Posologie/Mode d’emploi

Traitement d'une surcharge martiale chronique
Chez les patients bien contrôlés présentant une surcharge en fer, le principal objectif du traitement chélateur est de maintenir une balance équilibrée du fer et de prévenir une hémosidérose; en revanche, chez les patients présentant une surcharge en fer, une balance négative du fer est souhaitable afin que les stocks de ce métal diminuent et que les effets toxiques du fer soient évités.
Traitement de l'intoxication martiale aiguë
Desféral est un complément aux mesures standard généralement utilisées dans le traitement de l'intoxication martiale aiguë.
Desféral est indiqué dans les situations suivantes:
·chez tous les patients présentant des symptômes plus que mineurs et passagers (p.ex. plus d'un épisode de vomissements ou d'exonération de selles molles).
·chez les patients présentant une léthargie manifeste, des douleurs abdominales significatives, une hypovolémie ou une acidose.
·chez les patients dont la radiographie abdominale positive montre une radio-opacité multiple (la grande majorité de ces patients présentera plus tard les symptômes d'une intoxication martiale).
·chez tous les patients symptomatiques présentant une sidérémie > 300–350 μg/dl, indépendamment de la capacité totale de fixation du fer (TIBC).
Une approche conservatrice, sans recours au Desféral, peut être aussi envisagée chez les patients asymptomatiques présentant une sidérémie comprise entre 300 et 500 µg/dl ainsi que chez les patients souffrant d'émèses ou de diarrhées non sanglantes à rémission spontanée mais ne présentant pas d'autres symptômes.
L'administration intraveineuse continue de Desféral est le mode d'application préféré. La vitesse de perfusion maximale recommandée est de 15 mg/kg/h; elle doit être réduite dès que la situation le permet, le plus souvent après 4–6 h afin que la dose intraveineuse totale n'excède pas les 80 mg/kg/24 h recommandés.
Les critères suivants sont considérés comme des raisons valables d'arrêter le Desféral. Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu'à ce que tous les critères suivants soient remplis:
·Le patient ne doit pas présenter de signes ou symptômes d'une intoxication martiale systémique (p.ex. pas d'acidose, pas d'aggravation de la toxicité hépatique).
·Après correction, le taux de fer sérique devrait être normal ou bas (< 100 μg/dl). Mais puisque ce taux ne peut être déterminé avec précision en présence du Desféral, il est admissible d'arrêter le Desféral à la condition que tous les autres critères soient remplis et que les valeurs mesurées ne soient pas trop élevées.
·Etant donné que la radio-opacité multiple est un indicateur de l'absorption de fer continue, il serait souhaitable de refaire une radiographie abdominale chez les patients qui présentaient initialement une radio-opacité multiple, ceci afin de s'assurer que celle-ci a disparu avant que l'on arrête le Desféral.
·Chez les patients ayant observé une coloration rougeâtre de l'urine en début de traitement, il vaut mieux attendre que ce phénomène se soit normalisé avant d'arrêter le Desféral (à noter que la décoloration de l'urine ne justifie pas à elle seule l'arrêt de Desféral).
L'efficacité du traitement dépend d'un débit urinaire adéquat qui assure l'évacuation du complexe de fer ferrioxamine (FO). Une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration peuvent s'avérer nécessaire lors d'oligurie ou d'anurie.
Traitement d'une surcharge chronique en aluminium lors d'insuffisance rénale terminale
Les complexes de fer et d'aluminium du Desféral sont dialysables. Les patients présentant une atteinte fonctionnelle organique par surcharge aluminique devraient être traités avec Desféral. Ce traitement devrait être envisagé même chez les patients asymptomatiques si l'aluminémie se maintient au-dessus de 60 ng/ml et si la perfusion-test au Desféral donne des résultats positifs (voir ci-dessous). Ceci vaut particulièrement si une biopsie osseuse met en évidence une atteinte en rapport avec l'aluminium.
Desféral devrait être administré une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg. Si le taux d'aluminium sérique atteint des valeurs proches de 300 ng/ml après le test à la DFO, il est conseillé d'administrer Desféral en perfusion i.v. lente au cours de la dernière heure de la dialyse. Si l'aluminémie est supérieure à 300 ng/ml, Desféral devrait être administré 5 h avant la dialyse en perfusion i.v. lente. On effectuera une perfusion-test au Desféral après la première cure de 3 mois avec Desféral, en ayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines. Il n'est pas recommandé de continuer le traitement avec Desféral si deux perfusions-tests effectuées à 1 mois d'intervalle montrent que l'aluminémie dépasse les valeurs initiales de moins de 50 ng/ml.
Lors de dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou de dialyse péritonéale continue cyclique (DPCC), on donnera une dose unique de 5 mg/kg de Desféral 1×/semaine avant la dernière séance de la journée.
L'administration intrapéritonéale est recommandée chez ces patients. Cependant, Desféral peut aussi être administré par voie i.m., s.c. ou en perfusion i.v. lente.
Enfants et adultes
Le traitement par Desféral doit être commencé après les 10 à 20 premières transfusions sanguines ou en présence de signes d'une surcharge en fer (p.ex. taux de ferritine sérique ≥1000 ng/ml).
La surcharge martiale ou l'administration de doses excessives de Desféral peuvent entraîner un retard de croissance. Si le traitement chélateur est instauré avant l'âge de 3 ans, la croissance doit faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière moyenne ne doit pas excéder 40 mg/kg.
Le schéma posologique et le mode d'administration devraient être fixés au cas par cas puis adaptés en cours de traitement en fonction de la surcharge martiale. Choisir la dose minimale efficace.
La réponse au traitement chélateur peut être évaluée en dosant chaque jour, en début de traitement, la sidérurie de 24 h et en observant ensuite les effets de doses croissantes de Desféral. Une fois la posologie appropriée établie, les taux d'excrétion urinaire du fer peuvent être déterminés à intervalles de quelques semaines. Une autre solution consiste à ajuster la dose journalière moyenne en fonction de la concentration de ferritine afin de maintenir la marge thérapeutique (c.-à-d. le chiffre obtenu en divisant la dose journalière moyenne de Desféral en mg/kg par le taux de ferritine sérique en μg/l) en dessous de 0,025. La marge thérapeutique représente un outil utile pour protéger les patients d'une chélation excessive mais ne remplace pas une surveillance médicale soigneuse.
La dose journalière moyenne de Desféral est habituellement comprise entre 20 et 60 mg/kg. En règle générale, il faut prévoir environ 25 mg/kg/j lorsque la concentration de ferritine sérique est inférieure à 2000 ng/ml, environ 35 mg/kg/j lorsqu'elle est comprise entre 2000 et 3000 ng/ml et même jusqu'à 55 mg/kg/j lorsqu'elle est supérieure à 3000 ng/ml. Il est toutefois déconseillé de dépasser régulièrement la dose journalière moyenne de 50 mg/kg, à moins qu'un traitement chélateur intensif s'avère être nécessaire chez des patients ayant achevé leur croissance. Si la concentration de ferritine sérique s'abaisse au-dessous de 1000 ng/ml, le risque d'intoxication par le Desféral augmente. C'est pourquoi il importe de surveiller ces patients de très près et d'envisager le cas échéant une réduction de la dose hebdomadaire totale.
Toutes les doses établies ci-dessus sont des doses journalières moyennes. Etant donné que la plupart des patients utilisent Desféral moins de 7 jours par semaine, la dose administrée à chaque perfusion ne correspond généralement pas à la dose journalière moyenne (par exemple, si une dose journalière moyenne de 40 mg/kg est nécessaire et que le patient ne porte la pompe que 5 nuits par semaine, chaque perfusion devrait contenir 56 mg/kg).
Il a été démontré qu'un traitement chélateur régulier par la déféroxamine augmente l'espérance de vie des patients atteints de thalassémie.
N'administrer des doses plus fortes que si l'avantage thérapeutique pour le patient l'emporte sur le risque d'effets indésirables associés à une posologie quotidienne itérative élevée.
Patients âgés
Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques portant sur Desféral a été insuffisant pour permettre de déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. En règle générale, la posologie chez les patients âgés doit être déterminée avec précaution et doit normalement se situer à la limite inférieure du domaine posologique, compte tenu de la fréquence élevée des insuffisances hépatique, rénale et cardiaque, des comorbidités ainsi que des autres traitements médicamenteux.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été conduite avec des patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une fonction rénale normale, environ la moitié des complexes formés avec les métaux sont éliminés par voie urinaire. Pour cette raison, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les complexes formés par la déféroxamine avec le fer et l'aluminium sont dialysables; leur élimination est accrue par la dialyse chez les patients insuffisants rénaux.
Des cas isolés d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (cf. aussi «Effets indésirables»). Une surveillance des patients à la recherche de modifications de la fonction rénale (p.ex. élévation de la créatininémie) doit être envisagée.
Mode d'administration
Desféral doit être administré par voie sous-cutanée lente au moyen d'une pompe à perfusion miniaturisée portable pendant une période de 8–12 h. Ce mode d'administration est particulièrement pratique chez les patients ambulatoires. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion de Desféral à 24 h. Desféral devrait être administré 5 à 7 fois par semaine. L'administration de Desféral en bolus sous-cutané est déconseillée.
Desféral ne doit pas être administrée en concentrations supérieures à 95 mg/ml car cela renforcerait le risque de réactions cutanées locales (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
Lorsque le médicament ne peut être administré que par voie intramusculaire, il peut être nécessaire de l'utiliser en concentrations plus fortes afin de faciliter l'injection (cf. «Autres remarques/Remarques concernant la manipulation»).
Lors de l'injection sous-cutanée, il faut éviter que l'aiguille ne pénètre trop près du derme.
Perfusion intraveineuse lors de transfusion sanguine
Comme on dispose déjà d'une voie veineuse lors d'une transfusion sanguine, une perfusion i. v. est possible p.ex. lorsque l'observance des patients au traitement s. c. est insuffisante et/ou lorsque ce dernier est mal toléré. La solution de Desféral ne doit pas être injectée directement dans la poche de sang, mais dans le raccord en Y qui se trouve près du site d'injection de la perfusion en cours. Comme d'habitude, on utilisera la pompe du patient pour administrer Desféral. En raison de la quantité limitée de médicament pouvant être administrée par perfusion i. v. pendant une transfusion sanguine, le bénéfice clinique de ce mode d'administration est limité. On déconseillera fortement au patient et même au personnel soignant d'augmenter la vitesse de perfusion, car un bolus intraveineux de Desféral peut provoquer un collapsus circulatoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Perfusion intraveineuse continue
Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitement chélateur intensif. La perfusion i.v. continue est indiquée chez les patients qui ne peuvent pas continuer la perfusion sous-cutanée ou qui présentent une pathologie cardiaque par surcharge martiale. La dose de Desféral dépendra de la gravité de cette surcharge. Si une chélation intensive (i.v.) est nécessaire, un dosage de la sidérurie de 24 h devra être effectué régulièrement et la dose ajustée en conséquence. La prudence est de rigueur lors du rinçage de la tubulure de perfusion, car il peut subsister dans l'espace mort du tube suffisamment de Desféral pour provoquer un collapsus circulatoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Administration intramusculaire
On n'aura recours à cette voie que si les perfusions sous-cutanées (plus efficaces) s'avèrent impossibles.
Quelle que soit la voie d'administration retenue, la dose individuelle d'entretien sera établie en fonction du taux d'excrétion de fer du patient.
Traitement concomitant à la vitamine C
Les patients présentant une surcharge martiale développent souvent une carence en vitamine C, sans doute du fait d'une oxydation de cette vitamine par le fer. On peut administrer, à titre d'adjuvant, des doses de vitamine C pouvant atteindre 200 mg/j en plusieurs prises, et ce après un mois de traitement chélateur régulier avec Desféral (cf. «Mise en garde et Précautions»). La vitamine C accroît la disponibilité du fer pour la chélation. 50 mg suffisent généralement chez l'enfant de moins de 10 ans et 100 mg pour les enfants plus âgés. Les doses de vitamine C plus élevées ne permettent pas d'augmenter encore plus l'excrétion du complexe ferrique.
Test diagnostique au Desféral
Ce test repose sur le principe selon lequel Desféral n'augmente pas l'excrétion de fer et d'aluminium au-delà d'un certain seuil chez le sujet bien portant.
1. Test au Desféral pour le dépistage des surcharges martiales chez les normorénaux
Injecter 500 mg de Desféral en i.m., puis collecter les urines pendant les 6 h suivantes et déterminer leur teneur en fer. Si 1–1.5 mg (18–27 µmol) de fer ont été excrétés par les urines durant ces 6 h, on peut suspecter une surcharge martiale; au-delà de 1.5 mg (27 µmol), les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques. Le test ne donne des résultats fiables qu'en présence d'une fonction rénale normale.
2. Perfusion-test au Desféral pour le dépistage d'une surcharge aluminique lors d'insuffisance rénale terminale
Il est recommandé de faire une perfusion-test au Desféral chez les patients dont l'aluminémie dépasse 60 ng/ml et dont la ferritine sérique est supérieure à 100 ng/ml.
On effectuera un prélèvement sanguin immédiatement avant l'hémodialyse, afin d'avoir des valeurs de base pour l'aluminémie.
On donnera une perfusion i.v. lente de 5 mg/kg (cf. «Remarques concernant la manipulation») pendant la dernière heure de l'hémodialyse.
Au début de l'hémodialyse suivante (soit 44 h après la perfusion de Desféral), un second prélèvement sanguin permettra de doser une nouvelle fois l'aluminémie.
Le test au Desféral est considéré comme positif si l'augmentation de l'aluminémie par rapport aux valeurs initiales excède 150 ng/ml. Cependant, un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.