CompositionPrincipes actifs
Melphalanum.
Excipients
Comprimés filmés: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii staeras, Hypromellosum, Titanium dioxidum (E 171), Macrogolum 400.
Poudre et solvant pour préparer une solution pour injection ou perfusion (i.v.): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum et Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
Solvants: Natrii citras (équivalent à 46,9 mg de sodium), Propylenglycolum, Ethanolum (96%) 0,52 ml et Aqua ad solutionem.
Indications/Possibilités d’emploiMyélome multiple.
Carcinome ovarien avancé.
Carcinome mammaire.
Alkeran, administré seul ou en association dans le carcinome mammaire avancé, peut procurer certains résultats thérapeutiques.
Perfusion artérielle régionale en cas de mélanome malin localisé ou de sarcome des parties molles au niveau des extrémités.
Polycythaemia rubra vera: Alkeran s’est avéré efficace chez certains patients.
Alkeran i.v. est utilisé à doses élevées en traitement préalable à la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques, seul ou en association avec la radiothérapie et/ou avec d’autres cytostatiques, pour renforcer le résultat du traitement conventionnel en cas de neuroblastome chez l’enfant et l’adolescent ou de myélome multiple.
Posologie/Mode d’emploiAlkeran est un cytostatique de la classe des alcoylants. Son utilisation doit donc être réservée à un spécialiste.
Les comprimés filmés d’Alkeran sont à prendre à jeun.
Ne pas fractionner ou réduire en poudre les comprimés filmés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés filmés. Eviter d’inspirer des particules de comprimés (p.ex. lorsqu’un comprimé a été endommagé) ainsi qu’un contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et en cas de contact avec les yeux, les rincer avec de l’eau.
Événements thromboemboliques
Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide (non autorisé en Suisse) et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie doit être mise en œuvre au moins pendant les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombogène. La décision quant à la mise en œuvre de mesures thromboprophylactiques doit être prise individuellement pour chaque patient après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
En cas d’événement thromboembolique, le traitement doit être interrompu, et un traitement anticoagulant standard doit être commencé. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé sous traitement anticoagulant et que toutes les complications de l’événement thromboembolique ont été traitées, le traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être repris à la dose initiale après évaluation appropriée des risques et des bénéfices. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant le traitement au melphalan.
Myélome multiple
Application orale
La posologie usuelle par voie orale est de 0,15 mg/kg/jour en prises fractionnées pendant 4 jours. Ce traitement est répété toutes les 6 semaines.
De nombreux schémas posologiques ont été décrits et doivent être étudiés en détail dans la littérature scientifique.
Alkeran peut se révéler plus efficace en association avec la prednisone qu’administré seul. Le traitement combiné est habituellement intermittent.
Chez les patients ayant répondu au traitement, le fait de le prolonger au-delà d’une année ne semble pas améliorer les résultats thérapeutiques.
Application i.v
Alkeran i.v. a été administré toutes les 2 à 6 semaines comme monothérapie ou associé à d’autres cytostatiques à raison de 8 à 30 mg/m² de surface corporelle, soit 0,2 à 0,75 mg/kg de poids corporel. En outre, la prednisone a été incluse dans certains schémas thérapeutiques. Il convient de consulter la littérature à ce sujet. Si Alkeran i.v. est administré en monothérapie, la posologie usuelle est de 0,4 mg/kg (16 mg/m²). Répéter les doses à intervalles correspondants, par exemple toutes les 4 semaines, pour autant que la formule sanguine périphérique se soit normalisée dans l’intervalle.
Si une posologie très élevée est requise par voie i.v., administrer la médication par doses unitaires de 100 à 200 mg/m² (2,5 à 5,0 mg/kg env.). Si la posologie choisie est supérieure à 140 mg/m², une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est indispensable. En présence d’une fonction rénale diminuée, il convient de réduire la posologie de 50%. Compte tenu de la myélosuppression sévère causée par l’administration à forte dose d’Alkeran i.v., le traitement ne doit être effectué que dans des centres spécialisés et par des spécialistes. Le traitement ne doit être mené en général que chez des patients de moins de 60 ans.
Carcinome ovarien avancé
Application orale
La posologie orale usuelle est de 0,2 mg/kg/jour pendant 5 jours. Ce traitement sera répété toutes les 4 à 8 semaines ou dès l’apparition d’une normalisation de la formule sanguine périphérique.
Application i.v
La posologie d’Alkeran i.v. administré comme monothérapie est habituellement de 1 mg/kg (env. 40 mg/m²) toutes les 4 semaines. Toutefois, en cas de traitement combiné, elle est de 0,3 ou 0,4 mg/kg (12 à 16 mg/m²) i.v. toutes les 4 à 6 semaines.
Carcinome mammaire
La posologie par voie orale est de 0,15 mg/kg ou de 6 mg/m² toutes les 6 semaines pendant 5 jours. A l’apparition d’une toxicité médullaire, la dose sera réduite.
Perfusion artérielle régionale avec hyperthermie en cas de mélanome malin ou de sarcome des parties molles
Pour les posologies et techniques perfusionnelles utilisées, consulter la littérature scientifique actuelle.
Polycythaemia rubra vera
La posologie usuelle, appliquée par voie orale pour induire une rémission, est de 6 à 10 mg/jour pendant 5 à 7 jours. Après quoi, l’on administre 2 à 4 mg/jour jusqu’à l’obtention d’un contrôle satisfaisant de l’affection. Maintenir ensuite le traitement à raison d’une administration hebdomadaire de 2 à 6 mg.
L’administration prolongée d’Alkeran pouvant provoquer une myélodépression sévère, il est indispensable de surveiller régulièrement la formule sanguine en ajustant la posologie en conséquence, voire d’interrompre le traitement.
Neuroblastome avancé (enfants et adolescents)
Des doses i.v. de 100 à 240 mg/m² de surface corporelle (réparties, dans certains cas, sur 3 jours successifs) avec transplantation de cellules-souches hématopoïétiques ont été administrées conjointement avec la chirurgie, avec la radiothérapie ou avec d’autres cytostatiques.
Instructions posologiques spécifiques
Patients âgés
Bien qu’Alkeran ait été utilisé fréquemment chez des patients âgés à la posologie conventionnelle, aucune donnée spécifique n’est disponible en la matière. On ne dispose guère d’expérience sur l’application d’Alkeran i.v., à des posologies élevées chez la personne âgée. Il convient donc de tenir compte également de l’état de santé général et des fonctions organiques avant la mise en œuvre d’Alkeran i.v. à doses élevées.
Posologie dans l’insuffisance rénale
La clairance d’Alkeran peut être diminuée dans l’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, il convient de réduire initialement la posologie conventionnelle d’Alkeran i.v. (8 à 40 mg/m²) de 50%. Après quoi, la posologie sera définie en fonction de la formule sanguine.
Si Alkeran i.v. est administré à des doses élevées (100 à 240 mg/m²), une réduction éventuelle de la posologie sera subordonnée au degré d’insuffisance rénale, à une nouvelle perfusion de cellules-souches hématopoïétiques et à la nécessité thérapeutique.
Lors du traitement par Alkeran, utilisé à doses élevées et pratiqué en l’absence d’une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), une réduction posologique de 50% est en général courante. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère, un traitement par Alkeran fortement dosé, pratiqué sans association à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, n’est pas recommandé. Le traitement par Alkeran fortement dosé, associé à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, a été mis en oeuvre avec succès chez certains patients dialysés, ayant présenté une insuffisance rénale au stade terminal. Pour l’information détaillée, se reporter à la littérature spécialisée.
Instructions pour l’application parentérale
Après dissolution de la poudre, la solution d’Alkeran peut être administrée en injections intraveineuses, en perfusions ou en perfusions régionales (voir «Remarques particulières» - «Remarques concernant la manipulation»).
Contre-indicationsAlkeran ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité avérée au melphalan ou à l’un de ses excipients.
Grossesse chez les femmes en âge de procréer et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsAlkeran ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique.
Événements thromboemboliques
Le traitement au melphalan combiné avec des substances immunomodulatrices telles que le lénalidomide et les glucocorticoïdes est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.
Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si des symptômes tels qu’un essoufflement, une toux, des douleurs thoraciques ou des douleurs et/ou un gonflement au niveau des bras et des jambes se manifestent. Des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque pouvant être influencés (p. ex. arrêter de fumer, contrôler l’hypertension et l’hyperlipidémie).
L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse ou d’autres substances susceptibles d’augmenter le risque de thrombose doivent être utilisées avec prudence.
L’utilisation de médicaments pour la thromboprophylaxie doit être recommandée, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique supplémentaires.
Application parentérale
Un épanchement extravasculaire d’Alkeran i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants;il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution d’Alkeran dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
En raison des risques potentiels et des soins requis, l’administration d’Alkeran à doses élevées est réservée aux spécialistes exerçant en milieux spécialisés. Le cas échéant, les patients traités par des doses élevées d’Alkeran recevront une prophylaxie anti-infectieuse, voire des produits sanguins de substitution.
Avant de mettre en oeuvre Alkeran i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
Manipulation sûre des comprimés de melphalan
Voir rubrique «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation».
Lors de la manipulation des formulations de melphalan, il convient de respecter les directives relatives à la manipulation des préparations cytotoxiques conformément aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur.
Surveillance
Alkeran est un myélodépresseur puissant; en conséquence, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose pendant et après le traitement, afin de prévenir une dépression médullaire excessive et d’écarter le risque d’aplasie médullaire irréversible.
L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt du traitement, il convient d’interrompre les prises dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
De par sa toxicité médullaire élevée, Alkeran sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement sous radiothérapie ou chimiothérapie.
Lors de prise orale d’Alkeran, son absorption est très variable. Raison pour laquelle il peut s’avérer nécessaire d’adapter la dose avec précaution jusqu’à la myélosuppression pour s’assurer que la concentration plasmatique thérapeutique est atteinte.
Vaccins vivants
Les vaccinations peuvent s’avérer inefficaces pendant un traitement par Alkeran en raison de l’immunosuppression. Les vaccinations à virus vivants ne sont pas conseillées en raison d’un risque d’infection.
Mutagénicité
Des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan (voir rubrique «Données précliniques»).
Cancérogénicité (secondes tumeurs primitives)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD)
Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée d’Alkeran lors du traitement du amylose, du mélanome malin, du myélome multiple, du Macroglobulinémie, du maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
Avant le début du traitement, le risque leucémogène (LAM et SMD) doit être comparé au bénéfice thérapeutique potentiel, en particulier s’il est envisagé d’utiliser Alkeran en association avec le thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été démontré que ces associations augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, un suivi médical régulier pour le dépistage précoce de maladies cancéreuses doit être assuré et, si nécessaire, une thérapie doit être mise en place.
Tumeurs solides
L’utilisation de substances alkylantes a été associée au développement de secondes tumeurs primitives (STP). Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone et, dans une moindre mesure, le thalidomide et la prednisone est particulièrement associé à un risque accru de STP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
Les caractéristiques du patient (p. ex. âge, origine ethnique), l’indication principale et les modalités de traitement (p. ex. radiothérapie, transplantation) ainsi que les facteurs de risque environnementaux (p. ex. tabagisme) doivent être évalués avant l’administration de melphalan.
Programme de prévention de la grossesse
Programme pour les patientes
En raison du risque déjà accru de thromboembolie veineuse lors du traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone, les contraceptifs oraux combinés ne sont pas recommandés, car ils peuvent augmenter davantage le risque d’événements thromboemboliques. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux combinés au moment du traitement doivent passer à une autre méthode de contraception fiable (préparations progestatives pures inhibant l’ovulation telles que le désogestrel, une méthode de barrière, etc.) Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt d’un contraceptif oral combiné.
Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une thromboprophylaxie pendant la durée d’utilisation du contraceptif oral combiné. La patiente doit être correctement informée du risque de thromboembolie veineuse.
Programme pour les patients
Alkeran peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Alkeran d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Alkeran et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
Insuffisance rénale
La clairance d’Alkeran peut diminuer en cas d’insuffisance rénale avec éventuelle dépression médullaire d’origine urémique. Il peut donc être nécessaire de réduire la posologie et de placer le patient sous surveillance étroite (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» - «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
Ingrédients d'intérêt particulier
Alkeran Injection/Perfusion
Sodium
Ce médicament contient 46,9 mg de sodium par 10 ml de flacon-ampoule de solvant, cela équivaut à 2,35 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Alkeran Injection/Perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, en particulier chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Ethanol
Ce médicament contient 0,4 g d'alcool (éthanol) par 10 ml de solvant, cela équivaut à 0,04 g/ml (4 % p/v). La quantité en 10 ml de ce médicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
InteractionsVaccins vivants
La vaccination avec des vaccins vivants n’est pas recommandée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Acide nalidixique
Des cas d’entérocolite hémorragique avec issue fatale ont été rapportés chez l’enfant après une administration simultanée d’acide nalidixique et de doses intraveineuses élevées d’Alkeran.
Ciclosporine
Une insuffisance rénale a été observée après transplantation de moelle osseuse chez des patients prétraités par doses élevées d’Alkeran, lorsque la ciclosporine a été administrée en même temps pour prévenir la réaction de greffon contre hôte.
Busulfan
Chez les enfants et les adolescents, il a été rapporté pour le schéma busulfan/melphalan que l’administration de melphalan dans les 24 heures suivant la dernière administration orale de busulfan peut avoir une influence sur le développement de toxicités. Une réduction de la fréquence de la maladie veino-occlusive hépatique et d’autres toxicités liées au traitement a été observée chez les patients lorsqu’il y avait un intervalle d’au moins 24 heures entre la dernière dose de busulfan et la première dose de melphalan.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Aucune donnée clinique sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte n’est actuellement disponible. Sur la base des résultats d’études menées sur les animaux et de la similarité avec d’autres substances alkylantes à potentiel tératogène, le risque de malformations chez l’être humain ne peut être exclu (voir rubrique «Contre-indications»). D’autres études réalisées chez l’animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
L’allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Alkeran (voir rubrique «Contre-indications»).
Fertilité
Des études réalisées chez l’animal ont révélé un effet sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Comme dans toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception est recommandée si l’un des partenaires est traité par Alkeran (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude spécifique n’a été effectuée. Faire preuve de prudence lors de la conduite et de l’utilisation de machines en raison d’effets indésirables comme des nausées et vomissements.
Effets indésirablesL’incidence des effets indésirables dépend de l’indication, de la posologie retenue et de la médication concomitante.
Les effets indésirables observés ont été classés, en raison de leur fréquence, comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1’000 et <1/100), rares (≥1/10’000 et <1/1’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et les polypes)
Fréquence inconnue: leucémie aiguë myéloblastique secondaire et syndrome myélodysplasique (voir rubrique «Mises en garde et précautions – Cancérogénicité»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucopénie (≥10%), thrombocytopénie (≥10%) et anémie (≥10%).
Rares: anémie hémolytique.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilité (voir rubrique «Effets indésirables - Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés») avec symptômes de types urticaire, oedèmes, exanthèmes cutanés et choc anaphylactique après l’administration d’une dose initiale ou d’une dose d’entretien, notamment après application intraveineuse.
A cet égard, un arrêt cardiaque a été rapporté dans de rares cas.
Organes respiratoires
Rares: pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire (dont certains cas à l’issue fatale).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées et vomissements (les deux à raison de 30% aux doses conventionnelles), diarrhées (≥10%), stomatites à des doses élevées (≥10%).
Rares: stomatites aux doses conventionnelles.
Une incidence accrue de diarrhées, de vomissements et de stomatites sous Alkeran, administré à des doses élevées conjointement avec une transplantation de moelle osseuse autologue, constitue un facteur de réduction posologique. Un traitement préalable par cyclophosphamide permet d’atténuer les troubles gastro-intestinaux, survenus sous Alkeran, administré à des doses élevées (pour les détails, se reporter à la littérature).
Troubles hépato-biliaires
Rares: troubles de la fonction hépatique de nature la plus variée, anomalies au niveau de tests hépatiques jusqu’aux manifestations cliniques à type d’hépatite ou d’ictère; maladie veino-occlusive du foie (VOD) sous fortes doses parentérales.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: alopécie à des doses élevées (≥10%).
Fréquents: alopécie aux doses conventionnelles.
Rares: exanthème maculopapuleux, prurit (voir rubrique «Effets indésirables» – «Troubles du système immunitaire»).
Troubles musculosquelettiques
En cas de perfusion artérielle régionale
Très fréquent: atrophie musculaire (≥10%), fibrose musculaire (≥10%), myalgies (≥10%), élévation du taux de créatinine-phosphokinase dans le sang (≥10%).
Fréquent: syndrome compartimental.
Très rares: Nécrose musculaire, rhabdomyolyse.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: élévation passagère significative du taux d’urée sanguine au début d’un traitement par melphalan chez les patients atteints d’un myélome et présentant une atteinte rénale préexistante.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très rares: Inhibition de la fonction ovarienne, suivie d’une aménorrhée chez la plupart des patientes traitées en préménopause, azoospermie.
Affections vasculaires
Très rare: thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
Les effets secondaires cliniquement pertinents associés au melphalan en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone comprennent: thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et réactions au site d’administration
Très fréquents: brûlure légère au site d’injection et/ou sensation de chaleur subjective et passagère (66%).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes symptômes d’un surdosage aigu sont les suivants
Comprimés:
Un surdosage oral provoque l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux tel que des nausées, des vomissements et des diarrhées.
Injection:
Les suites immédiates d’un surdosage aigu par voie i.v. sont nausées et vomissements.
Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale et une diarrhée, parfois hémorragique, risquent également d’apparaître.
Injection et comprimés:
Cependant, la manifestation principale se traduit par une aplasie médullaire entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.
Traitement du surdosage aigu
Prendre les mesures générales d’assistance et procéder au besoin à des transfusions sanguines et thrombocytaires. Envisager une hospitalisation avec couverture antibiotique et administration de facteurs hématologiques de croissance.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Des contrôles rigoureux de la formule sanguine s’imposent jusqu’à sa normalisation.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01AA03
Le melphalan est un dérivé de moutarde azotée et fait partie du groupe des alcoylants bifonctionnels.
Mécanisme d’action
L’activation des deux groupes 2-chloro-éthyle induit une liaison covalente entre les N7 de l’ADN-guanine. L’interconnexion de deux chaînes ADN prévient la réplication cellulaire.
Pharmacodynamique
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents alkylants, analogues de la chlorméthine.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.
PharmacocinétiqueAbsorption
La résorption orale du melphalan varie considérablement d’un sujet à l’autre. La biodisponibilité absolue est comprise entre 56 et 85%. Un pic plasmatique est atteint au bout de 0,5 à 2 heures. La prise d’Alkeran immédiatement après un repas retarde l’apparition du pic plasmatique et réduit de 39 à 54% l’aire sous la courbe de concentration (AUC).
Distribution
Le volume moyen de distribution en état d’équilibre varie largement en fonction de la posologie s’élevant à 40 ± 18 l environ. La diffusion dans le liquide céphalorachidien est faible. La liaison aux protéines plasmatiques est de 69–78%, notamment à l’albumine (55–60%) et moins à la glycoprotéine α1 acide (20%). Quelque 30% de la substance sont liés irréversiblement aux protéines plasmatiques (alcoylation). Avec la posologie conventionnelle, la liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration, avec le traitement à doses élevées, elle peut en être fonction. On ignore si le melphalan franchit la barrière placentaire ou s’il diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
L’analyse plasmatique pratiquée après injection de melphalan a mis en évidence la présence de monohydroxymelphalan et de dihydroxymelphalan. Ces métabolites ont atteint un pic plasmatique au bout de 60 et 105 min. respectivement.
Une demi-vie analogue (voir «Elimination») a été observée après administration in vitro (à 37 °C) de melphalan dans le sérum du patient, ce qui indique que le principal facteur de demi-vie chez l’homme réside plutôt au niveau de la dégradation spontanée que du métabolisme enzymatique.
Élimination
Après une dose orale de 0,6 mg de melphalan/kg de poids corporel, la demi-vie plasmatique terminale moyenne a été de 90 ± 57 min, la proportion de substance inchangée mise en évidence dans les urines en l’espace de 24 h ayant atteint 11%. Après administration orale de 0,2 à 0,25 mg/kg de poids corporel, la demi-vie d’élimination moyenne a été de 1,12 ± 0,15 h.
Un modèle bi-exponentiel à 2 compartiments permet une description optimale de la pharmacocinétique du melphalan après administration i.v. de doses conventionnelles ou élevées.
Après perfusion hyperthermique (39 °C), pratiquée à une posologie de 1,75 mg/kg, la demi-vie initiale moyenne a atteint 3,6 ± 1,5 min et la demi-vie terminale 46,5 ± 17,2 min.
Diverses études ont révélé que la clairance varie en fonction de la dose administrée. Lors d’applications i.v. pratiquées à doses élevées (140 mg/m²), la clairance moyenne a été de 564 ± 159 ml/min, la valeur Q0 étant indiquée par 0,9.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La clairance du melphalan peut être diminuée lors d’une insuffisance rénale.
Patients âgés
La cinétique n’est pas modifiée à la posologie usuelle chez la personne âgée;on ne dispose à ce jour d’aucune donnée sur Alkeran i.v. administré à posologie élevée.
Données précliniquesMutagénicité
Alkeran s’est révélé mutagène chez l’animal. Des aberrations chromosomiques ont été observées chez certains patients.
Carcinogénicité
Le melphalan a été étudié, après une injection intrapéritonéale, dans les tests portant sur la carcinogenèse chez le rat et la souris. Le traitement a induit des sarcomes péritonéaux chez le rat; chez la souris, il a provoqué des lymphosarcomes et une incidence accrue dose-dépendante de tumeurs pulmonaires.
Toxicité sur la reproduction
Lors d’études sur la reproduction chez le rat, le traitement au melphalan a entraîné une embryotoxicité et une tératogénicité caractérisées par une incidence accrue de malformations du cerveau (sous-développement, déformation, méningocèle et encéphalocèle), de l’œil (anophtalmie et microphtalmie), un raccourcissement mandibulaire et une hépatocèle.
Chez la souris, le melphalan administré par voie intrapéritonéale à une dose de 7,5 mg/kg a montré des effets sur la reproduction attribuables à des effets cytotoxiques chez les animaux mâles à certains stades de la spermatogenèse et a induit des mutations létales dominantes et des translocations héréditaires dans les cellules germinales post-méiotiques, en particulier au stade intermédiaire ou avancé de la spermatogenèse.
Une étude a été menée pour mesurer les effets du melphalan sur la capacité de reproduction des souris femelles. Les femelles ont reçu une dose intrapéritonéale unique de 7,5 mg/kg de melphalan et ont ensuite été placées avec des mâles non traités pendant la plus grande partie de leur vie reproductive (au moins 347 jours après le traitement). Une réduction prononcée de la taille des portées a été observée dans le premier intervalle après le traitement, suivie d’un rétablissement presque complet. Par la suite, une diminution progressive de la taille des portées a été observée. Dans le même temps, une diminution de la proportion de femelles productives a été observée, celle-ci ayant été associée à une réduction induite du nombre de petits follicules.
Remarques particulièresIncompatibilités
Pour dissoudre la poudre, n’utiliser que le solvant ci-joint; ne pas mélanger la solution reconstituée aux médicaments autres que ceux répertoriés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution (diluée ou non) ayant une stabilité limitée doit être reconstituée immédiatement avant son utilisation. L’intervalle compris entre la préparation de la solution perfusable diluée et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie. La solution inutilisée doit être éliminée dans les règles.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés filmés: Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Poudre pour préparer une solution pour injection ou perfusion: Conserver Alkeran i.v. en dessous de 30 °C et à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine. Ne pas le garder au réfrigérateur, faute de quoi le melphalan risque de floculer lors de la préparation du soluté perfusable.
Remarques concernant la manipulation
Mise en solution d’Alkeran injectable
La solution d’Alkeran injectable doit être préparée à une température d’environ 25 °C. Si le solvant/diluant est utilisé à des températures plus froides, la poudre d’Alkeran peut ne pas se dissoudre correctement, et des particules non dissoutes peuvent subsister. Dissoudre la poudre avec le solvant. Ajouter rapidement 10 ml de solvant en une seule fois à la substance sèche et agiter vigoureusement immédiatement (pendant au moins 50 secondes) jusqu’à dissolution complète. Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette manière. Si le diluant est ajouté lentement et secoué trop tard, des particules insolubles peuvent se former. Il convient de noter également que le fait de secouer peut produire une quantité considérable de très petites bulles d’air. La solution produite étant relativement visqueuse, il faut parfois 2 ou 3 minutes pour que ces bulles se dissolvent. Il peut ainsi être difficile d’évaluer si la solution est claire.
La solution ainsi obtenue est dosée à 5 mg/ml de melphalan et son pH est de 6,5 environ. La stabilité de la solution étant limitée, elle doit être préparée immédiatement avant l’utilisation. La solution non utilisée doit être jetée au bout d’une heure. La solution extemporanée inutilisée ne doit pas être conservée, même au réfrigérateur, sinon elle subit une floculation.
Application intraveineuse
Lorsque les circonstances n’exigent pas de perfusion artérielle régionale, n’administrer Alkeran que par voie intraveineuse. Il est recommandé d’injecter lentement Alkeran i.v. dans la tubulure d’une perfusion i.v. rapide;si cette méthode est inapplicable, incorporer Alkeran dans un soluté perfusable par voie i.v.. Pour ce faire, utiliser du chlorure de sodium à 0,9% de manière que la concentration de melphalan ne dépasse pas 0,45 mg/ml. N’utiliser que du chlorure de sodium à 0,9% comme solution de perfusion et renoncer aux solutés glucosés. Si Alkeran est de nouveau dilué dans un soluté perfusable, sa stabilité diminue et il se dégrade rapidement en fonction de la température croissante. Si Alkeran est perfusé à température ambiante (25 °C env.), l’intervalle compris entre la mise en solution et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie.
Ne pas utiliser la solution d’Alkeran i.v. en cas de turbidité ou de floculation après dissolution ou dilution. Injecter strictement par voie i.v. en évitant tout épanchement extravasculaire. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, envisager de recourir à un cathéter veineux central. Il est conseillé de choisir le cathétérisme veineux central pour administrer Alkeran i.v. à doses élevées avec ou sans transplantation de moelle osseuse autologue.
Perfusion artérielle régionale
Pour pratiquer la perfusion artérielle régionale, consulter la littérature spécialisée.
Manipulation d’Alkeran en toute sécurité
Observer les consignes relatives aux produits cytostatiques lors de la manipulation d’Alkeran, de la préparation de la solution injectable/perfusable et de son élimination (pour les comprimés filmés, voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Numéro d’autorisation30897, 52193 (Swissmedic).
PrésentationComprimés filmés 2mg: 25 (A)
Poudre et solvant pour préparer une solution pour injection ou perfusion:
1 flacon ampoule contenant la poudre; melphalan 50 mg
1 flacon ampoule contenant 10 ml solvant. (A)
Titulaire de l’autorisationAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’informationJanvier 2022
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