Cytostatique 

Composition

1 ampoule contient Praeparatio sicca: Thiotepum 15 mg pro vitro.

Propriétés/Effets

Le Thiotepa est stable en milieu alcalin mais instable en milieu acide. Reconstitué avec de l'eau pour injections, le contenu de l'ampoule accuse un pH d'env. 7,6.
Le Thiotepa est une substance cytotoxique du type alcoylant polyfonctionnel doté d'une action radiomimétique. On admet que l'ADN est alcoylé par les radicaux éthylène-imine du Thiotepa. Une des principales ruptures de ces liaisons ADN est probablement provoquée par l'alcoylation du composant guanine de la liaison nucléotide. Le pont qui relie la base purine au sucre cède vraisemblablement, ce qui fausse la codification de l'ADN.
A l'instar de toutes les substances alcoylantes, le Thiotepa est cancérigène, tératogène et mutagène, cette dernière propriété s'accentuant avec l'âge du patient.

Pharmacocinétique

Injecté dans du tissu très vascularisé, le Thiotepa est rapidement absorbé par le circuit sanguin. A l'ingestion, l'absorption est variable. Après absorption, des concentrations élevées sont décelées dans la surrénale, en expérimentation animale également dans l'hypophyse, le rein et le foie. La protéopexie plasmatique est quasi complète. Le métabolite principal décelé dans l'urine est le TEPA (tri-éthylène-phosphamide). En 24 heures, environ 65% de la dose administrée i.v. sont excrétés essentiellement par voie rénale, en majeure partie (80%) sous forme inchangée. Une affinité préférentielle du Thiotepa pour le tissu tumoral n'a pas pu être démontrée.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement des carcinomes papillomateux superficiels de la vessie, adénocarcinomes du sein, adénocarcinomes des ovaires, épanchements lors d'affections néoplasiques diffuses localisées dans des cavités séreuses, lymphomes non hodgkiniens, M. Hodgkin.

Posologie/Mode d'emploi

Le Thiotepa peut être administré peu dilué en injection i.v. directe. Occasionnellement on recourt à l'injection directe dans la masse tumorale par voie transrectale, transvaginale ou intracérébrale. Le traitement d'épanchements cancéreux s'effectue par instillations dans les cavités corporelles concernées. La posologie doit être adaptée avec soin et individuellement. Une réponse lente du foyer tumoral peut induire en erreur et favoriser l'administration indue de doses trop fréquentes suivie de manifestations toxiques. Dès l'obtention de l'effet maximum possible par le traitement initial, on passera à la dose d'entretien à des intervalles de 1 à 4 semaines. Pour maintenir l'action optimale, la dose d'entretien ne doit pas être administrée plus d'une fois par semaine afin de conserver la corrélation entre posologie et image sanguine.
Interrompre la médication si le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3000/mm³.
Le traitement sera également interrompu si le nombre des thrombocytes descend au-dessous de 150 000/mm³.

Dose initiale et dose d'entretien
La dose initiale sera la plus élevée possible dans les limites du tableau clinique individuel. La dose d'entretien sera ajustée de semaine en semaine en fonction de l'hémogramme effectué avant d'instaurer la médication et des contrôles postérieurs.

Administration intraveineuse
En injection i.v. rapide, la dose comporte 0,3 à 0,4 mg/kg. Les injections seront répétées à intervalles de 1 à 4 semaines selon la toxicité hématologique.

Administration intratumorale
Après pré-injection d'un anesthésique local, on administre par la même aiguille une dose initiale de 0,6 à 0,8 mg/kg directement dans la tumeur. La concentration de la solution doit être de 10 mg/ml (cf. ci-après). La dose d'entretien se situe entre 0,07 et 0,8 mg/kg à intervalles de 1 à 4 semaines selon le nombre de leucocytes, resp. de thrombocytes du patient concerné.

Administration intracavitaire
La dose recommandée de 0,6 à 0,8 mg/kg s'administre habituellement par la sonde de drainage déjà posée. Si nécessaire, répéter le traitement à intervalles de 1 à 4 semaines en fonction des hémogrammes de contrôle.

Administration intravésicale
Les patients atteints de carcinome papillomateux de la vessie doivent être deshydratés 8 à 12 heures avant l'instauration du traitement. Ensuite, on instille par une sonde 60 mg de Thiotepa - dilués dans 30 à 60 ml d'eau distillée - dans la vessie. Pour optimaliser l'effet, la solution devrait être retenue dans la vessie pendant deux heures. Afin de réaliser un contact superficiel in situ aussi bon que possible, le patient changera de position toutes les 15 minutes. La durée du traitement est généralement de 4 semaines à raison d'une application par semaine. Si nécessaire, la médication peut être répétée mais, en raison de dépression médullaire éventuellement accrue par résorption systémique, les deuxième et troisième cures exigeraient une prudence particulière et des hémogrammes de contrôle réguliers, numération des thrombocytes y comprise. Après administration intravésicale, des issues fatales provoquées par la dépression médullaire induite par la diffusion systémique du médicament sont survenues.

Préparation de la solution
Reconstituer la poudre dans de l'eau stérile pour injections. Dans la règle, on utilise ici 1,5 ml, ce qui donne une concentration de 5 mg par 0,5 ml de solution.
L'application intracavitaire ainsi que l'administration en goutte-à-goutte ou en perfusion exigent des volumes plus grands. A cet effet, la solution de base (1,5 ml) peut être diluée dans d'autres solvants (NaCl 0,9%, NaCl 0,9% et dextrose, soluté de Ringer ou soluté de Ringer-lactate). Les solutions reconstituées doivent être limpides ou peu opalescentes. Ne pas utiliser une solution franchement opalescente ou précipitée (floculation).
Pour les applications in situ, le Thiotepa peut être mélangé à du HCl de procaïne 2% ou à du HCl d'adrénaline 1‰, voir aux deux anesthésiques. La solution reconstituée doit être protégée contre toute contamination bactérienne.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Le Thiotepa étant une substance activement cytotoxique, son emploi est strictement réservé aux médecins ayant acquis de l'expérience avec les médicaments de cette classe thérapeutique.
Le Thiotepa peut être contre-indiqué lors de lésion préexistante hépatique, rénale ou médullaire. Si le bénéfice escompté prévaut sur le risque encouru, le Thiotepa ne sera administré qu'à une posologie réduite et sous contrôle par des examens des fonctions hépatique, rénale et hémopoïétique.
Une grossesse et de l'hypersensibilité au produit sont des contre-indications.

Précautions
Eviter l'emploi concomitant de médicaments susceptibles d'induire une dépression médullaire.
La mutagénité potentielle du Thiotepa commande d'éviter l'installation d'une grossesse, également si le partenaire masculin est traité.
Le paramètre le plus fiable pour la toxicité du Thiotepa est la numération des leucocytes, resp. des thrombocytes (cf. ci-dessus).
A l'instar de tous les cytostatiques, le personnel soignant doit éviter tout contact de la peau ou des muqueuses avec le Thiotepa.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D. Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque (c'est le cas, p.ex., de médicaments indiqués dans des situations présentant un risque vital ou lors d'une maladie grave pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique sans risque).

Effets indésirables

Outre les troubles de l'hématopoïèse tels leucopénie, thrombopénie et anémie, le Thiotepa peut déclencher d'autres effets indésirables, p. ex. douleur au site de l'injection, nausées, vomissements, anorexie, vertiges, céphalées, aménorrhée et perturbation de la spermatogenèse.
De l'hyperthermie et un suintement d'une lésion souscutanée peuvent survenir mais résulteraient de la fonte de tissu tumoral. Des épisodes allergiques sont rares mais des éruptions cutanées ont parfois été observées.

Interactions

D'autres substances alcoylant renforcent l'effet toxique de Thiotepa.

Surdosage

On ne connaît pas d'antidote du Thiotepa. Des transfusions de sang frais, de concentrés de leucocytes ou de thrombocytes, voire l'isolation abactérienne et l'administration d'un antibiotique peuvent contribuer à diminuer les conséquences de la toxicité hémopoïétique.

Remarques particulières

Conservation
Voir date de péremption.
Les ampoules sèches et les solutions reconstituées doivent se conserver entre 2 et 8 °C. En réfrigérateur, une solution reconstituée se conserve jusqu'à 5 jours sans perte d'activité.

Numéros OICM

28501.

Mise à jour de l'information

Avril 1992.