Classe thérapeutique 06.05 Streptokinase pure stabilisée 

Composition

Principe actif:
Un flacon de 147-192 mg de substance sèche contient 1'500'000 U.I. de streptokinase.

Stabilisateurs et adjuvants de solubilisation:
Sodium L-glutamate d'hydrogène, polygéline, albumine humaine.

Propriétés/Effets

La Streptase est une streptokinase hautement purifiée obtenue à partir du filtrat d'une culture de streptocoques bétahémolytiques du groupe Lancefield-C. Lyophilisée sous vide, elle se présente comme une substance blanche et inodore, et contient un stabilisateur. Après dissolution on obtient une solution limpide, transparente jusqu'à légèrement opalescente.
La Streptase est un fibrinolytique pour le traitement des thromboses et des embolies. La dissolution de la fibrine est due à la plasmine formée par activation indirecte du plasminogène par la streptokinase.
L'efficacité thrombolytique de la streptokinase est fonction de la structure du thrombus, en particulier de sa teneur en plasminogène, ainsi que du degré de fibrinolyse; elle diminue avec l'âge croissant du thrombus.
L'albumine entrant comme excipient dans la composition de la Streptase est obtenue à partir d'un pool de plasma humain. Les dons proviennent exclusivement de centres autorisés de collecte du sang et de donneurs volontaires rétribués. Tous les dons de plasma utilisés sont AgHBs-, anti-HCV-, anti-VIH-1- et anti-VIH-2-négatifs. Sont exclus les dons qui présentent une activité ALT/GPT atteignant le double de la valeur supérieure autorisée par la méthode. Le procédé de fabrication comporte plusieurs étapes reconnues pour leur efficacité au plan de l'inactivation virale.

Pharmacocinétique

Après administration i.v. ou i.a. et neutralisation du titre individuellement variable en anticorps antistreptokinase, la streptokinase est directement disponible, au plan systémique ou local, pour l'activation du système fibrinolytique.
L'élimination se fait selon un modèle biphasique. Au cours de la phase α, l'affinité élevée et la réaction rapide entre la streptokinase et les anticorps antistreptococciques font que seule une fraction minime de la streptokinase est éliminée avec une demi-vie d'env. 18 min. En phase β, l'élimination de la streptokinase en relation avec la formation du complexe activateur se fait avec une demi-vie d'env. 80 min.
La majeure partie de la streptokinase est métabolisée en peptides et excrétée dans l'urine.
A dosage thérapeutique, la streptokinase ne passe que très partiellement la barrière placentaire. Les anticorps antistreptokinase sont transférés passivement au foetus au terme d'une phase de latence d'env. 14 jours après l'administration du produit.

Indications/Possibilités d'emploi

Utilisation systémique
Thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, infarctus aigu du myocarde, thromboses aiguës et subaiguës des artères périphériques et syndromes d'occlusion artérielle, occlusion des vaisseaux centraux de l'oeil.

Utilisation locale
Infarctus aigu du myocarde pour restaurer le flux coronaire, thromboses aiguës, subaiguës et chroniques ainsi qu'embolies des artères périphériques.

Posologie/Mode d'emploi

A. Posologie en fonction du mode d'utilisation

Utilisation systémique
Pour la lyse courte en cas d'infarctus aigu du myocarde, on administrera 1'500'000 U.I. de streptokinase en 60 min.
En cas d'occlusion vasculaire périphérique, durant une lyse prolongée administrer initialement 250'000 U.I. de streptokinase en 30 min; dose d'entretien: 100'000 U.I./h. La durée du traitement, qui est fonction de l'étendue et du site de la thrombose, est au maximum de 5 jours en cas de thrombose périphérique. En cas de thrombose d'un vaisseau central de l'oeil, la durée du traitement ne dépassera pas 24 h pour une oblitération artérielle, 72 h pour une oblitération veineuse. Si une thrombose étendue nécessite la continuation de la thrombolyse, on observera une pause d'env. 1 journée avant de reprendre une thérapie thrombolytique homologue.

Utilisation locale (lyse par cathéter intraartériel)
En cas d'infarctus aigu du myocarde, les patients reçoivent par voie intracoronaire, un bolus d'environ 20'000 U.I. et une dose d'entretien de 2000 à 4000 U.I./min. pendant 30-90 minutes.
En cas de thromboses périphériques aiguës, subaiguës et chroniques et d'embolies, les patients reçoivent toutes les 3 à 5 minutes chaque fois 1000 à 2000 U.I. de Streptase. La durée du traitement dépend des dimensions et de la localisation de l'obstruction vasculaire et peut atteindre 3 heures pour une dose globale de 120'000 U.I. de Streptase. On peut, si nécessaire, effectuer en même temps une angioplastie transluminale percutanée.
Indépendamment du mode d'utilisation, il est impératif de débuter le traitement aussitôt que possible après l'apparition des premiers signes d'une occlusion vasculaire. Dans l'infarctus du myocarde, les chances de succès du traitement sont les meilleures dans les 6 premières heures, maximales dans la première heure. En cas de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire et de thrombose artérielle périphérique aiguë, le traitement devrait débuter dans les 7 jours.

B. Contrôle du traitement

Utilisation systémique
En cas de lyse courte sur 6 h, on donnera de l'héparine pendant ou après la perfusion de Streptase lorsque le temps de thrombine (TT) ou le temps de thromboplastine partiel (TTP) sera tombé à moins de 2 resp. 1,5 fois la valeur normale. Afin d'assurer une protection suffisante contre la formation de nouveaux thrombus, le TT doit être allongé de 2 à 4 fois, le TTP de 1,5 à 2,5 fois.
Si la perfusion de Streptase n'est pas répétée, l'administration d'héparine peut être débutée en même temps que celle d'anticoagulants par voie orale.
Les lyses prolongées sont contrôlées par le temps de thrombine. Il faut s'efforcer d'obtenir, comme signe d'une protection anticoagulante suffisante, un temps de thrombine deux à quatre fois plus long. C'est pourquoi l'administration concomitante d'héparine peut s'avérer nécessaire dès la 16e heure de traitement. Si le temps de thrombine après 16 heures est encore quatre fois plus élevé que le normale , il faut alors doubler pendant plusieurs heures la dose d'entretien de Streptase jusqu'à la diminution du temps de thrombine.

Utilisation locale
Lors d'angiographies, on administre de l'héparine, si nécessaire, avant l'angiographie de manière à prévenir les thromboses induites par le cathéter. De même, on peut apprécier l'effet thérapeutique grâce à l'angiographie. Un flux sanguin ininterrompu pendant plus de 15 min constitue en général une preuve suffisante de réussite du traitement, qui peut alors être arrêté.

Posttraitement
Après chaque traitement par la streptokinase, un posttraitement par des anticoagulants ou des médicaments antiagrégants contribue à prévenir la formation de nouveaux thrombus. L'héparinisation peut entraîner un risque accru d'hémorragies. Le contrôle du traitement par l'héparine se fait au moyen du TT ou du TTP individuels, qui doivent être allongés à 2 à 4 fois le TT resp. 1,5 à 2,5 fois le TTP. Pour la prophylaxie au long cours, on optera pour des anticoagulants oraux tels que les dérivés coumariniques ou pour des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Utilisation chez l'enfant
On ne dispose pas encore d'expériences suffisantes pour recommander le traitement des enfants par la streptokinase.

Mode et durée d'administration
L'administration se fait par voie intraveineuse ou intra-artérielle.
Pour une dissolution rapide et complète du lyophilisat, il convient d'introduire 5 ml de sérum physiologique dans le flacon de Streptase étant sous vide et de supprimer le vide résiduel en détachant rapidement l'aiguille de la seringue.
Pour l'administration avec la pompe à perfusion, les solvants possibles sont: sérum physiologique, solution de Ringer (lactate), solution de glucose ou lévulose à 5%. Pour une dilution plus importante, surtout lorsqu'une stabilité élevée est requise pendant une durée prolongée, on utilisera comme solvant une solution d'un succédané plasmatique à base de gélatine.
La durée du traitement dépend de la nature et de l'étendue de l'oblitération; elle diffère selon l'indication.

Précaution lors de l'administration
En début de traitement, on procédera à une perfusion lente.
Si une ponction artérielle s'avère nécessaire en cours de traitement i.v., on choisira de préférence un vaisseau d'un membre supérieur. Après la ponction, on comprimera le site de ponction pendant 30 min au moyen d'un brassard de tensiomètre et on contrôlera à brefs intervalles qu'aucune hémorragie ne se déclare à cet endroit.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Streptase ne doit pas être utilisée en cas de réactions allergiques cliniquement significatives à ce médicament.
Vu le risque accru d'hémorragie qu'implique un traitement thrombolytique, la Streptase est contre-indiquée dans les cas suivants:
- hémorragies manifestes ou récentes;
- tendance à des hémorragies locales (p. ex. affections gastro-intestinales avec saignements existants, aortographie translombaire ayant précédé, ponctions de grosses artères ou de vaisseaux profonds, intubation);
- toutes les formes de coagulabilité diminuée, en particulier les troubles de la coagulation (p.ex. en présence d'une thrombopénie);
- accident vasculaire cérébral récent, interventions intracrâniennes ou intrarachidiennes récentes;
- soupçon de l'existence d'athéromes sévères, maladies cérébrovasculaires, diabète sucré grave;
- néoplasies intracrâniennes;
- traumatisme récent, notamment crânien;
- opérations récentes majeures (jusqu'au 6e-10e jour après l'opération en fonction de la gravité de l'intervention);
- néoplasie avérée avec risque hémorragique;
- pancréatite aiguë;
- infections urogénitales avec sources hémorragiques présentes ou possibles (cathéter urétral à demeure);
- antécédent récent d'accouchement, avortement;
- affections pulmonaires caverneuses (p. ex. tuberculose ouverte) ou bronchite grave;
- lésion hépatique ou rénale sévère, y compris cirrhose et varices oesophagiennes;
- insuffisance mitrale ou fibrillation auriculaire;
- endocardite ou péricardite. Dans des cas isolés de péricardite faussement diagnostiquée comme infarctus du myocarde et traitée par Streptase, on a observé un épanchement péricardique avec tamponnade cardiaque;
- hypertension non-contrôlable avec des valeurs systoliques au-dessus de 200 mg Hg ou valeurs diastoliques au-dessus de 100 mm Hg, fond de l'oeil hypertensif III/IV;
- thrombose septique avérée.
La probabilité élevée d'une résistance due aux anticorps anti-streptokinase peut remettre en question l'effet thérapeutique de la Streptase ou de produits contenant de la streptokinase lorsqu'une seconde administration intervient plus de 5 jours après la première, notamment dans une période comprise entre 5 jours et 1 année plus tard.
Grossesse (les premières 18 semaines).

Précautions
Dans les cas suivants, le risque du traitement est à évaluer avec un soin particulier par rapport au bénéfice escompté:
- lors de réanimation cardiopulmonaire;
- lors d'injection intramusculaire;
- lors de rétinopathie diabétique/hémorragique;
- lors d'antécédents de maladies comportant des risques hémorragiques accrus ou en cas de traitement préalable par anticoagulants oraux.
On usera de prudence chez les patients âgés, notamment chez ceux qui on suspecte l'existence d'athéromes, ainsi que chez les femmes en période de menstruation.

Utilisation locale
Lors de la lyse coronaire, il faut s'attendre à un effet systémique en fonction de l'importance de la dose administrée, ce qui fera considérer les contre-indications rapportées pour l'utilisation systémique du médicament.
Seront exclus de cette thérapeutique les patients suivants pour lesquels il n'y a normalement plus de succès à attendre:

Utilisation systémique
- Thrombose veineuse profonde, datant de plus de 14 jours;
- infarctus du myocarde remontant à plus de 12 heures;
- vaisseaux centraux de l'oeil: obstructions artérielles de plus de 6 à 8 heures, et occlusions veineuses de plus de 10 heures.

Utilisation locale
- Infarctus de plus de 12 heures;
- maladies oblitérantes artérielles chroniques: oblitérations emboliques de plus de 6 semaines.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études contrôlées chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus. Vu le risque de décollement précoce du placenta, la Streptase ne doit toutefois pas être administrée durant les 18 premières semaines de la grossesse (Catégorie de grossesse X; voir les Contre-indications).
On ne dispose pas d'expériences sur l'utilisation de la Streptase en période d'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents rencontrés avec la streptokinase exigent en général des contre-mesures appropriées. Il s'agit d'hémorragies, de réactions d'hypersensibilité, de fièvre et de réactions cardiovasculaires.

Hémorragies
Si des hémorragies se produisent, elle se limitent en général aux canaux de piqûre. Un arrêt prématuré de la thérapeutique n'est pas nécessaire dans un tel cas.
Ont été observées des hémorragies sévères comprenant des hémorragies gastro-intestinales, hépatiques, rupture de la rate, hémorragies urogénitales, rarement intracrâniennes avec leurs complications (même létales) ou rétropéritonéales.
En cas de complications hémorragiques sévères, on arrêtera le traitement par la streptokinase et on administrera un antifibrinolytique synthétique (p. ex. de l'acide tranexamique). Au besoin, on pourra substituer des facteurs de la coagulation.
Le traitement thrombolytique d'un infarctus du myocarde aigu peut entraîner dans des cas isolés des hémorragies s'épanchant dans le péricarde, avec rupture du myocarde.

Réactions allergiques

Réactions immédiates: des réactions allergiques-anaphylactiques resp. anaphylactoïdes accompagnées d'exanthème, flush, urticaire, dyspnée et bronchospasme peuvent se manifester. Un exanthème généralisé est généralement traité avec succès par corticostéroïdes en i.v.

Réactions tardives: Dans des cas isolés, on a rapporté une maladie sérique, une arthrite, une vascularite, une néphrite, ainsi que des symptômes neuroallergiques (polyneuropathie, p.ex. le syndrome du Guillain-Barré) en relation temporelle avec l'administration de streptokinase.
En présence de réactions allergiques, on interrompra la perfusion et on instituera un traitement i.v. par corticostéroïdes, antihistaminiques, le cas échéant par l'adrénaline. Dès la régression des symptômes, on reprendra la perfusion de Streptase ou de fibrinolytiques homologues tels que l'urokinase ou le tPA.
L'état de choc anaphylactique, qui est rare, nécessite des soins d'urgence; arrêt immédiat de la perfusion et d'autres mesures:

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Symptômes cliniques         Thérapie                
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Réactions cutanées          Antihistaminiques       
Dyspnée, chocs              1. Adrénaline i.v.      
fragmentaires, chocs        2. Corticostéroïdes i.v.
                               à dose élevée        
                            3. Substitution         
                               volémique, oxygène   
Arrêt cardiaque             Réanimation             
ou respiratoire                                     
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Hyperthermie et frissons
Une élévation de la température et des frissons peuvent survenir en cours de traitement. La fièvre cède généralement facilement et durablement aux antipyrétiques.
Une poussée de température à 40°C et au-delà, qui ne se produit que dans des cas isolés, est en général justiciable d'un traitement symptomatique. Dans de tels cas, on ne donnera toutefois pas d'aspirine.

Embolies
Le risque d'une embolie pulmonaire lors du traitement à la streptokinase d'une thrombose veineuse profonde n'est pas plus grand que sous héparine seule. Dans le cas d'embolie pulmonaire aiguë ou récidivante (sous streptokinase), la thérapeutique lytique doit être continuée selon le programme initial, de manière à venir à bout également de cette embolie. Lors d'une lyse locale d'artères périphériques, une embolisation distale ne peut pas être exclue.
Quelques cas d'embolie de cholestérol ont été observés en relation temporelle avec le traitement thrombolytique.

Réactions cardiovasculaires
Occasionellement, au début du traitement, une chute de la tension artérielle, une tachycardie ou bradycardie (dans des cas isolés allant jusqu'au choc) ont été constatées. Ce genre de réaction peut être évité dans une large mesure en ralentissant la perfusion.
Occasionnellement, on constate une hypotension qui n'est due ni à une hémorragie ni à des réactions d'hypersensibilité. C'est là un phénomène généralement transitoire. Le cas échéant, on le contrôlera en réduisant la vitesse de perfusion.
Dans de rares cas, essentiellement lors d'infarctus étendus, après traitement thrombolytique intracoronaire, un oedème pulmonaire non cardiogène a été constaté. Le traitement thrombolytique d'un infarctus aigu du myocarde peut provoquer dans des cas isolés des arythmies de reperfusion, une angine de poitrine persistante, ainsi qu'une insuffisance cardiaque pouvant aller jusqu'à l'arrêt cardiorespiratoire. On a toutefois pu démontrer qu'un arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire est plus rare dans les cas d'infarctus myocardique traités par la streptokinase que chez les patients traités par des méthodes conventionnelles. Par mesure de sécurité, le traitement devrait être contrôlé par ECG.
Dans des cas isolés, on a observé dans le cadre d'un traitement thrombolytique des crises convulsives en relation temporelle avec une hypoxémie d'origine cardiovasculaire ou une hémorragie cérébrale.

Divers
Des céphalées et des dorsalgies, des troubles gastro-intestinaux, des myalgies et une faiblesse/abattement peuvent se manifester.
Il peut se produire une élévation passagère des transaminases sériques, ainsi que, dans des cas isolés, de la bilirubine.
On ne dispose d'aucune donnée relative à une transmission d'hépatite B ou C par l'albumine entrant comme excipient dans la composition de la Streptase. La transmission du VIH peut être exclue dans la pratique.

Interactions

Un risque d'hémorragie élevé existe quand il y a prémédication avec des anticoagulants et des médicaments qui influent sur la formation ou la fonction des plaquettes sanguines (ex.: inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, dextrans, allopurinol, anabolisants, androgènes, hormones thyroïdiennes, quinidine, dérivés d'acide clofibrique, tétracyclines, acide valproïque, thiouraciles et sulfamides). Avant toute lyse prolongée systémique à la streptokinase, il faudrait que l'effet des médicaments qui influent sur la formation et la fonction plaquettaires ait disparu.
Dans le cas d'un traitement précédent à l'héparine, on peut neutraliser l'action de cette dernière avant le début de la thrombolyse par administration de sulfate de protamine. Avant d'entreprendre le traitement à la streptokinase, on doit s'assurer que le temps de thrombine ne dépasse pas deux fois la normale. S'il y a eu prétraitement avec un dérivé coumarinique, l'INR (international normalized ratio) doit être inférieur à 1,7 (ce qui correspond à un temps de Quick d'au moins 50%) avec tendance à la hausse avant de commencer la perfusion de streptokinase.

Surdosage

En cas de surdosage (dû à une vitesse de perfusion trop élevée), le risque de complications hémorragiques est accru.

Remarques particulières

Incompatibilités
Inconnues. Pour une dilution plus poussée, on recommande des solutions de perfusion spéciales. Voir sous mode d'administration.

Informations
Chez les patients suspectés d'avoir un infarctus du myocarde, on a observé un effet synergique positif sur l'espérance de vie grâce à l'association d'acide acétylsalicylique (AAS) et de streptokinase. L'administration d'AAS devrait débuter avant le traitement par la streptokinase et se poursuivre un mois durant.
Conserver le médicament soigneusement et hors de la portée des enfants.

Conservation
La Streptase ne peut être utilisée au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage et le récipient avec la mention «Exp.». Conserver la substance sèche entre 2 et 25 °C.
Après dissolution dans une solution physiologique stérile de NaCl, la Streptase peut être conservée sans perte d'activité pendant 24 heures au réfrigérateur à +2 à +8 °C.

Numéros OICM

29738.

Mise à jour de l'information

Novembre 1996.
RL88