Solution à injecter

Anticonvulsivant, anti-arythmique 

Composition

Principe actif: phénytoïne sodique.

1 ampoule (5 ml) contient 250 mg de phénytoïne sodique.

Excipients: hydroxyde de sodium, propylèneglycol, eau pour préparations injectables et 10,7% vol. d'alcool.

Propriétés/Effets

La phénytoïne appartient au groupe des hydantoïnes possédant une forte activité anticonvulsivante. Elle exerce un effet stabilisateur sur la membrane des nerfs centraux et périphériques par hyperpolarisation, ce qui inhibe la propagation des potentiels de crises épileptiques dans le cortex cérébral. Le renforcement des impulsions inhibitrices dans le cervelet contribue à l'activité anticonvulsivante.
Contrairement aux anesthésiques locaux, la phénytoïne n'a aucune influence sur la conductivité des fibres nerveuses. Le seuil d'excitabilité et le déroulement normal de l'excitation ne sont pas non plus modifiés. La phénytoïne stabilise cependant la membrane neuronale contre l'influence d'excitations répétées.

Pharmacocinétique

La phénytoïne est rapidement distribuée dans tous les tissus; après injection intraveineuse, les concentrations atteintes dans le plasma et le cerveau en quelques minutes sont comparables.
La phénytoïne est avant tout liée à l'albumine sérique (83-94%). Chez les nouveau-nés, la liaison aux protéines est moins importante. Après administration d'une dose unique, le taux sérique maximal est généralement atteint après 4 à 6 heures (domaine: 3 à 12 heures). La biodisponibilité est soumise à de fortes variations interindividuelles et intra-individuelles. La cinétique de la phénytoïne est une cinétique de saturation; son temps de demi-vie dépend par conséquent de l'importance du taux sérique; il oscille entre 20 et 60 heures et est généralement plus court chez les enfants. Le domaine thérapeutique moyen de la concentration plasmatique va de 10 à 20 µg/ml; des concentrations supérieures à 25 µg/ml peuvent déjà se situer dans le domaine toxique.
La phénytoïne passe facilement dans le placenta; on trouve des concentrations plasmatiques comparables chez la mère et chez le foetus. Le lait maternel contient 10 à 20% de la concentration plasmatique.
Plus de 95% de la phénytoïne subissent une biotransformation. Le métabolite principal est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne, soumis à la circulation entéro-hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Status epilepticus, états convulsifs persistants d'autre genèse, prophylaxie des accès convulsifs en neurochirurgie.
Traitement d'arythmies ventriculaires symptomatiques, invalidantes et potentiellement mortelles.

Posologie/Mode d'emploi

Les recommandations posologiques suivantes sont généralement valables:

Status epilepticus
Les adultes reçoivent au maximum 1 ml (= 50 mg) par minute par voie intraveineuse. Une dose de 3 à 5 ml (= 150 à 250 mg) suffit généralement déjà à diminuer les convulsions, même dans les cas graves. Une dose de 2 à 3 ml (= 100 à 150 mg) peut sinon à nouveau être injectée après 30 minutes.
Pour les enfants, voir le tableau qui suit. La posologie a été établie sur la base de la posologie adulte.

Posologie pédiatrique

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Age          Poids         Solution      Phénytoïne 
             moyen         d'Epanutin    sodique    
             (kg)          (ml)          (mg)       
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 6-12 mois   Jusqu'à 9     0.5            25        
12-18 mois    9-11         0.5-0.75       25-37.5   
18-24 mois   11-12         0.75           37.5      
 2-3 ans     12-14         0.75-1.0       37.5-50   
 3-5 ans     14-18         1.0-1.25       50-62.5   
 5-8 ans     18-25         1.25-1.75      62.5-87.5 
 8-10 ans    25-29         1.75-2.0       87.5-100  
10-12 ans    29-36         2.0-2.5       100-125    
12-14 ans    36-41         2.5-2.75      125-137.5  
           > 41            3.0           150        
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Contrôle prophylactique des convulsions en neurochirurgie
Injecter 2 à 4 ml (= 100 à 200 mg) toutes les 4 heures par voie intraveineuse, respectivement par voie intramusculaire immédiatement après l'intervention, jusqu'à ce que la transition à une médication par voie orale soit possible.

Arythmies cardiaques aiguës
Commencer avec 3.5 à 5 mg par kilo de poids corporel, par voie intraveineuse. L'injection peut être répétée si nécessaire; veiller à ce que l'injection soit réalisée de façon lente et régulière, au maximum 1 ml (= 50 mg) par minute.

Remarques
Comme la résorption du principe actif varie dans un domaine relativement large après injection intramusculaire, il est conseillé de lui préférer la voie intraveineuse. L'injection intraveineuse est préférable lorsqu'un taux plasmatique thérapeutiquement efficace doit être atteint rapidement.
Eviter les perfusions. Il n'est pas recommandé de mélanger la solution d'Epanutin avec d'autres solutions pour perfusion en raison du risque de précipitation cristalline de la phénytoïne.
En cas d'injection intraveineuse, veiller à ce que la vitesse d'injection de 50 mg (1 ml) chez les adultes, et de 1 mg/kg/minute chez les enfants ne soit pas dépassée.
Afin d'éviter toute lésion des vaisseaux, une solution physiologique saline doit être injectée aussi bien avant qu'après l'injection intraveineuse de phénytoïne.
On a observé des irritations et des inflammations des parties molles au lieu d'injection après administration intraveineuse de phénytoïne (avec et sans extravasation).
Ces irritations peuvent aller d'une légère sensation douloureuse à une nécrose tissulaire et un détachement de la peau. Dans des cas isolés, l'amputation s'est révélée nécessaire. Une utilisation non conforme, comprenant l'injection sous-cutanée ou périvasculaire, doit par conséquent absolument être évitée.
Contrôler avant utilisation que l'ampoule ne présente ni précipitation, ni coloration; la jeter le cas échéant.
L'utilisation de la phénytoïne en cas d'arythmie est généralement réservée aux situations d'urgence. Il est conseillé de surveiller le patient par ECG et de contrôler sa pression sanguine. Comme pour l'utilisation de tous les anti-arythmiques très puissants, du matériel de réanimation doit être disponible par mesure de précaution.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux hydantoïnes.
Bloc AV du deuxième et troisième degré.
Syndrome du noeud sinusal.
Diminution de la fonction ventriculaire gauche.
Infarctus du myocarde survenu au cours des trois mois précédents.
Atteintes préexistantes sévères des cellules sanguines et de la moelle épinière.

Précautions
Epanutin doit être utilisé avec prudence en cas d'hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mm Hg), insuffisance cardiaque manifeste, insuffisance pulmonaire, bradycardie sinusale (moins de 50 pulsations par minute), bloc sinu-auriculaire, bloc AV du premier degré, fibrillation et flutter auriculaires.
Une thérapie anti-arythmique avec Epanutin n'est au vu des connaissances actuelles pas indiquée chez les patients présentant une maladie coronarienne ou des troubles du rythme cardiaque ventriculaires asymptomatiques.
Au début d'un traitement à la phénytoïne, en cas de posologie élevée et/ou d' association avec d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, la vigilance peut être modifiée; la conduite de véhicules et l'utilisation de machines peuvent ainsi être influencées indépendamment des effets de la maladie de base traitée. Ces effets peuvent être encore plus marqués en cas de consommation concomitante d'alcool.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D.
Il existe des évidences claires de risques pour le foetus humain, mais le bénéfice thérapeutique maternel peut l'emporter.
Si la patiente est déjà enceinte, la phénytoïne ne devrait pas être administrée pour le traitement de douleurs neurogènes et de troubles du rythme cardiaque.
Comme pour tous les anti-épileptiques, un syndrome foetal des anti-épileptiques peut survenir. Au stade précoce de la grossesse déjà (particulièrement entre le 20 ème  et le 40 ème  jour), mais également après l'accouchement, la médication doit être surveillée par des contrôles des taux sériques et des EEG. Afin de limiter les risques, une association avec d'autres médicaments devrait être évitée. Il n'est généralement pas nécessaire de procéder au sevrage.
Pour éviter toute complication hémorragique chez le nouveau-né, l'administration prophylactique de vitamine K 1  est recommandée durant les dernières semaines de grossesse pour la mère et après l'accouchement pour le nouveau-né.

Effets indésirables

Fréquents (plus de 5%): Des effets indésirables dose-dépendants apparaissent chez un tiers des patients, le plus souvent lorsque les concentrations plasmatiques dépassent 20 µg/ml: diplopie, nystagmus, ataxie, excitabilité augmentée, tremblement de repos de fréquence élevée, dyskinésies, langue bulbaire, abattement, troubles de l'attention et troubles des capacités intellectuelles. En cas de surdosage prolongé: fixité du regard, perte d'appétit, vomissements, perte pondérale, apathie et sédation, troubles de la perception et de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Rarement (moins de 0.1%): Des asystolies provoquées par l'inhibition du noeud sinusal, le blocage de la conduction et la suppression du rythme ventriculaire de remplacement en cas de bloc AV total sont rares et ont été décrits particulièrement lors d'administration intraveineuse.
Des chutes de pression peuvent se produire - particulièrement en cas d'administration intraveineuse - ainsi qu'une aggravation d'une insuffisance cardiaque respectivement respiratoire préexistante.
Comme d'autres anti-arythmiques, Epanutin peut provoquer des troubles du rythme cardiaque.
Des cas isolés de fibrillation ventriculaire peuvent apparaître.
La phénytoïne n'a pas d'effet sur la fibrillation et le flutter auriculaires. Comme la période réfractaire du noeud AV peut cependant être raccourcie, une augmentation de la fréquence ventriculaire est toutefois possible.
Eviter une injection intraveineuse trop rapide, qui peut donner lieu à des symptômes passagers tels que vertiges, vomissements ou sécheresse buccale, disparaissant généralement dans l'heure qui suit. Nystagmus, trémor, diplopie, ataxie, troubles de la vigilance allant jusqu'à des troubles de la conscience peuvent également apparaître en cas d'administration parentérale.
En cas d'application intraveineuse de quantités importantes de phénytoïne subsiste le risque de phlébite au lieu d'injection et le développement d'une alcalose (la solution de phénytoïne est fortement alcaline). Une injection paraveineuse doit absolument être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On observe occasionnellement (5%-0.1%) une hyperplasie gingivale et rarement (moins de 0.1%) des exanthèmes allergiques, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell et des modifications de la formule sanguine telle une leucopénie; il n'est pas certain que ces manifestations soient dose-dépendantes. Dans un petit nombre de cas et en cas d'administration prolongée peuvent apparaître des réactions allergiques sévères, comme par exemple dermatite exfoliative, fièvre, tuméfaction des glandes lymphatiques, préjudice aux organes responsables de la formation du sang et à la moelle épinière, troubles de la fonction hépatique, où d'autres systèmes organiques sont éventuellement aussi impliqués. Le pronostic lié à cet effet secondaire étant mauvais, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient doit être attentivement surveillé.
On a décrit dans la littérature la survenue d'un érythème multiforme et/ou d'un syndrome de Lyell dans les cas suivants, prise simultanée de phénytoïne et de corticoïdes (en réduction graduelle) lors d'irradiation crânienne.
Très rarement, on peut observer un hirsutisme chez les jeunes filles et chez les femmes. Lors d'un traitement prolongé, une polyneuropathie peut survenir.
Les hydroxylateurs lents (génétiquement déterminés) peuvent développer les signes d'un surdosage déjà à une posologie moyenne. Il est indispensable de procéder alors à une réduction posologique sous contrôle des concentrations plasmatiques.
Si l'on observe des effets indésirables indépendants de la dose (voir ci-dessus), il est indiqué d'interrompre l'administration du médicament; ceci vaut en particulier pour l'apparition d'exanthèmes allergiques.
Au cours de la thérapie, des analyses régulières doivent être effectuées tous les mois durant le premier trimestre, puis tous les six mois: contrôles des concentrations plasmatiques du médicament, de la formule sanguine, des enzymes hépatiques (GOT, GPT, gamma-GT), de la phosphatase alcaline (comme indicateur d'une ostéoporose) et chez les enfants contrôle supplémentaire de la fonction thyroïdienne (croissance).
Le temps de Quick doit être contrôlé régulièrement chez les patients soumis à un traitement anticoagulant.
Des leucopénies modérées et stables contrôlées par des tests sanguins, ainsi qu'une élévation isolée des gamma-GT ne nécessitent pas l'interruption de la thérapie.
L'arrêt soudain du traitement peut provoquer une multiplication des crises, respectivement un status epilepticus. C'est pourquoi la dose devrait si possible être lentement réduite en introduisant simultanément une autre médication anti-épileptique.

Interactions

La prise chronique de primidone, de vigabatrine, de théophylline et d'alcool peut diminuer les taux sériques de phénytoïne.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les taux sériques de phénytoïne: anticoagulants oraux, benzodiazépines, cimétidine, chloramphénicol, cyclosérine, disulfirame, halothane, isoniazide, méthylphénidate, antirhumatismaux non stéroïdiens, sulfonamides, PAS, sultiame, antidépresseurs tricycliques, felbamate, oméprazole, ticlodipine.
Les médicaments suivants peuvent diminuer ou augmenter les concentrations de phénytoïne: carbamazépine, phénobarbital, valproate, cytostatiques.
La phénytoïne peut augmenter la concentration de la rifampicine, respectivement diminuer ou influencer celle des médicaments suivants: vécuronium, pancuronium, ciclosporine, anticoagulants oraux, vérapamil, carbamazépine, doxycycline, itraconazole, corticostéroïdes, contraceptifs oraux, antidépresseurs tricycliques, valproate et lamotrigine.
La toxicité du méthotrexate peut être renforcée.
L'efficacité de la phénytoïne peut être diminuée en cas de prise simultanée d'acide folique.

Surdosage

En cas d'intoxication à la phénytoïne, une surveillance médicale intensive est indispensable. L'hémodialyse, la diurèse forcée et la dialyse péritonéale sont peu efficaces. On ne possède pas d'expériences suffisantes concernant l'efficacité de la perfusion de charbon hématogène, la substitution plasmatique complète et la transfusion. Pour ces raisons, il est recommandé d'instaurer une thérapie interniste intensive sans mesure spéciale de détoxication, mais avec contrôle de la concentration plasmatique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Epanutin parentéral est une solution prête à être injectée, destinée à l'application intraveineuse immédiate. Elle ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments ou solutions pour perfusion, car il existe un risque de précipitation cristalline de la phénytoïne libre en solution aqueuse.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

29285.

Mise à jour de l'information

Mars 1996.
LPD 00JAN01/RL88