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Composition

Principe actif: Fluorouracile.
Excipient: Eau injectable.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/ perfusion 50 mg/ml:
Flacons: 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l’estomac, du pancréas, du foie, de l’utérus, du col de l’utérus, des ovaires et de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Fluoro-uracile Valeant 5000 mg (flacons de 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.

Posologie usuelle
Fluoro-uracile Valeant est administré en monothérapie ou associé à d’autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
Vous trouverez plus de détails dans la littérature spécialisée.
En association à des préparations à base d’acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir ci-dessous «Remarques particulières».

Instructions spéciales pour le dosage
Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm³ et numération thrombocytaire inférieure à 100’000/mm³), en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d’un tiers, voire de moitié, ou l’intervalle sans traitement doit être prolongé.
Chez les patients adipeux ou si un oedème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.
Pédiatrie: Il n’existe aucune étude clinique d’efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.
Il convient d’interrompre immédiatement le traitement au Fluoro-uracile Valeant si l’un des symptômes suivants apparaît:
Effets secondaires gastro-intestinaux: Stomatites, mucosites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux;
Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3000/mm³, numération thrombocytaire inférieure à 80’000/mm³;
Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation;
Effets secondaires cardiaques: Dysrythmie, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.
Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l’état de chaque patient.
En cas d’effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluoro-uracile Valeant.

Durée du traitement
La durée du traitement doit être définie par un spécialiste en fonction du type de maladie et de son évolution.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.
En cas d’utilisation simultanée de brivudine, sorivudine et analogues.

Mises en garde et précautions

En cas de traitement au Fluoro-uracile Valeant, il convient de contrôler régulièrement l’hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consulter le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».
Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et l’augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).
Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L’expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d’une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3–4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.

Interactions

Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d’administration simultanée de fluorouracile et d’interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.
L’apparition d’un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l’utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.
L’association à des préparations à base d’acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.
Le Fluoro-uracile Valeant ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine, la sorivudine et analogues, inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) car l’inhibition de cette enzyme provoque l’accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.
Par ailleurs, il convient de respecter un délai d’au moins quatre semaines entre la fin d’un traitement à la brivudine et le début d’un traitement au Fluoro-uracile Valeant.
En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle–ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
En cas d’administration simultanée de phénytoïne et de Fluoro-uracile Valeant, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.

Grossesse/Allaitement

Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues.
Les données existantes sont insuffisantes pour autoriser la prescription de ce médicament aux femmes enceintes. La tératogénicité et l’embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d’études sur les animaux. En conséquence, le Fluoro-uracile Valeant est fortement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
Il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d’utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.
Les modalités de passage du fluorouracile dans le lait maternel ne sont pas connues. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d’administration (injection ou perfusion) et de l’état général du patient.
Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucosites, diarrhées, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
Les effets secondaires suivants ont été observés ave le Fluoro-uracile Valeant:

Infections
Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l’immunosuppression).

Système hématologique et lymphatique
Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3–4).
Rarement: Agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.

Système immunitaire
Rarement: Choc anaphylactique.

Système nerveux
Rarement: Ataxie, dysarthrie, nystagmus, névrite optique.
Très rarement: Leucoencéphalopatie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.

Troubles psychiatriques
Rarement: Désorientation, euphorie, confusion.

Troubles oculaires
Rarement: L’hypersécrétion lacrymale est le premier signe d’une sténose du canal lacrymal.

Troubles cardiaques
Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle.

Voies respiratoires
Rarement: Bronchospasmes.

Système digestif
Fréquemment: Diarrhées hémorragiques, diarrhées, vomissements, mucosites, stomatites, nausées, anorexie (stade 3–4).
Rarement: Saignements, douleurs abdominales.

Système hépatique et biliaire
Rarement: Lésions hépatocellulaires.
Très rarement: Nécrose hépatique mortelle.

Peau
Très fréquemment: Erythème palmoplantaire.
Fréquemment: Alopécie.
Rarement: Dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.
Très rarement: Modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.
En cas de choc anaphylactique, il convient de prendre les mesures symptomatiques habituelles.
La diarrhée répond généralement aux anti-diarrhéiques.
Il est possible d’améliorer la nausée et les vomissements par l’administration d’anti-émétiques.
Lorsque le traitement au Fluoro-uracile Valeant est interrompu, l’érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l’administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.

Surdosage

Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements la diarrhée, la stomatite, l’hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l’interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu’un traitement anti-infectieux.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC02
Le fluorouracile (5-FU), pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l’ADN (par l’inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d’un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d’une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d’un soulagement et d’une diminution de la douleur.

Pharmacocinétique

Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/ kg.
10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.
Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d’autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
Les concentrations dans les tissus tumoraux et dans le liquide céphalo-rachidien sont éventuellement plus élevées que dans le plasma.

Métabolisme
Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l’urée et l’α-fluoro-β-alanine (FBAL).
La dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).

Elimination
60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO. Moins de 15% d’une dose sont éliminés inchangés dans les urines.
La demi-vie d’élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène immunotoxique et embryotoxique.
Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit être mélangé qu’avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».

Incidence sur les méthodes diagnostiques
Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l’urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.

Conservation/Remarques particulières pour le stockage
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d’expiration figurant sur l’emballage après la mention «EXP».
Le Fluoro-uracile Valeant doit être conservé entre 18 et 25 °C à l’abri de la lumière (ne pas conserver au réfrigérateur). Tenir hors de portée des enfants.
Après ouverture du flacon, d’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas de besoin, un flacon ouvert peut être conservé au maximum 24 heures entre 18 et 25 °C.
Les solutions injectables mélangées au NaCl à 0,9%, au glucose à 10%, à des solutions de Ringer ou de Hartmann à une concentration de 3 mg/ ml sont physiquement et chimiquement stables pendant 5 jours à température ambiante de (15 à 25 °C). D’un point de vue microbiologique et en raison de la durée d’administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.

Remarques concernant la manipulation
Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
Avant l’utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.

Préparation de la solution pour perfusion
La quantité nécessaire de Fluoro-uracile Valeant est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9%, de glucose à 5%, de glucose à 10%, de solution de Ringer ou de Hartmann.

Manipulation des cytostatiques
Lors de la manipulation du Fluoro-uracile Valeant, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
Le Fluoro-uracile Valeant est irritant: Eviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Numéro d’autorisation

29221 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Août 2008.