Composition

Principes actifs
Amantadini hydrochloridum.
Excipients
Contenu de la capsule: rapae oleum raffinatum, cera flava, sojae oleum partim hydrogenatum 10,67 mg, sojae oleum hydrogenatum 2,67 mg, lecithinum ex soja.
Enveloppe de la capsule: gelatina, glycerolum (85 per centum), sorbitolum (E 420) 6,738 mg, E 172 (rubrum), E 171, E 215 0,53 mg, mannitolum, amylum hydrolysatum, propylis parahydroxybenzoas natricus 0,27 mg.
Encre d'impression: lacca, E 171
Teneur totale en sodium: 0,72 mg par capsule.

Indications/Possibilités d’emploi

Syndrome parkinsonien
Maladie de Parkinson (Paralysis agitans), symptômes parkinsoniens (parkinsonisme post-encéphalitique, cérébrovasculaire) et parkinsonisme d'origine médicamenteuse chez l'adulte.
Grippe virale de type A
Prophylaxie individuelle et collective en cas de risque d'infection. Traitement de la grippe à ses débuts (le 1er ou le 2e jour de la maladie) chez l'adulte et l'enfant à partir de 5 ans. Condition au traitement par Symmetrel: tout malade ou groupe de malades prenant Symmetrel doit être soumis à un contrôle médical.

Posologie/Mode d’emploi

Les capsules de Symmetrel doivent être prises par voie orale avec de la nourriture - de préférence le matin et l'après-midi - pour prévenir les troubles gastriques.
Syndrome parkinsonien
Traitement initial pendant 4 à 7 (au maximum 15) jours: 100 mg/j (afin de déterminer la réaction individuelle).
Traitement à long terme (posologie habituelle): 100 mg 2 ×/j.
Posologie d'exception (dans les cas où le médicament est bien toléré et lorsqu'une amélioration de l'effet thérapeutique est prévisible): 100 mg 3 × par jour.
Ces doses standard sont recommandées aux malades prétraités ou non. La faible posologie initiale sert à déterminer la réponse individuelle. On peut généralement passer à la posologie habituelle au bout de 4 à 7 jours. La posologie d'exception peut apporter un soulagement plus grand, mais aussi accroître la toxicité. La dose devra, dans ce cas, être augmentée graduellement à des intervalles d'une semaine au moins.
L'amantadine agit en l'espace de quelques jours, mais semble souvent perdre une partie de son efficacité au bout de quelques mois de traitement continu.
L'efficacité de l'amantadine peut être prolongée par un arrêt temporaire qui semble rétablir son activité.
Les doses de Symmetrel doivent être réduites progressivement car, indépendamment du résultat thérapeutique, un arrêt brutal de la médication peut exacerber le syndrome parkinsonien.
Parkinsonisme d'origine médicamenteuse
Lors du traitement d'un parkinsonisme d'origine médicamenteuse, la dose du médicament qui en est la cause doit être réduite le plus possible. Comme dans le cas du syndrome parkinsonien, le traitement par Symmetrel est effectué progressivement sur 4 à 7 jours avec 100 mg/j et peut être augmenté à 2 × 100 mg s'il est bien toléré. La dose de Symmetrel peut être réduite lorsque les symptômes extrapyramidaux sont sous contrôle pendant un certain temps.
Traitement combiné du syndrome parkinsonien
Lorsqu'on instaure Symmetrel chez un patient sous traitement antiparkinsonien, la médication en cours doit être maintenue dans un premier temps. Dans beaucoup de cas, la posologie des autres antiparkinsoniens peut ensuite être réduite progressivement sans nuire au résultat thérapeutique. Cependant, si les effets indésirables se multiplient, la réduction posologique doit être accélérée. Chez les malades préalablement traités par de fortes doses d'anticholinergiques ou de lévodopa, la faible posologie initiale de Symmetrel doit être maintenue sur une durée allant jusqu'à 15 jours.
Grippe virale de type A
Enfants entre 5 et 10 ans:
·100 mg 1 × par jour.
Enfants dès 10 ans, adolescents et adultes jusqu'à 65 ans:
·100 mg 2 × par jour.
Adultes à partir de 65 ans:
·voir instructions posologiques particulières.
Une prévention et un traitement efficaces de la grippe de type A ont également été observés avec des doses de 100 mg par jour. Cette posologie peut être indiquée pour les personnes ayant présenté une intolérance à une dose journalière de 200 mg de Symmetrel.
Prévention: le traitement prophylactique sera entrepris selon ce schéma aussitôt qu'un contact avec l'agent infectieux a eu lieu; il doit être poursuivi pendant toute la durée de l'épidémie d'une grippe de type A, en règle générale 6 semaines environ. En complément à un vaccin à virus Influenza A inactivé, Symmetrel doit encore être pris pendant 2 ou 3 semaines après l'administration du vaccin.
Traitement: il est recommandé de commencer le traitement de la grippe le plus précocement possible et de le poursuivre pendant 4 à 5 jours. Lorsque l'amantadine est prise dans les 48 h qui suivent l'apparition des symptômes, la fièvre et les autres symptômes de maladie sont atténués en l'espace d'un jour et la réaction inflammatoire des bronchioles, qui accompagne généralement la grippe, disparaît plus rapidement.
Instructions posologiques particulières pour toutes les indications
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ainsi que chez les patients soumis à l'hémodialyse, la demi-vie d'élimination de l'amantadine est sensiblement prolongée, ce qui conduit à une élévation de la concentration plasmatique. Chez ces patients, après une dose initiale le premier jour, la posologie de Symmetrel doit être ajustée prudemment en allongeant les intervalles posologiques en fonction de la clairance de la créatinine (voir tableau suivant).
Dose initiale:
·Chez les patients insuffisants rénaux traités contre le virus de la grippe de type A, une dose initiale de 200 mg de Symmetrel est administrée le premier jour, puis la posologie est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (tableau).
·Chez les patients insuffisants rénaux chez lesquels un traitement contre la maladie de Parkinson est mis en place, une dose initiale de 100 mg de Symmetrel doit être administrée le premier jour, puis la posologie est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (tableau).
·Chez les patients recevant un traitement d'entretien contre la maladie de Parkinson chez qui une insuffisance rénale a été récemment diagnostiquée, aucune posologie initiale n'est nécessaire, celle-ci peut être ajustée immédiatement en fonction de la clairance de la créatinine (tableau).
Posologie en fonction de la clairance de la créatinine:

Chez les patients hémodialysés, la posologie est en règle générale de 100 mg par semaine, et si la tolérance est bonne, cette posologie peut éventuellement être augmentée à 200 mg par semaine (voir également «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières pour toutes les indications, Posologie et mode d'emploi chez les patients âgés» et «Mises en garde et précautions»).
Idéalement, les concentrations plasmatiques d'amantadine doivent être contrôlées. Une surveillance attentive du patient est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥65 ans)
La concentration plasmatique d'amantadine dépend de la fonction rénale. Chez les patients âgés, une tendance à une demi-vie d'élimination plasmatique plus longue et à une clairance rénale plus faible que chez les patients plus jeunes a été constatée. C'est pourquoi une posologie maximale de 100 mg par jour est recommandée chez les patients âgés ne présentant pas de pathologie rénale. Si le patient présente une insuffisance rénale, l'intervalle entre les doses doit être adapté (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières pour toutes les indications, Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Contre-indications

Symmetrel ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
·hypersensibilité connue à l'amantadine ou à d'autres composants du produit,
·états d'excitabilité et états confusionnels,
·épilepsie réfractaire, psychoses ou syndromes délirants,
·grossesse,
·hypersensibilité aux cacahuètes ou au soja.

Mises en garde et précautions

Il a été rapporté que, sous amantadine, les patients présentant un psychosyndrome cérébral organique et des antécédents d'épilepsie développaient plus souvent des crises convulsives ou que les symptômes de la maladie pouvaient s'aggraver (voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi»). Une diminution de la dose peut minimiser ce risque. Ces patients feront l'objet d'une surveillance étroite.
L'incidence des hallucinations, des états confusionnels et des cauchemars peut être plus élevée en cas de troubles psychiques sous-jacents.
Près de 50% des patients souffrant de maladie de Parkinson présentent des symptômes de dépression, ce qui rend le risque de développer une idéation suicidaire et de faire une tentative de suicide plus probable. Pendant le traitement par l'amantadine, des cas d'idéation suicidaire et de comportement suicidaire ont été observés. Il convient de surveiller les patients quant au signes d'idéation suicidaire et de comportement suicidaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement. Les patients (et les aidants des patients) doivent donc être informés de consulter immédiatement un médecin si des signes d'idéation suicidaire ou de comportement suicidaire se manifestent. Il faut veiller à ne prescrire que la quantité indispensable à un traitement efficace du patient.
Une attention particulière doit être donnée aux patients souffrant ou ayant souffert de troubles sévères de la fonction hépatique, de myasthénie grave, d'eczéma récidivant, d'ulcère gastrique, d'hyperplasie de la prostate ou de troubles cardiovasculaires. Lors d'un traitement associé à des anticholinergiques ou à la lévodopa, il faut aussi tenir compte des contre-indications relatives à ces substances.
Durant le traitement par Symmetrel, des œdèmes périphériques, probablement dus à des troubles vasculaires locaux, peuvent apparaître. Il faut en tenir compte chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.
La posologie doit être établie avec prudence en cas d'insuffisance rénale, car il existe un risque d'intoxication (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
Au bout de 2 à 8 semaines, l'effet de Symmetrel peut s'atténuer chez environ 20% des patients.
L'ajout d'amantadine pour prévenir ou traiter un épisode de grippe virale de type A n'est pas pertinent et doit donc être évité en raison du risque de surdosage.
Des cas d'hypothermie ont été observés chez des enfants. C'est pourquoi une prudence particulière est requise lors de l'administration en traitement prophylactique de la grippe. L'amantadine ne doit pas être administrée à des enfants de moins de 5 ans.
L'amantadine ayant des effets anticholinergiques et pouvant provoquer une mydriase, elle ne doit pas être administrée à des patients qui présentent un glaucome à angle étroit non traité.
En cas de vision floue ou d'autres troubles visuels, il convient de consulter un médecin afin d'exclure un œdème cornéen. Si un œdème cornéen est diagnostiqué, le traitement par l'amantadine doit être arrêté.
Trouble du contrôle des impulsions
Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de détecter le développement de troubles du contrôle des impulsions. L'attention des patients et du personnel soignant doit être attirée sur le fait que des symptômes comportementaux associés aux troubles du contrôle des impulsions, tels qu'une dépendance au jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses et achats compulsifs, crises boulimiques et consommation compulsive de nourriture peuvent survenir. Si de tels symptômes se développent, une réduction de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé.
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal de l'amantadine peut entraîner une aggravation des symptômes parkinsoniens ou la survenue de symptômes similaires à ceux apparaissant lors d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ainsi qu'une catatonie ou des manifestations cognitives (p.ex. confusion, désorientation, péjoration de l'état mental ou délires).
Des rapports isolés suggèrent un lien possible entre une exacerbation d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une catatonie induite par les neuroleptiques et l'arrêt d'un traitement par l'amantadine chez des patients traités de façon concomitante par des neuroleptiques.
Par conséquent, le traitement par l'amantadine ne doit pas être arrêté brusquement.
Résistance
Lors de contacts répétés, l'amantadine et la rimantadine induisent relativement rapidement, in vitro et in vivo, le développement d'une résistance dans les souches virales d'Influenza. Les virus Influenza A qui sont résistants à l'amantadine ou à la rimantadine peuvent prendre le dessus si ces médicaments sont utilisés pour le traitement. Il est apparemment possible que la transmission de virus résistants soit responsable de l'échec de la prévention dans les ménages et les foyers. Toutefois, il n'existe aucun indice permettant d'affirmer qu'une infection par un virus résistant se déroulerait autrement que celle due à un virus sensible.
Symmetrel contient du 4hydroxybenzoate d'éthyle sodique (E 215) et du 4hydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) qui peuvent provoquer des réactions allergiques, y compris des réactions tardives.
L'effet additif de médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) utilisés simultanément et l'apport de sorbitol (ou de fructose) par l'alimentation doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol de médicaments administrés par voie orale peut influencer la biodisponibilité d'autres médicaments administrés simultanément par voie orale.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'administration concomitante d'amantadine et d'un anticholinergique, d'un dopaminergique ou de lévodopa peut favoriser la confusion, les hallucinations, les cauchemars, les troubles gastro-intestinaux ou d'autres effets indésirables atropiniques (voir «Surdosage»).
Des cas isolés de décompensation psychotique ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'amantadine et de neuroleptiques ou de la lévodopa.
L'administration concomitante d'amantadine et de médicaments ou de substances agissant sur le système nerveux central (p.ex. alcool) peut entraîner des effets toxiques accrus sur le SNC. Une surveillance étroite est recommandée (voir «Surdosage»).
L'administration concomitante d'amantadine et d'une association de diurétiques (hydrochlorothiazide et diurétiques d'épargne potassique) diminue la clairance de l'amantadine, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques et peut renforcer les effets toxiques (confusion, hallucinations, ataxie, myoclonies).

Grossesse, allaitement

Grossesse et femmes en âge de procréer
Il y a des indices de risques fœtaux basés sur les expériences chez l'homme et l'animal (voir «Données précliniques»), les risques dépassant largement le bénéfice thérapeutique éventuel. Quelques exemples d'enfants sains, de complications de la grossesse et dans cinq cas, de malformations, ont été rapportés. Symmetrel est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement puis pendant les 5 jours qui suivent la dernière prise d'amantadine.
Allaitement
Le principe actif passe dans le lait maternel. Des effets indésirables chez des nourrissons allaités ont été rapportés. Symmetrel ne doit pas être pris en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui prennent Symmetrel doivent être informés de l'apparition possible de vertiges, de vision floue et autres troubles nerveux centraux (voir «Effets indésirables»). En outre, Symmetrel peut ralentir les capacités de réaction. Dans ce cas, le patient ne doit pas participer activement au trafic routier ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables de l'amantadine apparaissent généralement les premiers 2 à 4 jours du traitement et disparaissent dans les 24 à 48 h qui suivent l'arrêt de la médication.
Une relation directe entre la dose et l'incidence des effets indésirables n'a pas pu être démontrée, mais il semble que l'augmentation de la dose tend à accroître la fréquence des effets indésirables, notamment ceux qui affectent le système nerveux central.
Les effets indésirables issus des études cliniques, des déclarations spontanées et de la littérature sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et, au sein de chaque classe d'organes, selon leur fréquence, en commençant par les réactions les plus fréquentes. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
Fréquence:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie, élévation réversible des enzymes hépatiques.
Troubles psychiatriques
Fréquent: dépression, états anxieux, exaltation de l'humeur.
Rare: troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Fréquent: agitation, nervosité, manque de concentration, vertiges, obnubilation, céphalées, insomnie, léthargie, hallucinations, cauchemars, ataxie, dysarthrie, vision floue.
Rare: confusion, désorientation, tremblements, dyskinésie, convulsions, symptômes du type SMN (aussi sans interruption du traitement, voir «Arrêt du traitement»).
Les hallucinations, les états confusionnels et les cauchemars se manifestent plus fréquemment lorsque l'amantadine est administrée en association avec des anticholinergiques ou lorsque le patient présente des troubles psychiques.
Affections oculaires
Rare: lésions de la cornée, par exemple opacités sous-épithéliales ponctuées éventuellement associées à une kératite ponctuée superficielle, à un œdème épithélial cornéen et à une forte diminution de l'acuité visuelle.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
Très rare: troubles du rythme cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, œdème des chevilles.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: sécheresse buccale, diminution de l'appétit, nausées, vomissements, constipation.
Rare: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: livedo reticularis («peau marbrée»), hyperhidrose.
Rare: rash cutané, réactions de photosensibilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: rétention urinaire, incontinence.
Autres effets indésirables issus des déclarations spontanées et des cas de la littérature (fréquence inconnue):
Affections hématologiques et du système lymphatique: leucocytose.
Affections du système nerveux/Affections psychiatriques: coma, stupeur, hypokinésie, hypertonie, idées délirantes, comportement agressif, réactions paranoïdes, contractions musculaires involontaires, troubles de la marche, paresthésie, modifications du tracé EEG et tremblement.
Délire, hypomanie et manie ont été rapportés. Leur incidence n'est cependant pas claire dans la littérature. Des cas de délire, de catatonie, d'hallucinations, de confusion et de désorientation ont aussi été signalés lors de l'arrêt de l'amantadine chez des patients parkinsoniens.
Troubles du contrôle des impulsions: une dépendance au jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses et achats compulsifs, des crises boulimiques et une consommation compulsive de nourriture peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes de la dopamine, y compris Symmetrel.
Un arrêt brutal du traitement peut également déclencher un délire, une agitation, des idées délirantes, des hallucinations, des réactions paranoïdes, une stupeur, de l'anxiété, une dépression et des troubles de la parole.
Affections oculaires: kératite et mydriase.
Affections cardiaques/Affections vasculaires: insuffisance cardiaque, arythmies y compris arythmies malignes, hypotension artérielle et tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: insuffisance respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, tachypnée.
Affections gastro-intestinales: dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit.
Troubles généraux: syndrome neuroleptique malin (voir «Mises en garde et précautions»), réactions allergiques y compris réaction anaphylactique, œdème et fièvre.
Résultats d'analyse: augmentation de la CPK, de l'urée sanguine, de la créatinine sérique, de la phosphatase alcaline, de la LDH, de la bilirubine, de la GGT, de la SGOT et de la SGPT.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage (soit surdosage aigu lors de la prise de plusieurs doses maximales recommandées, soit en cas de prise de doses élevées chez des patients âgés et/ou chez des patients insuffisants rénaux) peut être fatal.
Les troubles neuromusculaires et les symptômes de psychose aiguë sont des manifestations caractéristiques d'une intoxication aiguë à l'amantadine.
Système nerveux central: hyperréflexie, agitation motrice, convulsions, signes extrapyramidaux tels que spasmes de torsion et dystonie d'attitude, pupilles dilatées, dysphagie, confusion, désorientation, délire, hallucinations visuelles, myoclonies, agressivité/hostilité, troubles de la conscience et coma.
Système respiratoire: hyperventilation, œdème pulmonaire, troubles respiratoires, y compris insuffisance respiratoire aiguë.
Système cardiovasculaire: arrêt cardiaque et mort subite d'origine cardiaque ont été observés, tachycardie sinusale, arythmies, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, allongements du QTc, extrasystoles ventriculaires, hypertension artérielle.
Tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements, sécheresse buccale.
Fonction rénale: rétention urinaire, insuffisance rénale y compris augmentation de l'azote uréique et diminution de la clairance de la créatinine.
Surdosage en cas de traitement combiné: les effets indésirables périphériques et centraux des anticholinergiques sont intensifiés par l'administration concomitante d'amantadine. Des réactions psychotiques aiguës semblables à celles provoquées par une intoxication à l'atropine peuvent se manifester avec de fortes doses d'anticholinergiques.
La prise simultanée d'alcool ou de stimulants du système nerveux central peut aggraver ou modifier les signes et les symptômes d'intoxication aiguë à l'amantadine.
Traitement
Thérapie
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Élimination ou inactivation de la (des) substance(s) à l'origine de l'intoxication: provoquer des vomissements ou pratiquer un lavage gastrique si le patient est conscient; administrer du charbon actif ou des laxatifs salins, si nécessaire.
La majeure partie de l'amantadine étant excrétée sous forme inchangée dans les urines, le maintien de la fonction d'excrétion rénale et une diurèse abondante ou forcée si nécessaire favorisent son élimination de la circulation sanguine. L'acidification des urines favorise l'excrétion de l'amantadine.
L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer des quantités significatives de Symmetrel; chez des insuffisants rénaux, une hémodialyse de quatre heures a permis d'éliminer 7 à 15 mg après la prise d'une dose orale unique de 300 mg.
Contrôle de la pression sanguine, de la fréquence cardiaque, de l'ECG, de la respiration, de la température du corps et traitement d'une hypotension ou d'arythmies cardiaques éventuelles. L'administration de substances adrénergiques en cas de surdosage ne peut se faire qu'avec précaution, car l'effet dopaminergique de Symmetrel peut déclencher des arythmies malignes.
En cas de convulsions ou d'agitation motrice excessive, administrer un anticonvulsivant tel que diazépam IV ou phénobarbital IM.
En cas de symptômes psychotiques aigus, de délire, de dystonie d'attitude et de manifestations myocloniques, le recours à la perfusion IV lente de physostigmine (en doses de 1 mg pour les adultes et de 0,5 mg pour les enfants) à répéter selon la réponse initiale et la nécessité ultérieure, a été rapporté.
En cas de rétention urinaire: cathétérisme; pose d'un cathéter à demeure aussi longtemps que nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
N04BB01
Mécanisme d'action
En tant qu'antiparkinsonien, on pense que l'amantadine agit en augmentant la libération de la dopamine des neurones centraux et en retardant sa recapture dans les vésicules synaptiques. Il est possible qu'elle exerce également une certaine activité anticholinergique.
Seul ou en association, Symmetrel entraîne une amélioration importante des symptômes cardinaux du syndrome parkinsonien, largement indépendante de l'âge et du sexe du patient ainsi que de l'ancienneté et de la gravité de la maladie. Les effets favorables de Symmetrel portent essentiellement sur l'akinésie, la rigidité, le tremblement et la bradyphrénie. On observe souvent une amélioration de l'humeur, une détente de la mimique et une diminution de l'hypersécrétion sébacée et salivaire.
En tant que virostatique antigrippal, l'amantadine à faibles concentrations inhibe spécifiquement la réplication des virus grippaux de type A. Avec une méthode sensible de réduction des plages, les virus humains de la grippe de type A, y compris les sous-types H1N1, H2N2 et H3N2, sont inhibés par des concentrations égales ou inférieures à 0,4 µg/ml d'amantadine. En raison de l'inhibition allostérique, l'amantadine bloque l'activité de la protéine-canal ionique M2 des virus grippaux et empêche ainsi la décapsidation du virus (uncoating). Ceci pourrait inhiber la réplication virale.
Un effet sur les stades tardifs de la réplication, avec un assemblage défectueux des virus, a été observé chez certains virus aviaires de la grippe.
Pharmacodynamique
Antiparkinsonien: l'état s'améliore généralement 24 à 48 h, au plus tard 1 semaine après l'instauration du traitement. L'effet optimal est obtenu en l'espace de quelques jours à quelques semaines.
Virostatique antigrippal: l'effet antiviral apparaît déjà 1 à 2 h après la prise de Symmetrel, alors qu'un vaccin antigrippal n'agit qu'au bout de 8 à 14 jours.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de l'amantadine est lente, mais complète. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 250 ng/ml et 500 ng/ml sont atteintes en 3 à 4 h après administration de doses orales uniques de 100 mg et de 200 mg, respectivement.
Après des prises journalières répétées de 25, 100 ou 150 mg 2 x par jour, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre s'établit à respectivement 110, 302 et 588 ng/ml au bout de 3 jours.
Distribution
In vitro, environ 67% de l'amantadine se lient aux protéines plasmatiques. Une proportion élevée de la substance se lie aux érythrocytes. La concentration érythrocytaire d'amantadine chez des sujets sains est 2,66 fois plus élevée que la concentration plasmatique.
Le volume de distribution apparent du principe actif est de 5 à 10 l/kg, ce qui suggère une liaison importante aux composants tissulaires. Il diminue lorsque la dose augmente. La concentration d'amantadine dans les poumons, le cœur, les reins, le foie et la rate est supérieure à celle dans le sang. Après plusieurs heures, le principe actif s'accumule dans les sécrétions nasales.
L'amantadine traverse la barrière hématoencéphalique. La demi-vie de l'amantadine dans le tissu cérébral (6,5 jours) est beaucoup plus longue que celle dans le sang. Le rapport liquide céphalo-rachidien/sérum est d'environ 0,76 pour l'amantadine totale.
L'amantadine passe dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire.
Métabolisme
Une faible proportion de l'amantadine est métabolisée. Huit métabolites de l'amantadine ont été identifiés. Le principal métabolite, le métabolite N-acétylé, représente 5 à 15% de la dose administrée. L'activité pharmacologique du métabolite est inconnue. Les effets du statut individuel d'acétyleur sur le métabolisme de l'amantadine n'ont pas encore été évalués précisément.
Élimination
Chez les adultes jeunes et en bonne santé, le principe actif a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 15 h (10 à 31 h).
La clairance plasmatique totale est pratiquement identique à la clairance rénale (250 ml/min). La clairance rénale de l'amantadine est beaucoup plus élevée que la clairance de la créatinine, ce qui suggère une sécrétion tubulaire de la substance.
Une dose unique d'amantadine est excrétée en l'espace de 72 h comme suit: 65 à 85% sous forme inchangée, 5 à 15% en tant que métabolite acétylé dans les urines et 1% dans les selles. Après 4 à 5 jours, 90% de la dose se retrouvent inchangés dans les urines. Le pH urinaire a une grande influence sur la vitesse d'élimination. Une élévation du pH peut entraîner une diminution importante de l'excrétion de l'amantadine.
Linéarité
L'amantadine présente une pharmacocinétique dose-dépendante à des doses comprises entre 100 et 200 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'amantadine sont inconnus. La majeure partie de la dose d'amantadine administrée est éliminée par les urines sous forme inchangée. Une faible partie du principe actif est métabolisée par le foie (voir «Pharmacocinétique», «Métabolisme»).
Troubles de la fonction rénale
L'amantadine étant essentiellement éliminée par les reins, une accumulation d'amantadine peut survenir chez les patients atteints d'insuffisance rénale, ce qui peut engendrer des effets indésirables graves. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/min × [1,73 m²], la demi-vie s'allonge de 3 à 5 fois, la clairance rénale et la clairance totale diminuent de 5 fois. L'élimination rénale est prédominante, même en cas d'insuffisance rénale.
Chez les patients âgés ou les insuffisants rénaux, la posologie doit être réduite et adaptée individuellement en fonction de la clairance de la créatinine. La concentration plasmatique d'amantadine ne doit pas excéder 300 ng/ml.
Hémodialyse
L'hémodialyse ne permet d'éliminer qu'une faible quantité d'amantadine, ce qui pourrait être dû à la liaison importante de l'amantadine aux composants tissulaires. Moins de 5% de la dose sont éliminés après une hémodialyse de quatre heures. La demi-vie moyenne correspond à 24 h de dialyse.
Patients âgés
En comparaison des valeurs obtenues pour les jeunes adultes sains, la demi-vie est doublée et la clairance rénale diminue. Le rapport entre la clairance rénale de l'amantadine et la clearance de la créatinine est plus faible chez les patients âgés que chez les sujets jeunes. La sécrétion tubulaire diminue de manière plus importante que la filtration glomérulaire chez les patients âgés.
Chez les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale, l'administration de 100 mg/j pendant 14 j peut conduire à une augmentation de la concentration plasmatique vers des valeurs toxiques.
Alimentation
L'alimentation n'a pas d'influence importante sur la pharmacocinétique de l'amantadine. L'absorption peut être un peu retardée lorsque Symmetrel est administré au cours des repas.
Ethnie
On ignore si des facteurs génétiques influencent la distribution et la répartition de l'amantadine. Il n'existe cependant aucune étude détaillée sur les effets de l'ethnie et de la race sur la pharmacocinétique de l'amantadine.

Données précliniques

Mutagénicité
Les tests habituels de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont pas indiqué la présence d'un potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'est disponible pour l'amantadine.
Toxicité pour la reproduction
Les études d'embryotoxicité sur les rates, les souris et les lapines n'ont montré un effet embryolétal et des malformations que chez les rates à partir d'une dose de 50 mg/kg de PC/jour. Les cas d'œdèmes, de malformations des pattes arrière et d'anomalies du squelette (côtes manquantes, aplasie de la colonne vertébrale caudale) étaient plus nombreux.
Les effets sur la fertilité n'ont pas été étudiés suffisamment. Dans une étude sur la reproduction menée chez le rat, l'amantadine administrée à des rats mâles et femelles à la dose de 32 mg/kg/jour a compromis la fertilité. Aucune incidence sur la fertilité n'a toutefois été observée à une dose de 10 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à l'abri de l'humidité et de la chaleur. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

31841 (Swissmedic)

Présentation

Capsules à 100 mg: 60. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2025