CompositionPrincipes actifs
Nitrazépam.
Excipients
Amidon de maïs, Lactose monohydraté (301.00 mg), Stéarate de Magnésium.
Indications/Possibilités d’emploiTroubles du sommeil
Mogadon est indiqué dans le traitement des troubles du sommeil nécessitant une prise en charge, provoqués par l'irritabilité, le surmenage, la colère, l'anxiété, l'inquiétude, la tension et le stress, comme dans les troubles du sommeil d'origine organique en association avec le traitement spécifique de l'affection primaire.
Epilepsie
Tic de salaam accompagné d'hypsarythmie (syndrome de West) et encéphalopathie épileptique chez l'enfant caractérisée par des pointes-ondes lentes et diffuses (syndrome de Lennox-Gastaut).
Posologie/Mode d’emploiTroubles du sommeil
Adultes: 1 comprimé (5 mg) le soir.
Cette dose moyenne peut, en fonction des besoins du patient, être réduite, ou augmentée à 10 mg, voire 20 mg pour les patients hospitalisés.
Sujets âgés: ½–1 comprimé. En présence de lésions organiques du cerveau, la dose ne doit pas dépasser 5 mg dans ce groupe de patients.
Mogadon doit être administré le soir, avant le coucher.
La posologie doit être adaptée individuellement et le traitement avoir lieu de la manière la plus intermittente possible. Le traitement doit être de la plus courte durée possible et commencer par la dose la plus basse possible. La dose maximale ne doit pas être dépassée.
En règle générale, la durée du traitement va de quelques jours à 2 semaines, avec une durée maximale de 4 semaines, phase de sevrage progressif comprise.
Dans certains cas, il peut être nécessaire de prolonger le traitement au-delà de la durée maximale. Cela ne doit cependant pas être décidé sans un nouvel examen du patient. Un traitement continu de longue durée n'est pas recommandé. Il peut être utile, en début de traitement, d'informer le patient que le traitement sera de durée limitée et de lui expliquer comment la dose sera réduite. Il faut également attirer l'attention du patient sur les éventuels symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»), de manière à limiter l'angoisse face à de tels symptômes, si ceux-ci se produisaient lors de l'arrêt du médicament. Le traitement par Mogadon ne doit pas être interrompu brusquement, mais diminué progressivement.
Pour les benzodiazépines à longue durée d'action, les patients doivent être régulièrement suivis au début du traitement et la dose ou la fréquence des prises doit être réduite si nécessaire pour éviter une surdose par accumulation.
Epilepsie
A l'exception du traitement de l'épilepsie (tic de salaam accompagné d'hypsarythmie (syndrome de West) et encéphalopathie épileptique chez l'enfant caractérisée par des pointes-ondes lentes et diffuses (syndrome de Lennox-Gastaut)), Mogadon est contre-indiqué chez les enfants.
Enfants jusqu'à 1 an: 1–2 comprimés.
Enfants de 2 à 14 ans: 3 comprimés.
Ces doses quotidiennes doivent si possible être réparties en trois prises.
Chez le nourrisson épileptique, ces doses élevées peuvent provoquer une hypersécrétion bronchique; il convient donc de s'assurer, avant le début du traitement, que les voies respiratoires supérieures sont libres.
Instructions posologiques particulières
La dose doit éventuellement être réduite chez les patients souffrant d'insuffisance pulmonaire chronique et chez les patients souffrant d'affections hépatiques ou rénales chroniques.
Mode d'administration
Les comprimés peuvent être avalés en les croquant, entiers ou dissous dans un peu de liquide. En outre, grâce au sillon de sécabilité existant, les comprimés peuvent être divisés pour réduire le dosage de moitié ou pour en faciliter la prise.
Contre-indications·hypersensibilité au nitrazépam, aux autres benzodiazépines ou à l'un des excipients selon la composition. Réactions d'hypersensibilité aux benzodiazépines telles qu'une éruption, un angio-œdème et une hypotension ont été rapportées dans de rares cas chez des personnes sensibles.
·insuffisance respiratoire sévère,
·myasthénie grave,
·syndrome de l'apnée du sommeil,
·insuffisance hépatique sévère,
·ataxie spinale et cérébelleuse,
·intoxication aiguë avec l'alcool, les sédatifs, les hypnotiques, les analgésiques ou les psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, lithium),
·traitement à court terme de l'insomnie chez l'enfant et l'adolescent.
Mises en garde et précautionsLa cause de l'insomnie doit être établie avant la prescription de benzodiazépines pour son traitement symptomatique.
Il est déconseillé d'utiliser les benzodiazépines en traitement de première intention des états phobiques ou obsessionnels, des psychoses chroniques ou des troubles psychotiques.
Développement d'une tolérance
Une certaine perte de l'effet hypnotique peut se développer lors de l'administration de benzodiazépines après une utilisation répétée pendant quelques semaines.
Dépendance
La prise de benzodiazépines peut entraîner le développement d'une dépendance psychique et physique. Ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Il est particulièrement élevé chez les patients présentant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie ou chez les patients souffrant de troubles marqués de la personnalité.
Il est très important de surveiller régulièrement ces patients. Le renouvellement automatique des prescriptions est à éviter et le traitement doit être arrêté progressivement.
Afin de réduire au minimum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu'après vérification soigneuse de l'indication et la durée du traitement doit être la plus brève possible (comme somnifère, en général pas au-delà de quatre semaines). Il est nécessaire d'évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients et la balance bénéfice/risque est mal connue.
Symptômes de sevrage
Le phénomène de sevrage survient principalement après interruption brutale du traitement, même chez des patients traités pendant une courte durée et à des doses thérapeutiques normales. Une dépression, des céphalées et des troubles de la concentration, une faiblesse musculaire, une nervosité, une anxiété inhabituelle, des états de tension, des tremblements, une agitation, une confusion, des fluctuations d'humeur, des troubles du sommeil par rebond, une irritabilité, des suées, des diarrhées, des crampes musculaires et abdominales, des troubles de la perception ainsi que, dans de rares cas, des accès de délire et de convulsions peuvent survenir.
Dans les cas graves, les symptômes suivants pourraient se produire: perception inhabituelle de l'environnement, troubles de la personnalité, surdité et fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, aux bruits et au contact physique, hallucinations ou crises d'épilepsie. Des abus de benzodiazépines ont été rapportés.
Les manifestations liées au phénomène de sevrage peuvent survenir, selon la durée d'action de la substance, entre quelques heures et une semaine ou plus après l'arrêt du traitement.
Afin de réduire les manifestations du phénomène de sevrage, il est recommandé de toujours mettre fin au traitement par des réductions progressives des doses. Si un phénomène de sevrage survient, une surveillance médicale accrue et le soutien du patient sont nécessaires.
Rebond d'insomnie et anxiété
Un rebond transitoire d'insomnie peut survenir après l'arrêt du traitement par Mogadon. Les symptômes qui ont initialement motivé le traitement par benzodiazépines peuvent alors réapparaître et se renforcer, accompagnés d'un changement de l'humeur, d'un état anxieux et d'une agitation. Le risque de phénomènes de sevrage étant plus élevé après un arrêt brutal du traitement, il est conseillé de mettre fin au traitement en réduisant progressivement la dose.
Amnésie
Les benzodiazépines peuvent provoquer des amnésies antérogrades. Cet état apparaît généralement quelques heures après la prise et peut durer plusieurs heures. Cela signifie que, après la prise du médicament, dans certaines circonstances, le patient effectue des actions dont il ne peut plus se souvenir ultérieurement. Ce risque augmente proportionnellement à la dose et en cas de prise concomitante d'alcool, et peut toutefois être réduit si le sommeil est ininterrompu pendant une durée suffisamment longue (7–8 heures).
Lorsqu'un patient est réveillé durant la période d'effet maximal du médicament, sa capacité à se souvenir peut être réduite.
Réactions psychiatriques et paradoxales
L'utilisation de benzodiazépines peut entraîner des réactions psychiatriques ou paradoxales comme: agressivité, excitation, confusion, agitation, irritabilité, excitabilité, idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et autres troubles du comportement, ainsi que la manifestation d'une dépression pré-existante avec tendances suicidaires. Dans ces cas-là, le médicament doit être arrêté. Ces réactions surviennent plus souvent chez les enfants et les patients âgés.
Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action telles que Mogadon, il faut absolument éviter de passer à une benzodiazépine à courte durée d'action, car des symptômes de sevrage pourraient alors apparaître.
Risque en cas d'utilisation concomitante d'opioïdes
L'utilisation concomitante de Mogadon et d'opioïdes peut mener à une sédation, à une dépression respiratoire, au coma et au décès. Étant donné ces risques, la prescription de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des principes actifs apparentés comme Mogadon en même temps que des opioïdes doit être réservée aux patients sans autre option thérapeutique. Si la prescription concomitante de Mogadon et d'opioïdes est quand même considérée comme nécessaire, il faut choisir la dose efficace la plus faible possible et sur une durée de traitement la plus courte possible (voir aussi la posologie usuelle dans «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être étroitement surveillés concernant les signes et symptômes d'une dépression respiratoire et d'une sédation. Dans ce cadre, il est fortement recommandé d'informer les patients et, le cas échéant, ceux qui les prennent en charge, sur ces symptômes (voir «Interactions»).
Association à l'alcool et/ou à des médicaments ayant une action dépressive centrale
La prise simultanée de nitrazépam et d'alcool et/ou de médicaments ayant une action dépressive sur le système nerveux central est à éviter, car elle peut potentialiser l'effet clinique du nitrazépam, avec notamment une sédation sévère et une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
Groupes de patients particuliers
La prudence est recommandée en cas d'insuffisance cardio-respiratoire connue, car les sédatifs comme Mogadon peuvent aggraver une insuffisance respiratoire existante. Inversement, l'effet calmant peut être bénéfique chez certains patients en limitant les tensions nécessaires à l'effort respiratoire.
La prudence est également recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance pulmonaire chronique et chez les patients souffrant d'affections rénales ou hépatiques chroniques. Ces patients nécessitent éventuellement une dose plus basse. Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Au cours d'un traitement par des benzodiazépines, y compris le nitrazépam, une dépression préexistante peut se manifester ou s'aggraver. Chez les patients dépressifs, les benzodiazépines peuvent renforcer les tendances suicidaires; elles ne doivent donc pas être utilisées sans traitement antidépresseur adéquat.
Mogadon ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou d'abus médicamenteux.
Chez les nourrissons et les jeunes enfants, il convient d'utiliser le nitrazépam avec une grande prudence en tenant compte du risque d'hypersalivation, d'hypersécrétion des voies respiratoires et de somnolence pouvant gêner la respiration. La prudence est également de mise en présence de dysphagie, de tendance d'aspiration et de reflux gastro-oesophagien.
L'ajustement individuel soigneux de la dose doit avoir lieu dans un service de neurologie pédiatrique.
En cas de perte ou de deuil, les benzodiazépines pourraient perturber l'adaptation psychologique.
En raison de l'effet myorelaxant, il existe un risque de chute et par conséquent de fractures des hanches, en particulier chez les personnes âgées se levant la nuit.
Une augmentation de l'intensité et de la fréquence de la toxicité pour le SNC avec l'âge, notamment à haute dose, a été constatée. Le dosage de Mogadon ne doit donc pas dépasser 5 mg chez le patient âgé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mogadon contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsL'association de Mogadon à d'autres produits pharmaceutiques dépresseurs du système nerveux central comme les barbituriques, les antipsychotiques, les tranquillisants, les antidépresseurs, les hypnotiques, les anxiolytiques, les anti-convulsivants, les analgésiques et les anesthésiants, les antihistaminiques sédatifs, les antihypertenseurs, les bêtabloquants, ainsi que les myorelaxants doit être considéré, car ces substances sont susceptibles d'accroître mutuellement leurs effets et leurs effets secondaires.
Un traitement concomitant par théophylline ou aminophylline peut réduire l'effet sédatif des benzodiazépines.
La prise simultanée de benzodiazépines et d'oxybate de sodium peut potentialiser l'effet de l'oxybate de sodium.
La prise simultanée de valériane peut potentialiser ou atténuer l'effet du nitrazépam.
La prise simultanée d'alcool doit être évitée. L'effet sédatif peut être renforcé lorsque ce médicament est pris en association avec de l'alcool. Cela peut affecter l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.
Opioïdes: en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC, le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma ou de décès augmente lors de l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des principes actifs apparentés comme Mogadon en même temps que des opioïdes. La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir «Mises en garde et précautions»). En outre, la prise simultanée d'opioïdes peut renforcer leur effet euphorisant et conduire à une dépendance psychique accrue. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
Les substances qui inhibent certaines enzymes hépatiques (cytochrome P 450) peuvent potentialiser l'action des benzodiazépines et substances analogues. En font partie par exemple:
·inhibiteurs des récepteurs H2 tels que la cimétidine.
·quelques antifongiques azolés
·inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l'oméprazole
·inhibiteurs de protéases antirétroviraux
·contraceptifs («pilule»)
·antibiotiques macrolides
·inhibiteurs calciques
·inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
·disulfiram
·antiépileptiques, tels que l'acide valproïque, le topiramate.
Des inducteurs connus d'enzymes hépatiques (la rifampicine ou le millepertuis p.ex.) peuvent augmenter la clairance des benzodiazépines.
Si Mogadon est utilisé en combinaison avec des anticonvulsivants, en particulier l'hydantoïne et les barbituriques ou des combinaisons comprenant ces substances, des effets indésirables et la toxicité peut peuvent être renforcés. Cela requiert une prudence particulière lors de l'adaptation de la posologie au début du traitement.
Grossesse, allaitementGrossesse
Le nitrazépam franchit la barrière placentaire. Le rapport fœto-maternel de concentration plasmatique est d'environ 0,6 au début de la grossesse et environ 0,9 en fin de grossesse.
Les données concernant l'utilisation du nitrazépam pendant la grossesse sont limitées. Dans certains cas isolés, suite à une tentative de suicide, une dose très élevée de nitrazépam (204 mg en moyenne) a été associée à des anomalies congénitales du fœtus humain.
Des cas ont été rapportés dans lesquels l'utilisation des benzodiazépines, y compris le nitrazépam, pendant le dernier trimestre de grossesse ou pendant l'accouchement a été associée à des symptômes néonataux comme des irrégularités de la fréquence cardiaque fœtale, un tonus musculaire diminué, une faiblesse à la tétée, une hypothermie ou une détresse respiratoire.
La prise chronique de benzodiazépines pendant les derniers mois de la grossesse est associée à un certain risque que le nourrisson développe des symptômes de sevrage postnatal.
Des études expérimentales sur l'animal ont fait apparaître une reprotoxicité. L'administration de doses élevées de nitrazépam au début de la gestation entraîne des malformations chez le rat (voir «Données précliniques»).
Mogadon ne doit pas être administré pendant la grossesse, et en particulier pendant le premier trimestre et le dernier, sauf en cas de nécessité manifeste.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent envisager l'arrêt du traitement avec le médecin si elles pensent être enceintes ou si elles souhaitent le devenir.
Allaitement
Comme le nitrazépam parvient dans le lait maternel et peut entraîner une exposition cliniquement significative du nourrisson, la prise de Mogadon est à éviter pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données pour l'espèce humaine. Des études menées sur des souris et des rats avec le nitrazépam ont mis en évidence une altération de la spermatogenèse chez les sujets mâles (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesMogadon a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients qui prennent Mogadon doivent être mis en garde avant l'exécution de tâches nécessitant toute leur attention: la sédation, l'amnésie, la diminution de la capacité de concentration et de la fonction musculaire dues au médicament peuvent avoir des conséquences néfastes sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Cela vaut tout particulièrement lorsque la durée du sommeil est insuffisante. Par ailleurs, il convient de mettre en garde le patient contre la consommation simultanée d'alcool qui peut réduire encore les capacités.
Effets indésirablesL'évaluation des effets indésirables repose sur les fréquences suivantes:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: modification de l'hémogramme.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques cutanées.
Très rares: réactions anaphylactiques, angio-œdème.
Affections psychiatriques
Fréquents: troubles émotionnels, confusion, dépression (une dépression pré-existante peut se révéler).
Occasionnels: délire, insomnie, troubles cognitifs.
Rares: modifications de la libido, dépendance, symptômes de sevrage, fluctuations d'humeur, angoisse, agitation, abus de médicaments, excitation, agressivité, idées délirantes, colère, cauchemars, hallucinations, troubles psychotiques.
Le risque de symptômes de sevrage/phénomènes de rebond étant plus grand après un arrêt brusque du traitement, une réduction progressive de la dose est recommandée.
Affections du système nerveux
Les patients âgés réagissent de manière particulièrement sensible aux médicaments ayant un effet sédatif sur le système nerveux central.
Fréquents: obnubilation, céphalées, vertiges, amnésie antérograde.
Occasionnels: troubles de l'équilibre, troubles de la motricité (hypokinésie), tremblements.
Rares: epilepsie, vertiges.
Fréquence inconnue: dysarthrie.
Affections oculaires
Fréquents: vision double.
Rares: troubles visuelles.
Affections vasculaires
Rares: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dépression respiratoire, sécrétions bronchiques accrues.
Affections gastro-intestinales
Rares: nausées, douleurs abdominales, diarrhée, sécheresse buccale, constipation, sialorrhée (hypersalivation) et troubles gastro-intestinaux.
Affections hépatobiliaires
Rares: augmentation du taux d'enzymes hépatiques (transaminases, phosphatases alcalines), jaunisse (ictère).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: éruption cutanée, urticaire, prurit, inflammation cutanée, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
En raison de l'effet myorelaxant, il existe un risque de chute et par conséquent de fractures chez les personnes âgées.
Fréquents: faiblesse musculaire.
Rares: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: rétention d'urine et incontinence.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: ataxie.
Rares: irritabilité, effet de rebond.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage volontaire ou accidentel de Mogadon seul est rarement dangereux pour la vie du patient, sauf en cas de prise concomitante avec d'autres substances agissant sur le SNC, y compris l'alcool. Lors d'une prise en charge d'un surdosage médicamenteux, il faut toujours prendre en compte que plusieurs substances ont éventuellement été absorbées.
Signes et symptômes
Un surdosage de benzodiazépines se caractérise habituellement par différents stades d'inhibition centrale qui peut aller de l'obnubilation au coma. Les cas peu sévères s'accompagnent de symptômes tels que: obnubilation, confusion mentale, troubles de la parole et léthargie. Dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une réduction du tonus musculaire, une hypotonie, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement la mort.
Traitement
Dans les cas sans gravité, on laissera les patients se réveiller naturellement, en contrôlant leurs fonctions respiratoires et circulatoires. Il n'est pas recommandé de faire vomir. L'utilisation de charbon actif peut réduire la résorption. Le lavage d'estomac ne doit pas être systématique mais peut être une option dans les cas graves. D'autres mesures de stabilisation cardiocirculatoire et de surveillance intensive peuvent également être nécessaires dans les cas graves.
En raison de la forte liaison du nitrazépam aux protéines et de son important volume de distribution, la diurèse forcée et l'hémodialyse semblent peu utiles.
L'administration de flumazénil (Anexate®) comme antagoniste de l'action dépressive sur le système nerveux central est indiquée dans les cas d'intoxication avec déficits respiratoires et cardiovasculaires sévères. Les contrôles des fonctions respiratoires et cardiocirculatoires doivent être maintenus.
Le flumazénil, antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients épileptiques traités aux benzodiazépines. La suppression de l'effet de la benzodiazépine peut déclencher des convulsions chez ces patients.
En cas d'excitation, il convient de n'utiliser aucun barbiturique.
Propriétés/EffetsCode ATC
N05CD02
Mécanisme d'action
Le nitrazépam se lie à des récepteurs spécifiques des benzodiazépines sur les neurones GABAergiques et renforce ainsi l'effet inhibiteur de ceux-ci sur le système nerveux central.
Pharmacodynamique
L'apparition d'une tolérance a été observée après un traitement prolongé par nitrazépam. L'utilisation chronique de benzodiazépines entraîne des remaniements compensatoires du système nerveux central. Les récepteurs de la GABAA peuvent devenir moins sensibles à l'effet aigu continu des benzodiazépines, à la suite soit d'une adaptation du récepteur lui-même, soit de mécanismes intracellulaires ou encore de modifications du système de neurotransmetteurs. Plusieurs mécanismes adaptatifs se déroulent probablement en parallèle.
Efficacité clinique
Troubles du sommeil
Pris le soir, Mogadon agit en 30 à 60 minutes et permet d'obtenir un sommeil de six à huit heures.
Epilepsie
Mogadon est adapté au traitement des tics de salaam accompagnés d'hypsarythmie (syndrome de West) et des encéphalopathies épileptiques chez l'enfant caractérisé par des pointes-ondes lentes et diffuses (syndrome de Lennox-Gastaut). Comme toutes les préparations adaptées au traitement du petit mal épileptique, Mogadon doit être administré avec des barbituriques ou des hydantoïnes afin d'éviter la survenue de crises convulsives en cas de grand mal latent.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
On observe une augmentation de l'incidence et de la gravité des toxicités sur le système nerveux central avec l'âge, notamment à forte dose. Le dosage de Mogadon ne doit donc pas dépasser 5 mg chez le patient âgé (voir «Posologie/Administration»). La toxicité accrue sur le système nerveux central chez la personne âgée semble résulter d'une combinaison de facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Informations complémentaires
De nombreuses études ont mis en évidence des altérations des capacités psychomotrices et cognitives sous nitrazépam, notamment à 10 mg. L'aptitude à la conduite est en particulier affectée (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»). L'altération psychomotrice s'amplifie avec la durée du traitement. Cet effet est plus prononcé chez les patients âgés.
PharmacocinétiqueAbsorption
La substance est bien résorbée dans l'appareil gastro-intestinal, avec un pic plasmatique atteint dans les 2 heures suivant la prise. La biodisponibilité après la prise orale est d'environ 80%, avec une remarquable variabilité interindividuelle (entre 53% et 97%). Les résultats concernant l'influence de la prise de nourriture sur la résorption du nitrazépam ne sont pas cohérents. L'absorption simultanée de nourriture peut entraîner une réduction et un retard de la résorption.
Distribution
La liaison aux protéines du nitrazépam est de 85% à 88% chez l'adulte et l'enfant. Le volume de distribution chez les jeunes se situe autour de 2-2,5 l/ kg, davantage chez les patients âgés (4,8 l/kg). La demi-vie de distribution est d'environ 15 minutes. Après la prise orale de 5 mg de nitrazépam, la concentration plasmatique maximale atteinte est de 35 à 40 ng/ml. Le rapport en pourcentage entre la concentration moyenne dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma a augmenté de 8% après deux heures et jusqu'à 15,6% après 36 heures. La concentration dans le liquide céphalorachidien correspond donc à la fraction du principe actif non liée aux protéines dans le plasma.
Le nitrazépam passe la barrière placentaire. Le rapport fœto-maternel de concentration plasmatique est d'environ 0,6 au début de la grossesse et environ 0,9 en fin de grossesse. Le nitrazépam se retrouve dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma est d'environ 0,3.
La pharmacocinétique du nitrazépam peut être décrite par un modèle à deux compartiments ouverts.
Métabolisme
Les principales voies de dégradation sont la réduction et l'acétylation supplémentaire du groupement 7-nitro. Les principaux métabolites sont le 7-aminonitrazépam (ANZ) et le 7-acétamidonitrazépam (AANZ), tous deux inactifs du point de vue clinique. Le CYP3A4 et le CYP2D6 participent à la métabolisation du nitrazépam. Le nitrazépam n'est ni un inducteur ni un inhibiteur des enzymes métaboliques.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du nitrazépam se situe à 30 heures. Sa demi-vie dans le liquide céphalorachidien est de l'ordre de 70 heures. Chez les patients âgés, la demi-vie d'élimination plasmatique augmente jusqu'à 40 heures. Le nitrazépam est éliminé principalement sous forme de métabolites dans l'urine, dont 60% sous forme conjuguée. La concentration stabilisée est atteinte en 5 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Parallèlement à une augmentation du volume de distribution, la demi-vie d'élimination augmente avec l'âge et se situe autour de 40 heures. Des troubles des fonctions hépatiques ont des effets similaires alors qu'une insuffisance rénale n'a qu'une influence mineure.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Les études de toxicité chronique effectuées sur le rat et le chien n'ont indiqué aucun effet toxique.
Mutagénicité
Pour le nitrazépam, on dispose d'éléments pas clarifiés issus de plusieurs essais qui laissent supposer un effet mutagène.
Aucune étude du potentiel carcinogène n'a été menée sur le nitrazépam. Des études de toxicité chronique sur le rat et le chien n'ont cependant mis en évidence aucun effet carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reprotoxicité et fœtotoxicité, qui ne sont toutefois pas conformes aux normes actuelles, ont été menées sur des souris, des rats et des lapins à des doses de 1 à 300 mg/kg/jour. Dès 75 mg/kg/jour, on a observé chez le rat et le lapin de multiples malformations osseuses (rat) et une résorption fœtale (rat et lapin). Les altérations du squelette étaient plus nombreuses à une dose de 30 mg/kg/jour chez le rat. Le nitrazépam semble avoir un effet tératogène dépendant de la dose chez le rat, avec un seuil de 30 mg/kg/jour et une dose maximale sans effet néfaste observable (DMSENO) de 10 mg/kg/jour. L'absence d'effet tératogène chez la souris pourrait s'expliquer par une moins forte activité de la N-acétyltransférase et de la N-désacétylase et, de ce fait, l'absence de mécanisme métabolique produisant le 7-acétamidonitrazépam (AANZ) qui est peut-être impliqué dans les mécanismes de tératogenèse. Chez le rat et la souris mâle, le nitrazépam a provoqué des troubles de la spermatogenèse.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation31406 (Swissmedic).
PrésentationComprimés (sillon de sécabilité) à 5 mg: 10 et 50 [B]
Titulaire de l’autorisationMEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
Mise à jour de l’informationOctobre 2020.
[Mogadon 101 F]
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