toux, des quintes de toux et une dyspnée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En plus, l'excipient alcool benzylique contenu dans cette préparation peut provoquer dans de rares cas des réactions d'hypersensibilité (p.ex. réactions cutanées, angio-oedème). Des états neuropsychiatriques déficitaires et des insuffisances d'organes multisystémiques ont également été mises en relation avec l'alcool benzylique.
L'excipient méthyl-4-hydroxy-benzoate (E 218) contenu dans la suspension cristalline (Estradiol-K Streuli) peut rarement provoquer des réactions d'hypersensibilité (allergie aux paragroupes). L'anesthésique local lidocaïne contenu dans cette préparation peut engendrer des vertiges, des vomissements, un état d'engourdissement, des crampes ainsi qu'une bradycardie, des troubles du rythme et un choc.

Interactions

L'effet de Estradiol Streuli et Estradiol-K Streuli peut être diminué par la prise régulière d'autres médicaments (barbituriques, phénylbutazone, phénytoïne, rifampicine, ampicilline et carbamazépine) à cause d'une induction enzymatique au niveau hépatique.
Les taux de principe actif peuvent également être abaissés par la prise simultanée de certains antibiotiques (p.ex. ampicilline) en raison de modifications de la flore bactérienne intestinale.
Un renforcement de l'action Estradiol Streuli ou Estradiol-K Streuli peut être provoqué par le paracétamol, certains bêta-bloquants (p.ex. métroprolol) et certaines benzodiazépines.
Estradiol Streuli et Estradiol-K Streuli peuvent diminuer l'effet des anticoagulants oraux, des antilipémiants (p.ex. clofibrate), des hormones thyroïdiennes (p.ex. lévothyroxine) et de certains antirhumatismaux (p.ex. phénazone). Chez les diabétiques, une aggravation de la tolérance au glucose peut apparaître lors d'un traitement simultané avec des antidiabétiques, rendant ainsi une adaptation des anticoagulants et des antidiabétiques oraux particulièrement nécessaire (voir «Précautions»).
L'effet des antidépresseurs tricycliques (p.ex. amitryptiline, imipramine), des corticostéroïdes et de la TRH ainsi que les effets indésirables de certains neuroleptiques (p.ex. perphénazine) peuvent se renforcer et se prolonger en raison d'une inhibition de leur métabolisme.
La prise simultanée de médicaments hépatotoxiques, en particulier du dantrolène, peut augmenter le risque d'une hépatotoxicité.

Surdosage

Les estrogènes (et les progestatifs) sont peu toxiques et un surdosage est peu probable en respectant les recommandations posologiques. Les signes généraux d'un surdosage sont des nausées, des flatulences, une rétention d'eau, une sensation de tension mammaire ou des hémorragies de privation.
Des surdosages chroniques conduisent à des sensations de tension mammaire, des hémorragies de rupture, une rétention d'eau ou des flatulences (voir le chapitre «Posologie»).
En cas de surdosage, il convient de bien surveiller les patientes et de contrôler les tests hépatiques et l'équilibre électrolytique. Un traitement éventuel sera symptomatique.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Numéros OICM

28407, 28408.

Mise à jour de l'information

Octobre 2001.
RL88