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Composition

Principes actifs: Chlortalidonum et Reserpinum.
Excipients: Excip. pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés (sécables) à 50 mg et 0,25 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie d’Hygroton-Réserpine doit être individualisée. Le traitement débutera par ½ comprimé par jour. Après 2 à 3 semaines, il est possible d’augmenter si nécessaire la posologie à 1 comprimé par jour, ce qui suffit généralement. La dose d’entretien sera la plus faible dose possible encore efficace mais ne devrait pas dépasser 1 comprimé par jour.
Le médicament doit être pris avec un repas, de préférence le matin, avec du liquide.

Patients âgés et insuffisants rénaux
Les recommandations posologiques usuelles concernant Hygroton-Réserpine sont valables pour une fonction rénale normale. Chez les patients âgés et/ou les insuffisants rénaux légers (cf. «Pharmacocinétique»), la posologie ou l’intervalle posologique doivent être soigneusement adaptés aux objectifs thérapeutiques et à la tolérance. Les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris la chlortalidone, perdent leur effet diurétique lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Enfants
Cette préparation combinée ne doit pas être utilisée chez les enfants.

Contre-indications

Hypersensibilité à la réserpine ou aux substances apparentées, à la chlortalidone ou aux autres dérivés des sulfamides ou à l’un des adjuvants. De plus et en fonction des substances actives, les états suivants:

Chlortalidone
Anurie, insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et insuffisance hépatique grave. Hypokaliémie réfractaire au traitement ou pertes importantes de potassium, hyponatrémie et hypercalcémie. Hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d’urates). Hypertension pendant la grossesse.

Réserpine
Dépression manifeste ou antécédents de maladie dépressive, maladie de Parkinson, épilepsie et traitement par électrochoc. Phéochromocytome, traitement concomitant ou récent par des IMAO (cf. «Interactions»). Ulcère gastrique ou duodénal aigu, colite ulcéreuse.

Mises en garde et précautions

En cas d’apparition de signes de dépression, interrompre immédiatement l’administration d’Hygroton-Réserpine en raison du risque de suicide. Une dépression due à la réserpine, surtout à forte dose, peut être suffisamment grave pour causer un suicide; elle peut encore durer plusieurs moins après l’interruption du traitement.
Utiliser Hygroton-Réserpine avec prudence en cas de limitation de la fonction hépatique ou d’atteinte hépatique progressive, car les faibles variations de l’équilibre hydro-électrolytique dues aux diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique; surtout en cas de cirrhose hépatique.
Hygroton-Réserpine doit également être utilisé avec prudence en cas de maladie rénale. Les thiazides peuvent dans ces cas provoquer une azotémie; en cas d’administration répétée, des effets cumulatifs peuvent survenir cf. «Contre-indications»).
Utiliser Hygroton-Réserpine, comme tous les autres antihypertenseurs, avec prudence lors d’artériosclérose coronarienne ou cérébrale. Tout abaissement brutal de la tension doit être évité en raison d’une dégradation potentielle de l’irrigation.
Les mesures de précautions spéciales suivantes prévalent pour l’un des deux principes actifs et par conséquent également pour Hygroton-Réserpine.

Chlortalidone
On a établi un lien entre le traitement par des diurétiques thiazidiques et des troubles électrolytiques tels qu’hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie et hyponatrémie. Une hypokaliémie peut sensibiliser le coeur et renforcer les effets toxiques de la digitale sur le coeur.
La kaliurèse induite par les diurétiques thiazidiques, y compris par Hygroton-Réserpine, est dose-dépendante et son importance peut fortement varier d’un patient à l’autre. Dans l’intervalle posologique allant de 25 à 50 mg/jour, la kaliémie diminue en moyenne de 0,5 mmol/l. Lors de traitement au long cours, la kaliémie devrait être contrôlée avant le traitement, après 3 à 4 semaines de traitement puis tous les 4–6 mois pour autant que d’autres facteurs tels que vomissements, diarrhée, modification de la fonction rénale etc., n’altèrent pas le bilan potassique.
Si nécessaire, la chlortalidone peut être combinée avec des sels de potassium oraux ou avec un diurétique d’épargne potassique comme le triamtérène. La kaliémie doit être surveillée avec un tel traitement combiné. Si, en cas d’hypokaliémie, des signes cliniques d’une carence en potassium apparaissent, par exemple faiblesse musculaire, parésies ou modifications de l’ECG, l’administration de chlortalidone doit être interrompue.
Ne pas associer combiner la chlortalidone avec un sel de potassium ou un diurétique d’épargne potassique chez les patients qui reçoivent simultanément un IECA.
La surveillance des électrolytes sériques est particulièrement indiquée chez les patients âgés, chez les patients souffrant d’ascite due à une cirrhose hépatique ou d’un oedème dû à un syndrome néphrotique. Dans ce dernier cas, n’utiliser la chlortalidone que sous stricte surveillance et uniquement chez les patients normokaliémiques ne présentant aucun signe d’hypovolémie.

Effets métaboliques
Hygroton-Réserpine entraîne parfois une hausse de l’acide urique dans le sérum mais des crises de goutte ne sont survenues qu’occasionnellement pendant un traitement au long cours.
La tolérance au glucose risque d’être affectée mais un diabète sucré n’apparaît que très rarement au cours d’un traitement chronique.
Une augmentation discrète et partiellement réversible des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de triglycérides et de cholestérol-LDL a été observée chez des patients sous traitement à long terme par les diurétiques thiazidiques et leurs analogues. La signification clinique de ces observations reste controversée.
Hygroton-Réserpine ne convient pas en première intention dans le traitement au long cours des diabétiques symptomatiques ou chez les sujets traités pour hypercholestérolémie (régime seul ou médication concomitante).

Effets divers
Les substances qui augmentent l’activité de la rénine plasmatique (diurétiques) renforcent l’effet antihypertenseur des IECA. Il est par conséquent recommandé d’interrompre durant 2 à 3 jours l’administration du diurétique ou de diminuer sa posologie et/ou de commencer par une faible dose d’IECA.

Réserpine
La réserpine augmente la motilité et la sécrétion gastro-intestinale; la prudence est donc requise lors d’antécédents d’ulcère peptique, en présence d’une gastrite érosive ou de lithiase biliaire. Elle l’est aussi lors d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde récent, de bradycardie sinusale ou de troubles de la conduction.
Interrompre l’emploi de la réserpine au moins 7 jours avant un traitement par électrochoc. (Interactions potentielles avec les médicaments agissant sur le SNC: cf. «Interactions».)
Même si l’on interrompt son administration quelques jours avant une opération, il n’est pas certain d’éviter l’apparition d’une instabilité circulatoire. Il est important d’informer l’anesthésiste du traitement suivi afin qu’il puisse en tenir compte dans la prise en charge globale du patient; on a en effet observé une chute de tension chez des patients traités par une préparation de Rauwolfia. On a utilisé des anticholinergiques et des sympathomimétiques (p.ex. métaraminol, noradrénaline) pour traiter les réactions vasovagales indésirables.

Interactions

L’effet hypotenseur d’Hygroton-Réserpine est renforcé par l’administration concomitante d’autres antihypertenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, antagonistes du calcium, IECA).
En outre, les interactions suivantes sont possibles avec les divers composants:

Chlortalidone
Les diurétiques augmentent la lithémie, c’est pourquoi celle-ci doit être surveillée chez les patients sous lithium et prenant en même temps de la chlortalidone. En cas de polyurie induite par le lithium, les diurétiques déploient parfois un effet antidiurétique paradoxal.
Les diurétiques renforcent l’action des dérivés du curare.
L’effet hypokaliémiant peut augmenter sous l’effet des corticostéroïdes, de l’ACTH, des agonistes bêta, de l’amphotéricine et de la carbénoxolone.
Un ajustement de la posologie de l’insuline et des antidiabétiques oraux peut être nécessaire.
Lors de l’administration simultanée de quelques anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine), l’action diurétique et antihypertensive des diurétiques peut s’atténuer; chez les patients prédisposés, on a, dans des cas isolés, observé une péjoration de la fonction rénale.
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie causée par l’effet thiazidique peut favoriser l’apparition d’arythmies cardiaques dues à la digitale (cf. «Mises en garde et précautions»).
L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol, augmenter le risque d’effets indésirables de l’amantadine, renforcer l’effet hyperglycémiant du diazoxide, réduire l’élimination rénale de substances cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le méthotrexate et renforcer ainsi leur effet myélosuppresseur.
Les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques; vraisemblablement en raison de la baisse de la motilité gastro-intestinale et du ralentissement de la vidange gastrique.
Les échangeurs d’ions comme la colestyramine modifient l’absorption des diurétiques thiazidiques. Une diminution de leur effet pharmacologique est donc à prévoir.
Administrés en même temps que la vitamine D ou des sels de calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie.
Un traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications évocatrices de la goutte.

Réserpine
L’administration des IMAO doit être interrompue au moins 14 jours avant le début du traitement par la réserpine; le contraire est également valable lorsqu’un traitement par un IMAO suit un traitement par la réserpine. Des interactions majeures pourraient survenir, comme par exemple hyperactivité ou crise hypertensive (cf. «Contre-indications»).
L’association de réserpine avec antiarythmiques et digitale peut causer une bradycardie sinusale.
La réserpine potentialise l’action sédative centrale de l’alcool, des anesthésiques généraux, de quelques antihistaminiques, des barbituriques et des antidépresseurs tricycliques. La réserpine atténue les effets de la lévodopa.
Les antidépresseurs tricycliques peuvent diminuer l’effet antihypertenseur de la réserpine.
L’administration de la réserpine doit être interrompue quelques jours avant la date prévue pour une intervention chirurgicale car son association à des anesthésiques peut déclencher une chute tensionnelle (cf. «Mises en garde et précautions»).
L’effet de l’adrénaline ou d’autres substances sympathomimétiques peut être renforcé (prudence p.ex. avec les antitussifs, les gouttes nasales et les collyres).
La réserpine interfère avec le dosage colorimétrique des 17-cétostéroïdes et des 17-hydroxycorticostéroïdes dans l’urine, résultant en des valeurs mesurées trop faibles.

Grossesse/Allaitement

Il existe des évidences claires de risque pour le foetus humain.
Hygroton-Réserpine est contre-indiqué durant la grossesse pour les raisons suivantes:
La réserpine et la chlortalidone traversent la barrière placentaire. Utilisée avant l’accouchement, la réserpine peut provoquer chez le nouveau-né léthargie, congestion nasale et anorexie. La chlortalidone, comme d’autres diurétiques, peut réduire l’irrigation placentaire. Les thiazides et les diurétiques apparentés passent dans la circulation foetale et peuvent entraîner des troubles électrolytiques. On a rapporté des cas de thrombocytopénie chez les nouveau-nés en rapport avec l’administration de thiazides et de diurétiques apparentés.
Comme la chlortalidone et la réserpine passent dans le lait maternel, les mères qui allaitent doivent par mesure de sécurité renoncer à utiliser Hygroton-Réserpine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Hygroton-Réserpine peut diminuer la capacité de réaction du patient, avant tout en début de traitement. Comme pour d’autres antihypertenseurs, il faut avertir les patients de ce possible effet et de ses conséquences sur la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Fréquence: Très fréquent: (>1/10), fréquent: (>1/100 <1/10), occasionnel: (>1/1000 <1/100), rare: (>1/10’000 <1/1000), très rare: (<1/10’000).
Les effets indésirables suivants, provoqués par l’un ou l’autre des deux principes actifs, peuvent se produire.

Chlortalidone
Rarement: thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose et éosinophilie.

Système immunitaire
Très rarement: idiosyncrasie (oedème pulmonaire, troubles respiratoires), néphrite interstitielle et vascularite allergiques.

Troubles électrolytiques et métaboliques
Très fréquemment: hypokaliémie (20%) – surtout à hautes doses – et hyperuricémie (12 %).
Fréquemment: hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperglycémie et élévation des lipides sanguins.
Rarement: hypercalcémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez un diabétique et goutte.
Très rarement: alcalose hypochlorémique.

Système nerveux
Fréquemment: vertiges.
Rarement: paresthésies, céphalées.

Troubles oculaires
Rarement: troubles visuels.

Système cardiovasculaire
Fréquemment: hypotension orthostatique, potentiellement renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
Rarement: troubles du rythme cardiaque (hypokaliémie).

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: inappétence et légers troubles gastro-intestinaux.
Rarement: nausées légères et vomissements, douleurs gastriques, constipation et diarrhée.
Très rarement: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires
Rarement: cholestase intrahépatique ou ictère.

Troubles cutanés
Fréquemment: urticaire et autres éruptions cutanées.
Rarement: photosensibilisation.

Organes de reproduction
Fréquemment: impuissance.

Réserpine
Très rarement: anémie, thrombocytopénie.

Troubles endocriniens
Rarement: augmentation de la sécrétion de prolactine, galactorrhée, gynécomastie.
Très rarement: gonflement des seins.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquemment: prise de poids.

Système nerveux
Fréquemment: vertiges, dépression, nervosité, cauchemars, fatigue.
Rarement: symptômes extrapyramidaux (y compris parkinsonisme), céphalées, états anxieux, difficultés de concentration, stupeur, confusion.
Très rarement: oedème cérébral.

Troubles oculaires
Fréquemment: vision trouble, hyperémie conjonctivale, larmoiement.

Oreille et conduit auditif
Très rarement: troubles auditifs.

Troubles cardiaques
Fréquemment: bradycardie sinusale, oedème.
Rarement: troubles du rythme cardiaque, symptômes angineux, troubles orthostatiques, hypotension, bouffées vasomotrices.
Très rarement: perte de conscience, insuffisance cardiaque.

Troubles vasculaires
Très rarement: troubles cérébrovasculaires

Organes respiratoires
Fréquemment: congestion nasale, dyspnée.
Très rarement: épistaxis.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: diarrhée, sécheresse buccale, hypersécrétion gastrique, augmentation du flux salivaire.
Rarement: vomissements, nausées, augmentation de l’appétit, ulcère peptique.
Très rarement: hémorragies gastro-intestinales.

Troubles cutanés
Rarement: eczéma, prurit
Très rarement: purpura

Troubles rénaux et urinaires
Très rarement: dysurie, glomérulonéphrite.

Organes de reproduction
Rarement: baisse de la libido, troubles de l’érection et de l’éjaculation.

Surdosage

À la suite d’un surdosage par Hygroton-Réserpine, les manifestations suivantes peuvent survenir: céphalées, vertiges, somnolence, troubles de la conscience, coma, troubles extrapyramidaux, convulsions, paresthésies et myosis (prolongé), de même que nausée, vomissements et diarrhée. On a aussi observé une hypotension et des arythmies, en particulier une bradycardie sinusale. En outre peuvent apparaître dépression respiratoire, troubles électrolytiques, faiblesse et crampes musculaires – en particulier dans les mollets – et oligurie.

Traitement
Induction de vomissements ou lavage gastrique et administration de charbon activé si le patient est conscient. Lors d’hypotension orthostatique, placer le patient en position adéquate, corriger le volume sanguin et les électrolytes, éventuellement administrer avec prudence des substances vasoactives (cf. «Interactions»). Administrer de l’atropine en cas de bradycardie prononcée et un anticholinergique en présence de diarrhée. Contre l’épilepsie ou les convulsions, administrer un anticonvulsivant comme le diazépam en injection i.v. lente. Ventilation assistée en présence d’une dépression respiratoire grave.
Surveiller minutieusement le patient durant 72 heures car la réserpine exerce un effet de longue durée.

Propriétés/Effets

Code ATC: C02LA01
Hygroton-Réserpine est une préparation combinée qui contient deux substances antihypertensives dont les sites d’action sont différents et leurs effets réciproques sur l’hypertension complémentaires . Les deux substances exercent un effet de longue durée.

Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
La chlortalidone est un diurétique apparenté à la benzothiadiazine (thiazide) doté d’une longue durée d’action.
Les diurétiques thiazidiques et apparentés agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal (partie initiale du tube contourné distal) où ils inhibent la réabsorption de NaCl (en s’opposant au cotransport de Naet de Cl) et en favorisant la réabsorption de Ca(par un mécanisme inconnu). L’excrétion accrue de Naet d’eau vers le tube collecteur cortical et/ou un flux augmenté conduisent à une sécrétion et à une excrétion plus importantes de Ket H.
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la diurèse est provoquée avec 12,5 mg de chlortalidone. L’augmentation de l’excrétion urinaire de sodium et, à un moindre degré, de chlorure et, àé un moindre degré, l’accroissement du potassium urinaire qui en résultent sont dose-dépendants et se manifestant aussi bien chez le sujet sain que chez les patients présentant un oedème. L’effet diurétique apparaît en 2 à 3 heures, est maximal après 4 à 24 heures et peut durer 2 à 3 jours.
La diurèse induite par les thiazides entraîne d’abord une diminution du volume plasmatique, du débit cardiaque et de la pression artérielle systémique. Il est possible que le système rénine-angiotensine-aldostérone soit activé.
Chez l’hypertendu, la chlortalidone permet d’obtenir une réduction modérée de la pression artérielle. Lors d’administration continue, l’effet hypotenseur est maintenu, grâce sans doute à la baisse de la résistance vasculaire périphérique; le débit cardiaque revient aux valeurs initiales avant traitement, une légère réduction du volume plasmatique demeure et l’activité de la rénine plasmatique peut être augmentée.
En cas d’administration chronique, l’effet antihypertenseur de la chlortalidone est dose-dépendant lorsque les doses oscillent entre 12,5 et 50 mg par jour. Une élévation de la posologie à plus de 50 mg multiplie les complications métaboliques et n’apporte que rarement un bénéfice thérapeutique.
Comme les autres diurétiques, Hygroton en monothérapie permet de contrôler la pression artérielle de la moitié environ des patients présentant une hypertension discrète à modérée. On a constaté qu’en général les patients âgés et de race noire répondent particulièrement bien au traitement diurétique de première intention. Des études cliniques randomisées chez des patients âgés ont permis de montrer que le traitement de l’hypertension ou d’une hypertension principalement systolique avec un thiazide faiblement dosé, y compris avec la chlortalidone, réduit globalement la morbidité et la mortalité des atteintes cérébrovasculaires (apoplexie cérébrale), de la maladie coronarienne et des maladies cardiovasculaires. De plus, la dégradation osseuse diminue chez les femmes âgées.
L’association à d’autres antihypertenseurs, y compris la réserpine, potentialise l’effet hypotenseur de la chlortalidone et il est possible ainsi d’obtenir une baisse tensionnelle supplémentaire chez une proportion importante de patients pour lesquels la monothérapie s’est avérée insuffisante.

Réserpine
La réserpine épuise les réserves de catécholamines au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques post-ganglionnaires et dans le système nerveux central. Il s’ensuit une période relativement prolongée durant laquelle les catécholamines ne peuvent être mises en réserve . L’épuisement des réserves en catécholamines inhibe la transmission de l’excitation aux terminaisons nerveuses sympathiques, ce qui affaiblit le tonus sympathique sans altérer l’activité parasympathique. Il en résulte un abaissement de la tension artérielle, une diminution de la fréquence cardiaque et une sédation du système nerveux central.
La réserpine provoque également la déplétion d’autres neurotransmetteurs et médiateurs chimiques dans les neurones centraux et périphériques, comme par exemple la sérotonine, la dopamine, les neuropeptides et l’adrénaline. Ce phénomène contribue potentiellement à l’action pharmacologique et antihypertensive du médicament.
Après administration orale, l’effet antihypertenseur de la réserpine s’installe lentement; son effet maximal, qui persiste durablement, n’est atteint qu’après 2 à 3 semaines.

Pharmacocinétique

Après administration orale de 50 mg de chlortalidone, la biodisponibilité se situe aux alentours de 64%. La concentration sanguine maximale est atteinte environ 8 à 12 heures après ingestion. Elle est en moyenne de 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) après une dose de 25 mg et de 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l) après une dose de 50 mg. La valeur de la surface sous la courbe (AUC) augmente proportionnellement à la dose jusqu’à en moyenne 100 mg. Avec des doses itératives de 50 mg par jour, la concentration atteint l’état d’équilibre après 1 à 2 semaines; elle est en moyenne de 7,2 µg/ml (21,1 µmol/l) à la fin de l’intervalle posologique de 24 heures.

Réserpine
L’absorption de la réserpine est rapide après administration orale. On détecte des concentrations plasmatiques mesurables déjà après 30 min. La biodisponibilité systémique absolue est d’environ 50%.

Distribution
L’accumulation de chlortalidone dans les érythrocytes et sa liaison aux protéines plasmatiques sont importantes, il n’en reste donc qu’une faible fraction libre dans le sang. Le degré de liaison de la chlortalidone à l’anhydrase carbonique érythrocytaire et son affinité pour cette dernière sont élevés; ainsi environ 1,4% seulement de la quantité totale de chlortalidone dans le sang total a été retrouvé dans le plasma à l’état d’équilibre lors de traitement à une posologie de 50 mg/d. In vitro, la liaison de la chlortalidone aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 76%, la majeure partie étant liée à l’albumine.
La chlortalidone franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez les patientes recevant 50 mg de chlortalidone par jour avant et après l’accouchement, les taux de chlortalidone dans le sang foetal total se montent à environ 15% de ceux de la mère. Les concentrations de chlortalidone dans le liquide amniotique et dans le lait maternel s’élèvent à environ 4% du taux sanguin correspondant chez la mère.

Réserpine
Le volume de distribution relatif moyen de la réserpine est de 9,1 ± 2,7 l/kg. Dans le plasma humain, la réserpine se lie aux protéines (albumine et lipoprotéines) à plus de 96%.

Métabolisme
La métabolisation et l’excrétion hépatique dans la bile ne jouent qu’un faible rôle dans l’élimination. En 120 heures, environ 70% de la chlortalidone sont excrétés dans l’urine et dans les fèces, principalement sous forme inchangée.

Réserpine
La réserpine est métabolisée en partie dans l’intestin et en partie dans le foie. Ses principaux métabolites sont le réserpate de méthyle et l’acide triméthoxybenzoïque.

Elimination
La demi-vie d’élimination s’élève en moyenne à 50 heures dans le sang comme dans le plasma. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée dans le traitement au long cours. La chlortalidone est excrétée en majeure partie par voie rénale avec une clairance plasmatique moyenne de 60 ml/min.

Réserpine
Après administration orale, la réserpine et ses métabolites sont éliminés du plasma en deux phases, avec de demi-vies de 4,5 resp. 271 heures. La demi-vie d’élimination moyenne de la réserpine elle-même atteint
33 heures. La clairance plasmatique moyenne se monte au total à 245 ml/min. Dans les 96 heures qui suivent une administration orale, 8% de la dose sont excrétés dans l’urine, principalement sous forme de métabolites, et 62% de la dose sont excrétés dans les fèces, principalement sous forme de réserpine inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
Malgré une absorption identique, l’élimination de la chlortalidone est plus lente chez les patients âgés que chez les jeunes adultes sains (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). C’est pourquoi une surveillance attentive des sujets âgés est indiquée. Une insuffisance rénale ne modifie vraisemblablement pas la pharmacocinétique de la chlortalidone; le facteur susceptible de ralentir l’élimination sanguine ou plasmatique du médicament est très probablement l’affinité de ce dernier pour l’anhydrase carbonique érythrocytaire. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de la chlortalidone en cas de limitation de la fonction rénale (clairance à la créatinine ≥30 ml/min). Chez les insuffisants rénaux, la plus lente excrétion urinaire de la réserpine est compensée par une excrétion fécale plus élevée. La posologie ou l’intervalle posologique d’Hygroton-Réserpine devraient donc être adaptés aux besoins thérapeutiques et à la tolérance afin d’éviter des effets cumulatifs.

Données précliniques

Les essais d’induction de mutations génétiques sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères ont présenté des résultats négatifs. Dans des cultures de cellules d’ovaires de hamsters de Chine (cellules CHO) des doses cytotoxiques élevées ont donné des aberrations chromosomiques. L’examen de capacité de réparation de ADN sur des hépatocytes de rats ou des micronuclei dans la moelle osseuse de souris ou dans le foie de rats n’a pas donné d’indication d’induction de dommages chromosomiques. Ainsi les résultats sur les cellules CHO sont considérés comme un effet cytotoxique et non pas génotoxique. Il est alors conclu que le chlortalidon n’a pas d’effet mutagène pour l’homme
Des études de carcinogénèse de longue durée n’ont pas été effectuées avec le chlortalidon.
Des études de tératogénèse sur les rats et les lapins n’ont pas laissé apparaître un potentiel teratogène.

Reserpine
Après des doses orales répétées jusqu’à 2,5 mg/kg chez les souris et des doses uniques jusqu’à 2,0 mg/kg par voie intramusculaire chez les rats, la reserpine s’est révélée être teratogène. Probablement par un effet endocrinien il a été remarqué davantage de cas de fissures palatines chez les souris. Le traitement dans un stade avancé de la grossesse chez les rattes peut – par une inhibition de la libération de l’hormone lutéinique – conduire à une fin prématurée de la grossesse. La réserpine inhibe la fonction du corps jaune chez le cochon d’Inde.
Des études réalisées sur des microorganismes (Test d’Ames avec S. typhimurium et E. coli), avec ou sans système d’activation sur des cellules somatiques des hamsters chinois, ainsi que sur l’épithélium germinal de souris mâles n’ont pas montré d’effets mutagènes.
Des recherches sur des rongeurs ont donné un lien entre le traitement longue durée avec la réserpine et une aumentation de l’incidence des fibroadénomes dans les glandes mammaires des souris femelles, des tumeurs malignes dans la vésicule séminale des souris mâles, ainsi que des tumeurs malignes de la capsule surrénale des rats mâles. Ces résultats ont été obtenus dans des études de 2 ans dans lesquelles le médicament a été administré dans la nourriture à des concentrations de 5 ppm et de 10 ppm, ce qui représente 100 à 300 fois la dose chez l’homme. Les néoplasmes des glandes mammaires sont attribués à l’augmentation de la prolactine due à la réserpine. Il n’est pas clair dans quelle mesure ces résultats démontrent un risque chez l’homme. La possibilité d’un risque augmenté de cancer du sein en relation avec la réserpine a été amplement examinée, mais il n’y a eu aucune confirmation de ce risque.
Il n’y a pas de données précliniques pour la combinaison présente dans Hygroton-Reserpine.

Remarques particulières

Hygroton-Réserpine doit être conservé à l’abri de l’humidité et pas au-dessus de 25 °C.

Numéro d’autorisation

29157 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz SA, Berne.

Mise à jour de l’information

Avril 2003.