Diurétique d'épargne potassique 

Composition

1 gélule contient:

Principes actifs: 0,050 g de triamtérène et 0,025 g de benzthiazide.

Excipients: colorants E 127 et E 132.

Propriétés/Effets

Le Dyrenium compositum est une association diurétique qui contient deux diurétiques complémentaires, le triamtérène et le benzthiazide.
L'hyperaldostéronisme secondaire, fréquent lors du traitement des oedèmes, n'entrave pas l'effet du Dyrenium compositum.
A la différence des autres saliurétiques, le Dyrenium compositum n'expose qu'à un très faible risque d'hypokaliémie ou d'alcalose hypochlorémique.
Le triamtérène peut avoir un effet sur le taux sérique de magnésium. Il agit en inhibant la réabsorption de sodium dans le tubule distal, là où les minéralocorticoïdes de la corticosurrénale (surtout l'aldostérone) stimulent l'échange des cations Na+/K+ et Na+/H+. Il n'agit pas par antagonisme compétitif de l'aldostérone, mais son effet repose sur cet échange cationique et est ainsi indépendant de l'intensité de la sécrétion d'aldostérone.
Le Dyrenium compositum contient deux diurétiques dont les sites et mécanismes d'action sont différents. Une partie de l'importante quantité de sodium et d'eau qui est libérée dans le tubule proximal sous l'effet du thiazidique ne peut plus être réabsorbée dans le tubule distal, puisque le triamtérène inhibe l'échange de cations (Na+/K+ et Na+/H+).
Les conséquences cliniques sont les suivantes:
importante élimination d'eau et de sodium;
élimination souvent normale des autres électrolytes, en particulier le potassium, et de l'hydrogène.
Autrement dit, avec le Dyrenium compositum, l'élimination de sodium - abondante - est séparée de l'élimination de potassium, qui reste comprise dans les limites physiologiques.
Cette conservation des réserves potassiques de l'organisme garantit une meilleure sécurité d'emploi chez les malades recevant des glucosides digitaliques: en effet, le risque de toxicité digitalique, lié à la diminution des réserves intramyocardiques de potassium, se trouve très largement limité.
Le tableau ci-après représente schématiquement le mécanisme d'action du Dyrenium compositum.

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Diurétique           Elimination urinaire d'eau et  
                     d'électrolytes (en comparaison 
                     avec les valeurs initiales)    
                     H2O    Na+    Cl-    K+    H+  
----------------------------------------------------
Benzthiazide         ++     ++     ++     +     +   
----------------------------------------------------
Triamtérène          +      +      +      -     -   
----------------------------------------------------
Dyrenium compositum  +++    +++    +++    =     =   
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
Le benzthiazide est un équivalent de l'hydrochlorothiazide. On sait de celui-ci qu'il est absorbé à raison de 60 à 70% par le tractus gastro-intestinal.
Le triamtérène est résorbé en quantités variables par le tractus gastro-intestinal, mais cette résorption est rapide.
Après l'administration de doses uniques de 100- 200 mg, on a enregistré des concentrations plasmatiques maximales de 0,05-0,28 µg/ml, dans les deux à quatre heures suivant la prise. La biodisponibilité du triamtérène est d'environ 50%.

Distribution

Benzthiazide: il y a peu d'informations sur sa distribution dans l'organisme; on suppose toutefois que la distribution du benzthiazide est similaire à celle des autres thiazidiques. Les thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel. L'effet diurétique du benzthiazide apparaît 2 heures après l'administration et dure jusqu'à 12 heures.

Triamtérène: le triamtérène est distribué dans la bile. Dans le sang, le taux de liaison du triamtérène aux protéines plasmatiques est d'environ 67%. Chez l'animal, le triamtérène franchit la barrière placentaire, et le principe actif est excrété en faible quantité dans le lait.
Il n'existe toutefois pas de données cliniques permettant de savoir si le triamtérène est excrété dans le lait maternel chez la femme.
L'effet diurétique du triamtérène apparaît 2 à 4 heures après l'administration, atteint son maximum entre la 3e et la 4e heure et persiste jusqu'à la 7e-9e heure. La durée d'action dépend de plusieurs facteurs, surtout de la fonction rénale.

Métabolisme

Benzthiazide: pas d'information précise.

Triamtérène: il est essentiellement métabolisé en 6-p-hydroxytriamtérène et son sulfoconjugué.

Elimination
Le benzthiazide est éliminé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique a été estimée à 5-15 h.

Triamtérène: la demi-vie plasmatique est de 100-150 minutes. Le principe actif est éliminé sous forme inchangée et sous forme métabolisée. Dans une étude menée chez des hommes sains, l'élimination urinaire de 6-p-hydroxytriamtérène a été trois fois plus importante que celle du triamtérène inchangé.
La fraction moyenne de principe actif retrouvée dans les urines au cours des 48 premières heures suivant la prise était de 21%.

Indications/Possibilités d'emploi

Oedèmes
Traitement des oedèmes d'étiologique diverse:
insuffisance cardiaque congestive décompensée;
cirrhose du foie avec oedèmes et ascite;
oedèmes du syndrome néphrotique;
oedèmes d'origine diverse (oedèmes idiopathiques, iatrogènes, variqueux, lymphatiques, néoplasiques et consécutifs à une phlébite).
Le Dyrenium compositum convient également pour le traitement des oedèmes réfractaires, car il est efficace même dans les cas devenus réfractaires aux autres diurétiques par suite du développement d'un hyperaldostéronisme secondaire.

Hypertension artérielle
Dans cette situation, l'intérêt du Dyrenium compositum tient au fait que sa composante thiazidique exerce un effet antihypertenseur et que le triamtérène a un effet d'épargne potassique.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie doit être ajustée suivant l'état du malade et sa réponse au traitement.

Oedèmes
La posologie dépend de l'apport alimentaire de sodium: plus la restriction de l'apport alimentaire de sodium est stricte, plus la dose optimale peut être faible.

Dose initiale: 2 gélules/jour.

Dose d'entretien (si l'effet est satisfaisant): 1-2 gélules de façon intermittente.

Dose maximale (si l'effet est insuffisant): 3-4 gélules/jour.

Mode d'emploi
Prendre les gélules de préférence avant le petit déjeuner ou le repas de midi pour prévenir les nausées (voir «Effets indésirables»). Le Dyrenium compositum doit être pris tous les jours pendant 3 à 5 jours. Dès qu'un effet satisfaisant est observé, il faut poursuivre le traitement de façon intermittente: 3 gélules en l'espace de 6 jours ou 1 gélule tous les 2 jours.
L'utilisation de Dyrenium compositum ne donne généralement pas lieu à une hypokaliémie (à l'exception des diabétiques). C'est pourquoi il faut renoncer à toute substitution potassique. On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant l'emploi de Dyrenium compositum chez les enfants.

Hypertension artérielle
Il est recommandé d'administrer tous les jours des doses modérées. La posologie initiale est habituellement de 1 gélule 2× par jour après les repas. Par la suite, la posologie doit être ajustée suivant l'évolution individuelle. Quand des malades reçoivent simultanément du Dyrenium compositum et d'autres antihypertenseurs, il est recommandé de diminuer généralement de moitié la posologie de ces derniers.
Le Dyrenium compositum doit être pris après les repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Le Dyrenium compositum est contre-indiqué dans les cas suivants:
insuffisance hépatique grave;
insuffisance rénale évolutive, y compris anurie (la néphrose peut constituer une exception);
lors de la prise d'autres médicaments d'épargne potassique;
dégradation de la fonction rénale, avec oligurie et augmentation de l'azotémie, pendant le traitement;
hypersensibilité à l'un des principes actifs ou aux sulfamides;
hyperkaliémie, hyponatrémie.

Précautions
Il faut périodiquement contrôler l'ionogramme sérique pendant le traitement, car le Dyrenium compositum, qui contient deux diurétiques, peut provoquer des modifications de l'équilibre électrolytique. Le Dyrenium compositum peut induire une dégradation discrète ou modérée de la fonction rénale. Ce phénomène est rare sous traitement intermittent (tous les deux jours) et réversible à l'arrêt du traitement. Cependant, s'il apparaît une augmentation de l'azotémie, il faut arrêter le traitement.
En cas de cirrhose avec splénomégalie, on peut noter des anomalies hématologiques, notamment une thrombopénie, une leucopénie et une anémie mégaloblastique. Chez ces malades, de même qu'en cas de suspicion de carence en acide folique, il est recommandé de contrôler périodiquement l'hémogramme.
Comme le Dyrenium compositum exerce un effet hypotenseur, il faut généralement diminuer la posologie en cas d'association avec un autre antihypertenseur. Quand on associe du Dyrenium compositum à un traitement antihypertenseur pré-existant, il faut au moins diminuer de moitié la dose de l'autre antihypertenseur, surtout s'il s'agit d'un ganglioplégique. Ultérieurement, un ajustement posologique peut être nécessaire.
En cas de traitement par le Dyrenium compositum, il ne faut prescrire ni apport médicamenteux supplémentaire de potassium, ni diurétiques d'épargne potassique.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) peuvent également augmenter le taux sérique de potassium; il faut donc, si possible, éviter d'associer ces médicaments au Dyrenium compositum (en raison du risque d'hyperkaliémie sévère), d'autant plus qu'avec une telle association l'effet hypotenseur est renforcé.
Chez les diabétiques, on peut aussi parfois noter une hyperkaliémie. Le benzthiazide contenu dans le Dyrenium compositum peut induire une hyperglycémie et une glycosurie chez les malades prédisposés au diabète. Chez les diabétiques, les besoins en insuline peuvent se modifier. Il peut aussi se développer une hyperuricémie et, éventuellement, des accès de goutte. Les thiazidiques diminuent l'élimination de calcium. Sous traitement prolongé par les thiazidiques, le taux sérique de calcium et de cholestérol peut légèrement augmenter.
Il faut périodiquement rechercher d'éventuelles modifications de l'hémogramme et des lésions hépatiques. Sous traitement par des thiazidiques, on a décrit, rarement, une leucopénie, une thrombopénie, une agranulocytose et une anémie aplasique.
Il faut régulièrement contrôler les taux sériques de créatinine et de potassium, pour surveiller la fonction rénale, surtout en cas d'insuffisance rénale ou hépatique ou de diabète prouvés ou suspectés.
Le Dyrenium compositum ne doit être utilisé qu'avec précaution en cas de risque de calculs rénaux ou de goutte, ainsi que chez les patients ayant déjà eu des calculs rénaux, étant donné que le triamtérène et ses métabolites ont été trouvés dans des calculs rénaux.
En cas d'insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, des modifications de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déboucher sur un coma hépatique. Dans ces cas, le médecin doit donc être particulièrement prudent, comme avec tous les autres diurétiques, et rechercher les signes avant-coureurs du coma hépatique tels que confusion, somnolence et tremblement.
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA puisque ceux-ci peuvent induire ou renforcer une hyperkaliémie.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D.
Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain.
Le Dyrenium compositum ne doit être administré à des femmes enceintes que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque foetal.

Allaitement: Le triamtérène passe dans le lait maternel. Il faut éviter d'utiliser du Dyrenium compositum pendant l'allaitement. Si ce traitement est jugé absolument indispensable, il faut arrêter l'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement bénins. L'incidence des réactions sérieuses est habituellement inférieure à 0,1%. Il est rare que des effets indésirables imposent l'arrêt du traitement.

Effets secondaires fréquents
Etourdissements (surtout en début du traitement);
nausées et vomissements: les nausées et vomissements peuvent également traduire des anomalies électrolytiques (voir «Précautions»);
crampes musculaires; fatigue; céphalées; diarrhée; constipation; sécheresse de la bouche.

Effets secondaires occasionnels
Les thiazidiques peuvent parfois provoquer des paresthésies et un ictère.

Effets secondaires rares
Réactions anaphylactiques; hyperkaliémie, hypokaliémie; hypotension orthostatique;
néphrite interstitielle aiguë; la responsabilité du médicament n'est pas démontrée.
Thrombopénie ou pancréatite, y compris chez des nouveau-nés issus de mères traitées par des thiazidiques pendant la grossesse;
lithiases rénales contenant du triamtérène;
leucopénie, neutropénie, anomalies hématologiques de type mégaloblastique, surtout en cas de cirrhose du foie (voir «Précautions»);
arythmies; modifications de l'ECG; exanthèmes, y compris syndrome de Lyell; purpura; photosensibilisation.

Interactions

Substitution potassique concomitante (voir «Précautions»). Les saliurétiques inhibent l'élimination rénale du lithium, renforçant par là la cardio- et neurotoxicité du lithium. Il ne faut donc prescrire du Dyrenium compositum qu'avec prudence aux malades recevant du lithium.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'indométacine peuvent réduire l'effet du Dyrenium compositum.
Chez quelques malades traités simultanément par le Dyrenium compositum et l'indométacine, on a décrit une éventuelle interaction débouchant sur une insuffisance rénale aiguë, il faut donc être particulièrement prudent chez les malades qui reçoivent simultanément des anti-inflammatoires nonstéroïdiens et des médicaments d'épargne potassique tels que le triamtérène.
Les inhibiteurs de l'ECA ainsi que d'autres diurétiques d'épargne potassique peuvent augmenter les valeurs sériques de potassium; la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de ces substances avec Dyrenium compositum ou d'autres médicaments d'épargne potassique (risque d'hyperkaliémie sévère), l'effet hypotenseur pouvant lui aussi être renforcé. Chez les sujets diabétiques, une hypokaliémie peut survenir occasionnellement.
La prise concomitante de chlorpropamide peut augmenter le risque d'hyponatrémie grave.

Surdosage

Un surdosage se caractérise généralement par des altérations de l'équilibre électrolytique (en particulier une hyperkaliémie). D'autres symptômes peuvent être des nausées, des vomissements, d'autres troubles gastro-intestinaux, des faiblesses et év. une hypotension. Des examens précis destinés à évaluer les modifications de l'équilibre liquidien et électrolytique doivent être pratiqués. Procéder immédiatement à une vidange de l'estomac (vomissements ou lavage gastrique). On ne dispose pas d'un antidote spécifique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune connue.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.

Conservation
Le Dyrenium compositum doit être conservé au sec.
Le Dyrenium compositum a une date limite d'utilisation; voir la date de péremption imprimée sur la boîte.

Numéros OICM

30886.

Mise à jour de l'information

Juillet 1998.
RL88