Mises en garde et précautions

Alkeran ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique.
Événements thromboemboliques
Le traitement au melphalan combiné avec des substances immunomodulatrices telles que le lénalidomide et les glucocorticoïdes est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.
Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si des symptômes tels qu’un essoufflement, une toux, des douleurs thoraciques ou des douleurs et/ou un gonflement au niveau des bras et des jambes se manifestent. Des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque pouvant être influencés (p. ex. arrêter de fumer, contrôler l’hypertension et l’hyperlipidémie).
L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse ou d’autres substances susceptibles d’augmenter le risque de thrombose doivent être utilisées avec prudence.
L’utilisation de médicaments pour la thromboprophylaxie doit être recommandée, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique supplémentaires.
Application parentérale
Un épanchement extravasculaire d’Alkeran i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants; il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution d’Alkeran dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
En raison des risques potentiels et des soins requis, l’administration d’Alkeran à doses élevées est réservée aux spécialistes exerçant en milieux spécialisés. Le cas échéant, les patients traités par des doses élevées d’Alkeran recevront une prophylaxie anti-infectieuse, voire des produits sanguins de substitution.
Avant de mettre en œuvre Alkeran i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
Manipulation sûre des comprimés de melphalan
Voir rubrique «Remarques particulières» – «Remarques concernant la manipulation».
Lors de la manipulation des formulations de melphalan, il convient de respecter les directives relatives à la manipulation des préparations cytotoxiques conformément aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur.
Surveillance
Alkeran est un myélodépresseur puissant; en conséquence, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose pendant et après le traitement, afin de prévenir une dépression médullaire excessive et d’écarter le risque d’aplasie médullaire irréversible.
L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt de l’administration d’Alkeran, il convient d’interrompre le traitement dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
De par sa toxicité médullaire élevée, Alkeran sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement par radiothérapie ou chimiothérapie.
Lors de prise orale d’Alkeran, son absorption est très variable. Raison pour laquelle il peut s’avérer nécessaire d’adapter la dose avec précaution jusqu’à la myélosuppression pour s’assurer que la concentration plasmatique thérapeutique est atteinte.
Vaccins vivants
Les vaccinations peuvent s’avérer inefficaces pendant un traitement par Alkeran en raison de l’immunosuppression. Les vaccinations à virus vivants ne sont pas conseillées en raison d’un risque d’infection.
Mutagénicité
Des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan (voir rubrique «Données précliniques»).
Cancérogénicité (secondes tumeurs primitives)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD)
Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée d’Alkeran lors du traitement de l’amyloϊdose, du mélanome malin, du myélome multiple, de la macroglobulinémie, de la maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
Avant le début du traitement, le risque leucémogène (LAM et SMD) doit être comparé au bénéfice thérapeutique potentiel, en particulier s’il est envisagé d’utiliser Alkeran en association avec le thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été démontré que ces associations augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, un suivi médical régulier pour le dépistage précoce de maladies cancéreuses doit être assuré et, si nécessaire, une thérapie doit être mise en place.
Tumeurs solides
L’utilisation de substances alkylantes a été associée au développement de secondes tumeurs primitives (STP). Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone et, dans une moindre mesure, le thalidomide et la prednisone est particulièrement associé à un risque accru de STP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
Les caractéristiques du patient (p. ex. âge, origine ethnique), l’indication principale et les modalités de traitement (p. ex. radiothérapie, transplantation) ainsi que les facteurs de risque environnementaux (p. ex. tabagisme) doivent être évalués avant l’administration de melphalan.
Programme de prévention de la grossesse
Programme pour les patientes
En raison du risque déjà accru de thromboembolie veineuse lors du traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone, les contraceptifs oraux combinés ne sont pas recommandés, car ils peuvent augmenter davantage le risque d’événements thromboemboliques. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux combinés au moment du traitement doivent passer à une autre méthode de contraception fiable (préparations progestatives pures inhibant l’ovulation telles que le désogestrel, une méthode de barrière, etc.) Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt d’un contraceptif oral combiné.
Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une thromboprophylaxie pendant la durée d’utilisation du contraceptif oral combiné. La patiente doit être correctement informée du risque de thromboembolie veineuse.
Programme pour les patients
Alkeran peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Alkeran d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Alkeran et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
Il est recommandé aux femmes d’utiliser des contraceptifs jusqu’à la fin de l’exposition systémique correspondante ou pendant les 6 mois qui suivent (voir «Grossesse/Allaitement» et «Fertilité»).
Insuffisance rénale
La clairance d’Alkeran peut diminuer en cas d’insuffisance rénale avec éventuelle dépression médullaire d’origine urémique. Il peut donc être nécessaire de réduire la posologie et de placer le patient sous surveillance étroite (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» - «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
L’utilisation de melphalan à des doses élevées peut éventuellement entraîner une lésion aiguë des reins, notamment chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sous-jacente.
Ingrédients d’intérêt particulier
Alkeran Injection/Perfusion
Sodium
Ce médicament contient 46,9 mg de sodium par 10 ml de flacon-ampoule de solvant, ce qui équivaut à 2,35% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Alkeran Injection/Perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Éthanol
Ce médicament contient 0,4 g d’alcool (éthanol) par 10 ml de solvant, équivalent à 0,04 g/ml (4% p/v). La quantité en 10 ml de ce médicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.