Somnifère combiné 

Composition

Principe actif
Méthaqualone, DCI, Chlorhydrate de diphénhydramine, DCI.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient: 250 mg de méthaqualone + 25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine.

Propriétés/Effets

Le Toquilone compositum réduit le temps d'endormissement et la fréquence des réveils nocturnes, d'une part, et prolonge la durée totale du sommeil par sédation de la formation réticulaire, d'autre part. L'endormissement se produit en l'espace de 10 à 30 minutes et dure généralement 6 à 8 heures.

Pharmacocinétique

Absorption
La méthaqualone est résorbée rapidement et complètement dans le tractus gastro-intestinal. Après la prise de 300 mg de méthaqualone, des taux sériques significatifs peuvent être constatés au bout de 30 minutes; les concentrations sériques maximales sont atteintes au bout de 1 à 2 heures.
La diphénhydramine est rapidement résorbée par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sériques maximales de 81 à 159 ng/ml sont atteintes en l'espace de 2 à 4 heures après administration p.o. de 100 mg de diphénhydramine.

Distribution
La méthaqualone se lie, dans une large mesure, aux protéines plasmatiques. L'élimination plasmatique s'effectue en deux phases: la réduction initiale rapide (phase α - t ½  ~1 h), due à la répartition de la méthaqualone dans le tissu périphérique, d'une part, et à l'élimination d'autre part, et la réduction lente (phase β - t ½  ~19 h) de la méthaqualone, qui dépend de la liaison des protéines, du métabolisme, de l'élimination biliaire et de la circulation entérohépatique de la méthaqualone et de ses métabolites. Des études effectuées sur des souris ont montré que la méthaqualone traverse la barrière placentaire; des métabolites inactifs de la méthaqualone peuvent passer dans le lait maternel.
Le taux de liaison plasmatique de la diphénhydramine est d'environ 98%.

Métabolisme
La métabolisation de la méthaqualone s'effectue, de manière quasiment totale, par hydroxylation pour constituer des métabolites inactifs. Les principaux métabolites sont la 4-hydroxyméthaqualone et l'oxyde d'azote.
La diphénhydramine est métabolisée dans le foie par oxydation et conjugaison.

Elimination
Outre la 4-hydroxyméthaqualone qui est éliminée par la bile, les métabolites inactifs sont conjugués et éliminés dans l'urine. Une partie très réduite de la méthaqualone (environ 2%) est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Seule une quantité minime de diphénhydramine apparaît de manière inchangée dans l'urine. La demi-vie d'élimination est d'environ 6-8 heures. L'excretion est pratiquement complète après 24 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
En cas d'insuffisance rénale et chez des patients âgés, voir le chapitre «Posologie/Mode d'emploi».

Indications/Possibilités d'emploi

Difficultés d'endormissement et troubles du sommeil avec répercussion clinique significative, si d'autres traitements se sont avérés inefficaces.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle
½ à 1 comprimé par jour, pris le soir immédiatement avant le coucher.

Instructions spéciales pour le dosage

Méthaqualone: chez les personnes âgées, la méthaqualone doit être utilisée avec précaution et la posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale et présentant un taux de filtration glomérulaire supérieur à 50 ml/min., la méthaqualone peut être prescrite aux doses indiquées ci-dessus. Si le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 50 ml/min., la prise de méthaqualone est déconseillée. Un dosage individuel est particulièrement indiqué pour les personnes âgées ou qui souffrent d'une insuffisance rénale. En cas de brusque arrêt du traitement à la méthaqualone, un syndrome de sevrage peut apparaître.

Diphénhydramine: chez les patients avec une insuffisance rénale, l'intervalle de dosage doit être de 6 heures lors de filtration glomérulaire supérieure à 50 ml/min., de 6 à 9 heures entre 10 et 50 ml/min. et de 9 à 12 heures lors d'une filtration inférieure à 10 ml/min.

Durée usuelle du traitement
Une utilisation prolongée de somnifères est déconseillée. Pour réduire le risque de dépendance au strict minimum, il est recommandé de prescrire le Toquilone compositum uniquement après examen approfondi et pendant une période réduite au minimum (4 semaines maximum). Le médecin décidera périodiquement d'une éventuelle poursuite du traitement. Syndrome de sevrage: voir le paragraphe «Remarques particulières».

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la méthaqualone ou au chlorhydrate de diphénhydramine. Insuffisance hépatique, épilepsie. Troubles respiratoires graves. Myasthénie.

Précautions
Le Toquilone compositum affecte la capacité de réaction des conducteurs de véhicules et de machines. Il présente un risque d'accoutumance, de dépendance et d'abus; il convient, par conséquent, de le prescrire et de fixer la posologie avec précaution, en particulier chez les sujets à risque de toxicomanie.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D: Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain.
Etant donné que le Toquilone compositum ne possède pas d'indication vitale, il ne doit pas être pris durant la grossesse. Des métabolites inactifs de la méthaqualone passent dans le lait maternel. La diphénhydramine passe également dans le lait maternel. Le Toquilone compositum ne doit pas être pris durant la période d'allaitement.

Effets indésirables

Méthaqualone: outre le phénomène de dépendance, d'autres effets secondaires peuvent se manifester lors de la prise de doses thérapeutiques: maux de tête, fatigue, nausée, vertiges, sécheresse buccale, agitation, transpiration, troubles gastriques ou intestinaux, urticaire, paresthésie passagère. Dans ce dernier cas, il convient d'interrompre le traitement. Très rarement se produit une anémie aplasique (moins de 0,1%). Des polyneuropathies peuvent également survenir.

Diphénhydramine: troubles gastro-intestinaux, sécheresse buccale, troubles du système nerveux central, réactions d'hypersensibilité (réactions cutanées), troubles mictionnels (prostate), apparition d'un glaucome (glaucome à angle fermé), réactions cutanées inférieures à 0,1%, modifications de la crase sanguine inférieures à 0,1%, états d'agitation (lors de surdosage).

Interactions

L'absorption d'alcool durant le traitement est déconseillée. La prise de médicaments sédatifs et psychotropes durant le traitement doit faire l'objet de précautions particulières. La prise concomitante de somnifères et de tranquillisants peut renforcer l'effet sédatif central du Toquilone compositum.

Surdosage

Méthaqualone
En fonction de la dose absorbée, le patient peut perdre connaissance pour une période de quelques heures à plusieurs jours. Dans les cas de surdosage léger, la peau, spécialement celle du visage, présente souvent des rougeurs; dans les cas graves, son aspect est plutôt normal ou blême. Le comportement moteur typique est caractérisé par une hypermotricité aiguë. L'intoxication grave provoque des spasmes tonico-cloniques (tétraspasmie). Parallèlement à l'élimination progressive de la méthaqualone, le taux sanguin descend au-dessous du seuil de convulsion et la phase initiale d'un trouble moteur important réapparaît. Elle évolue vers un état de somnolence et de délire souvent accompagnés de tremblements. Il convient de noter que les surdosages importants n'affectent pas notablement la respiration spontanée, ni le réflexe tussigène. Le coeur et la circulation ne sont surchargés que dans la phase spasmodique. Pourtant on ne constate aucune modification spécifique de l'électrocardiogramme.

Mesures thérapeutiques
L'intoxication aiguë par la méthaqualone nécessite une thérapie spécifique appropriée. Pour dégager les voies respiratoires (risque d'aspiration), il est recommandé d'effectuer une intubation orotrachéale malgré la poursuite de la respiration spontanée. En outre, il est recommandé de procéder à un lavage d'estomac et à une administration de charbon actif. Les spasmes tonico-cloniques peuvent être supprimés par l'administration d'anticonvulsivants, par exemple diazépam (dispositif de ventilation artificielle!). En cas d'agitation motrice grave, une relaxation du patient inconscient et ventilé peut être effectuée à l'aide d'un relaxant musculaire. Les agents stimulant le système nerveux central sont contre-indiquées en cas d'agitation motrice et de tendance spasmodique. Des mesures physiques sont indiqués en cas d'hypothermie ou d'hyperthermie. L'hémodialyse et l'hémoperfusion ne devront être pratiquées que dans les cas extrêmement graves.

Diphénhydramine
L'intoxication peut se manifester par un effet sédatif central ou par une excitation centrale. Outre les symptômes d'intoxication au niveau du système nerveux central (hallucinations, troubles de la coordination, crampes), on peut également observer des symptômes caractéristiques d'une intoxication par l'atropine (dilatation des pupilles, sécheresse buccale, rougeur faciale, constipation et fièvre) dus à l'effet anticholinergique des antihistaminiques. Le traitement d'une intoxication par la diphénhydramine repose sur un lavage gastrique et l'administration de charbon actif. Les crampes tonico-cloniques sont supprimées à l'aide de diazépam. La physostigmine est efficace pour combattre les symptômes anticholinergiques du SNC (crampes, hallucinations, coma). Des mesures pour abaisser la température sont recommandées lors d'hyperpyrexie.

Remarques particulières

Informations
En cas d'arrêt brusque du traitement à la méthaqualone, un syndrome de sevrage peut apparaître.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «Exp.».

Numéros OICM

30414.

Mise à jour de l'information

Juin 1995.
RL88