Antidote des antagonistes de l'acide folique 

Composition

1 comprimé contient:

Principe actif: 15 mg d'acide folinique sous forme de folinate de calcium, Excipiens pro compresso.

Substance sèche

1 flacon de substance lyophylisée pour injection contient:

Principe actif: 30 mg d'acide folinique sous forme de folinate de calcium.

Excipient: chlorure de sodium, pro vitro.

Solution injectable

1 ampoule de 5 ml de solution injectable contient:

Principe actif: 50 mg d'acide folinique sous forme de folinate de calcium.

Excipients: chlorure de sodium/aqua ad solutionem.

1 ampoule de 10 ml de solution injectable contient:

Principe actif: 100 mg d'acide folinique sous forme de folinate de calcium.

Excipients: chlorure de sodium/aqua ad solutionem.

1 ampoule de 30 ml de solution injectable contient:

Principe actif: 300 mg d'acide folinique sous forme de folinate de calcium.

Excipients: chlorure de sodium/aqua ad solutionem.

Propriétés/Effets

Le Leucovorin (acide folinique) est un dérivé formylique de l'acide folique et une de ses formes actives. Il participe à différents processus métaboliques dont la synthèse des purines, des nucléotides pyrimidiques et la conversion d'un acide aminé en un autre acide aminé.
L'acide folinique et le 5-fluorouracil forment avec la thymidylate-synthétase un complexe ternaire stable qui inhibe l'activité essentielle de la thymidylate-synthétase lors de la synthèse de l'ADN. L'acide folinique accentue l'action cytotoxique du 5-fluorouracil.

Pharmacocinétique

Après une prise orale de 25 mg de Leucovorin environ 90% de la dose sont absorbées par le tube digestif et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes. Cette concentration restant faible, on en a déduit que les cellules captent rapidement l'acide folinique. Les possibilités d'absorption sont saturées après une prise orale supérieure à 25 mg. La biodisponibilité après l'administration intramusculaire du produit est identique à celle obtenue par voie intraveineuse. Le Leucovorin, qui a une demi-vie biologique de 3 heures environ, est réduit in vivo et dans une très grande proportion en acide méthyltétrahydrofolique. Dans le sérum, on ne décèle pratiquement plus que le dérivé méthyltétrahydrofolique issu du métabolisme, au niveau de la paroi intestinale.
Lors de l'injection i.v. de Leucovorin, l'élimination initiale du produit par les reins est élevée si on la compare à celle mesurée lors d'une prise orale; cela correspond à la concentration plasmatique plus élevée après administration parentérale. Le dosage de traces d'acide 5-formyl-tétrahydrofolique dans les selles témoigne d'une absorption complète du Leucovorin après la prise orale. Le Leucovorin pénètre dans l'espace sous-arachnoïdien. La concentration de Leucovorin dans le L.C.R. correspond à peu près à celle du sérum environ 2 heures après une injection intraveineuse.

Indications/Possibilités d'emploi

1. Antidote spécifique lors de traitement au méthotrexate à dose faible ou de traitement avec d'autres antagonistes de l'acide folique, p.ex. la pyriméthamine, le triméthoprime.
2. Traitement de sauvetage («rescue») après un traitement d'attaque de méthotrexate à dose élevée (complément indispensable puisque le méthotrexate est toxique lorsqu'il est administré à un tel dosage).
3. Traitement du carcinome colorectal à un stade avancé en combinaison avec le 5-FU (5-Fluorouracil).

Posologie/Mode d'emploi

Le Leucovorin peut être administré par voie orale, intraveineuse, intramusculaire ou en perfusion. Ne pas administer intrathécale.
Il faut exclure en principe l'administration orale de Leucovorin chez les patients qui ont une absorption perturbée (vomissements, p.ex.).
On s'efforcera cependant de privilégier l'administration orale dans la mesure du possible puisque le facteur citrovorum (= acide folinique) est converti par l'intestin en une forme de stockage physiologique.
On doit respecter plusieurs directives concernant le mode d'utilisation et le dosage du Leucovorin.
Les recommandations suivantes sont valables, pour autant que la prescription ne s'en écarte pas expressément:

1. Antidote spécifique
L'administration parentérale de Leucovorin est recommandée comme antidote du méthotrexate afin de neutraliser les effets secondaires d'un traitement de méthotrexate à dosage faible (100 mg/m² de surface corporelle), soit des lésions des muqueuses buccales et gastro-intestinales (diarrhées) dont les patients souffrent fréquemment dans ce cas.
On injectera p. ex. 6 à 12 mg d'acide folinique i.v. ou i.m., autant que possible dès l'apparition des effets toxiques, et l'on répétera la même dose toutes les 3 à 6 heures (4 injections sont un minimum).

2. Traitement de sauvetage, «rescue»
Une bonne connaissance de toutes les précautions à prendre est indispensable lorsqu'on utilise le Leucovorin comme antidote du méthotrexate dans le cadre d'un traitement d'attaque à dosage élevé (ou moyen) de méthotrexate.
Sachant que la tolérance aux antagonistes de l'acide folique varie en fonction de divers facteurs, on ne peut donner de directives précises fixant à partir de quel dosage de méthotrexate il faut administrer le Leucovorin.
Si une protection avec le Leucovorin est en règle générale de mise lorsqu'on administre le méthotrexate aux doses supérieures à 500 mg/m² de surface corporelle, on jugera de cas en cas si elle est nécessaire pour les dosages de méthotrexate situés entre 100 mg/m² et 500 mg/m² de surface corporelle.
Il faut suivre également diverses recommandations relatives au mode d'administration du Leucovorin associé au traitement de méthotrexate à dosage modéré (entre 100 mg/m² et 1 g/m² de surface corporelle) et à dosage élevé (1 g/m² de surface corporelle) de sorte que nous vous prions de consulter la littérature spécialisée à l'intention des médecins. Nous vous l'adresserons sur demande par retour du courrier.

Mode d'emploi usuel: 6 mg/m² à 15 mg/m² de surface corporelle à prendre per os toutes les 3 à 6 heures.

Début du traitement de sauvetage «rescue»: au plus tard 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate.
Environ 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, on dosera la concentration sérique du méthotrexate pour décider de la suite du traitement «rescue» de Leucovorin. Si la concentration du méthotrexate est supérieure à 10 -6  mol/l, il faut s'attendre à une toxicité accrue du traitement et augmenter dans ces cas la dose de Leucovorin en intensifiant le rythme d'administration.

Durée du traitement de sauvetage: au minimum durant les 72 heures qui suivent le début du traitement de méthotrexate. On devrait administrer du Leucovorin jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate chute en dessous de 10 -7  mol/l ou 10 -8  mol/l. Ces valeurs sont atteintes en général au bout de 72 heures, pour la plupart des patients.

3. Carcinome colorectal à un stade avancé
Le folinate de calcium devrait être administré par voie intraveineuse lors de traitement combiné avec le 5-FU. L'administration en injection ou en perfusion continue devrait se faire séparément pour chacune des deux solutions médicamenteuses. Il faut veiller à ce qu'on n'injecte pas plus de 160 mg de Leucovorin par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.
Dans le carcinome colorectal à un stade avancé, les schémas d'administration suivants peuvent être employés:

Faibles doses de folinate de calcium
Le folinate de calcium sera administré chaque jour au dosage de 20 mg/m² de surface corporelle en injection intraveineuse, suivi immédiatement par 425 mg/m² de fluorouracil en injection i.v. Ce traitement sera répété quotidiennement durant 5 jours consécutifs. D'autres périodes de traitement peuvent avoir lieu après des intervalles de 4 à 5 semaines sans traitement.

Doses moyennes de folinate de calcium
Le folinate de calcium sera administré chaque jour au dosage de 200 mg/m² de surface corporelle en injection intraveineuse, suivi immédiatement par 370 mg/m² de fluorouracil en injection i.v. Ce traitement sera répété quotidiennement pendant 5 jours consécutifs.
D'autres périodes de traitement ne peuvent avoir lieu qu'après diminution de l'intensité d'éventuelles douleurs gastrointestinales, étant donné que lors d'un schéma d'administration à doses élevées (bolus de folinate de calcium à 500 mg/m²) des symptômes gastrointestinaux mortels ont été rapportés. Les répétitions d'administration doivent dans tous les cas reprendre au plus tôt 3 à 4 semaines après un intervalle sans traitement.
Le Leucovorin renforce la toxicité du 5-FU. C'est pour cette raison que le dosage du 5-FU doit être plus faible que d'habitude lors d'une combinaison de ces substances dans le traitement palliatif du carcinome colorectal au stade avancé. Bien que les effets toxiques du traitement combiné soient qualitativement comparables à ceux de la monothérapie au 5-FU, des effets indésirables gastrointestinaux (particulièrement des stomatites et des diarrhées) peuvent être observés plus fréquemment et sont de surcroît plus graves et de durée plus longue.
Le traitement combiné Leucovorin/5-fluorouracil ne doit pas être poursuivi, ni introduit chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale avant la disparition de ces symptômes. Les patients présentant une diarrhée sont à suivre très consciencieusement jusqu'à une diminution de leur intensité, étant donné qu'une dégradation clinique rapide peut aboutir au décès. Des patients âgés et invalides présentent un risque plus élevé d'apparition d'effets toxiques gastro-intestinaux.
La thérapie combinée du Leucovorin et du 5-FU ne devrait être entreprise que par un oncologue expérimenté.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue au Leucovorin.
Le folinate de calcium n'est pas indiqué pour le traitement de l'anémie pernicieuse et d'autres anémies occasionnées par un déficit en vitamine B 12 . Des rémissions hématologiques peuvent certes se produire, tandis que les lésions neurologiques vont persister en s'aggravant. Ne pas administrer intrathécalement.

Précautions
Le traitement de sauvetage («rescue») lors d'administration de méthotrexate ne doit être conduit que par des médecins possédant une bonne expérience de cette thérapeutique et seulement lorsqu'on a la possibilité de doser la concentration sérique de méthotrexate. La concentration sérique de méthotrexate devrait être observée consciencieusement afin de déterminer la dose optimale ainsi que la durée du traitement avec le Leucovorin.
Le Leucovorin ne devrait pas être administré à des patients dont l'anémie n'a pas été éclaircie (danger de masquer une anémie pernicieuse avec des complications neurologiques qui peuvent éventuellement progresser jusqu'à la myélose funiculaire).
Lors de traitement combiné avec le 5-fluorouracil, le Leucovorin doit être administré avant le 5-FU (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Si des diarrhées et/ou une stomatite se manifestaient, il faudrait réduire la dose de 5-FU.
Une administration parentérale sera préférée chez des patients pour lesquels on doit admettre des vomissements ou une absorption insuffisante du Leucovorin.
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients âgés qui sont victimes d'un plus grand risque de toxicité.
Le passage du méthotrexate dans les liquides du «troisième compartiment» (ascite, épanchements) tout comme la redistribution se poursuivent lentement. Ceci peut conduire à un «effet de dépôt», qui augmente la toxicité du produit par un allongement de la phase d'élimination. Une augmentation significative de la dose de Leucovorin, ainsi qu'une prolongation de la durée du traitement pourraient être nécessaires. La dose orale recommandée ne doit cependant pas être dépassée. Le cas échéant, la voie parentérale doit être utilisée en tant qu'alternative.
En cas de surdosage accidentel avec un antagoniste de l'acide folique, le traitement au Leucovorin devrait être instauré aussi rapidement que possible. L'effet protecteur du Leucovorin diminue avec l'augmentation des intervalles de temps entre les traitements.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Aucune étude n'est disponible tant en expérimentation animale que chez les femmes enceintes. Dans ces circonstances, on ne devrait prescrire le médicament que si le bénéfice potentiel d'un traitement l'emporte sur les risques éventuels pour le foetus. On ne sait pas si le Leucovorin passe dans le lait maternel.

Effets indésirables

Allergie dans des cas isolés.
Dans de rares cas, troubles gastro-intestinaux, perturbations du sommeil, agitation, dépression.
Lors d'administration concomitante de folinate de calcium et de fluorouracil, l'activité cytotoxique du 5-fluorouracil peut s'en trouver renforcée. Les effets secondaires sévères le plus fréquemment rencontrés sont: une leucopénie (9-18%), une stomatite/inflammation d'une muqueuse (11-30%) et/ou des diarrhées (10-24%) - on est prié de consulter également l'information médicale sur le 5-fluorouracil.
On a rapporté isolément des crises (p.ex. crises épileptiques) et des syncopes. La plupart de ces réactions ont été observées au cours du traitement associant le Leucovorin à des fluoropyrimidines (p.ex. 5-fluorouracil) et surtout chez des patients présentant des métastases au niveau du SNC ou d'autres antécédents à risque. Un rapport de cause à effet n'a toutefois pas pu être établi.

Interactions

Un traitement simultané de folinate de calcium avec des antagonistes de l'acide folique n'est pas recommandé, car l'efficacité des antagonistes de l'acide folique pourrait en être diminuée, voire même totalement supprimée. L'acide folinique à haute dose diminue l'efficacité du phénobarbital, de la phénytoïne et de la primidone.

Surdosage

On ne connaît pas de symptômes d'intoxication. En cas de surdosage aucune mesure particulière n'est nécessaire.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les solutions de Leucovorin ne doivent pas être mélangées à des solutions de perfusion contenant du bicarbonate, sans quoi leur stabilité chimique serait compromise.

Préparation et stockage de la substance sèche
La substance sèche doit être mise en solution dans 2 à 5 ml d'eau stérile (aqua ad injectabilia); elle peut être perfusée p. ex. dans une solution isotonique de chlorure de sodium.
La solution préparée devrait être utilisée si possible immédiatement ou au plus tard dans un délai de 24 heures. Il faut observer une asepsie rigoureuse lors de la préparation, ensuite lors du prélèvement de la solution, et la conserver sous réfrigération (pas en-dessus de 8 °C).

Conservation
Les solutions injectables ne doivent pas être conservées à plus de 8 °C.

Numéros OICM

28500, 40528, 41916.

Mise à jour de l'information

Décembre 1996.
RL88