Composition

Principes actifs
Acetylcysteinum.
Excipients
Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
Fluimucil 20 % contient 748 mg de sodium (32,5 mmol) par flacon de 25 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Antidote lors d'intoxication aiguë au paracétamol.
Défaillance hépatique aiguë après intoxication au paracétamol.

Posologie/Mode d’emploi

Antidote lors d'intoxication aiguë au paracétamol
Schéma de posologie intraveineuse selon Prescott
Le traitement complet avec l'acétylcystéine prévoit 3 perfusions intraveineuses consécutives. Les dosages devraient être administrées sans aucune pause en succession.
Dose totale: 300 mg/kg d'acétylcystéine (correspond à env. 5 flacons de Fluimucil 20 % pour un poids corporel de 70 kg); durée totale 21 heures.
Le schéma de traitement suivant est recommandé:
·Peser le patient pour déterminer l'intervalle de poids correct.
·Utiliser le tableau posologique pour déterminer le volume approprié d'acétylcystéine (volume du flacon) à ajouter à la solution de perfusion pour chacune des 3 phases de perfusion.
·1 flacon de Fluimucil 20 % contient 25 ml: 5 ml = 1 g d'acétylcystéine. Comme solution de perfusion peuvent être utilisées une solution de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %.
Première perfusion
Bolus initial de 150 mg/kg dans glucose 5 % ou dans NaCl 0,9 % pendant 60 minutes.
Un bolus initial plus rapide sur 15-60 minutes peut également être administré, mais l'administration lente du bolus (pendant 60 min.) réduit la probabilité d'apparition de réactions anaphylactoïdes.
Deuxième perfusion
50 mg/kg dans glucose 5 % ou dans NaCl 0,9 % pendant 4 heures (= 12,5 mg/kg/h).
Troisième perfusion
100 mg/kg dans glucose 5 % ou dans NaCl 0,9 % pendant 16 heures (= 6,25 mg/kg/h).
Pour le calcul de la posologie chez les patients obèses, utiliser un poids limite supérieur de 110 kg.
Calculer la posologie sur la base du poids réel du patient.
Tableau posologique
Schéma selon Prescott (pour enfants et adultes)

Défaillance hépatique aiguë après intoxication au paracétamol
Aussi lors de défaillance hépatique après intoxication au paracétamol, le schéma de traitement selon Prescott est recommandé pendant les 21 premières heures. Ensuite, la dernière perfusion administrée de 150 mg/kg/24 heures doit être poursuivie jusqu'à la disparition de l'encéphalopathie.
Instructions posologiques particulières
Enfants/Patients avec un poids corporel inférieur à 40 kg
Les enfants doivent être traités avec la même posologie des adultes. Cependant, la quantité de solution intraveineuse doit être adaptée sur la base de l'âge et du poids, à cause du danger potentiel d'hypervolémie (fluid overload).
Autres dilutions devraient être adaptées au métabolisme liquidien individuel de l'enfant en tenant également compte de tous les autres liquides absorbés.
Les dosages doivent être administrées en succession avec une pompe pour perfusion intraveineuse appropriée.

Contre-indications

En cas d'intoxication dangereuse au paracétamol, le traitement antidote avec l'acétylcystéine peut être effectué sous une surveillance appropriée/des mesures d'accompagnement appropriées même en présence d'une hypersensibilité dans l'anamnèse ou chez les petits enfants.

Mises en garde et précautions

L'administration intraveineuse d'acétylcystéine doit avoir lieu sous stricte surveillance médicale. Les effets indésirables associés à un traitement par l'acétylcystéine surviennent avec une plus forte probabilité lorsque l'administration est trop rapide ou excessive. Il est donc recommandé de respecter strictement les indications de posologie.
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes
Avec l'acétylcystéine surviennent des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, en particulier avec la dose initiale. Dans cette phase, le patient doit être surveillé attentivement par rapport aux signes d'une réaction anaphylactoïde. Asthme et hypervolémie (fluid overload) sont des facteurs de risque pour le développement de ces effets indésirables. Des cas avec issue fatale sous l'administration intraveineuse d'acétylcystéine comme antidote à l'intoxication au paracétamol en association avec des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportés très rarement.
Ces réactions à l'acétylcystéine se manifestent généralement 15 jusqu'à 60 minutes après le début de la perfusion. Dans de nombreux cas, les symptômes des réactions anaphylactoïdes peuvent être suffisamment atténués avec l'interruption temporaire de la perfusion et l'administration d'antihistaminiques. Cependant, en cas de réactions systémiques majeures, des bronchodilatateurs par inhalation, de l'adrénaline et des corticostéroïdes peuvent également être nécessaires.
Lorsqu'une réaction est maîtrisée à la suite de l'administration d'antihistaminiques, la perfusion peut être reprise, sous surveillance attentive, avec une vitesse de perfusion de 50 mg/kg en 4 heures suivi, si bien tolérée, de la dernière perfusion de 16 heures (100 mg/kg en 16 heures).
En cas de bouffées vasomotrices, aucune mesure thérapeutique n'est nécessaire.
En cas d'urticaire est recommandée l'administration d'un antihistaminique et occasionnellement de corticostéroïdes, l'administration de l'acétylcystéine peut être poursuivie.
En cas d'angioœdème et de symptômes respiratoires, un ralentissement, éventuellement une interruption momentanée de l'administration de l'acétylcystéine, est recommandée. Éventuellement la prise d'un antihistaminique, occasionnellement de corticostéroïdes et, si nécessaire, l'administration d'un bronchodilatateur et/ou d'adrénaline est requise.
Asthme bronchique
Des données indiquent que les patients avec atopie et asthme dans l'anamnèse ont un risque accru de développement d'une réaction anaphylactoïde. Les patients avec asthme bronchique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Si un bronchospasme survient, il faut arrêter l'administration de l'acétylcystéine et prendre des mesures thérapeutiques adéquates.
Liquides corporels et électrolytes
Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 40 kg, les administrations d'antidote doivent être dosées avec prudence en raison du risque éventuel d'une hypervolémie (fluid overload) pouvant entraîner hyponatrémie, convulsions et décès. Il est donc recommandé de respecter strictement les indications de posologie.
Coagulation
L'administration d'acétylcystéine peut prolonger le temps de prothrombine, en plus de la toxicité du paracétamol.
Information en cas de régime pauvre en sodium
Fluimucil 20 % contient 748 mg de sodium par flacon de 25 ml (32,5 mmol), ce qui équivaut à 37,4 % de l'apport alimentaire quotidien recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
La dose totale de ce médicament pour un poids corporel de 70 kg (environ 5 flacons de Fluimucil 20 %) correspond à 187,5 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS.
Fluimucil 20 % est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
La légère odeur de soufre n'est pas due à une altération du produit, mais à la nature spécifique du principe actif.

Interactions

On ne dispose pas d'étude sur les interactions médicamenteuses in vivo.
Jusqu'à présent, les rapports mentionnant une inactivation des antibiotiques par l'acétylcystéine concernent exclusivement des études in vitro, au cours desquelles les substances concernées avaient été directement mélangées. C'est pourquoi Fluimucil 20 % ne doit pas être administré avec d'autres médicaments dans la même solution (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).
Étant donné que les groupes thiols peuvent former des liaisons d'addition avec des naphtoquinones, il existe théoriquement aussi la possibilité d'une réaction avec la vitamine K. Bien qu'il n'ait pas été démontré que cela peut arriver in vivo, l'administration de la vitamine K pour le traitement de l'hypotrombinémie en cas de défaillance hépatique devrait commencer quelques heures après la cessation de l'administration de l'acétylcystéine.
Lors d'administration simultanée de trinitrate de glycérol (nitroglycérine), l'effet vasodilatateur et inhibant l'agrégation des thrombocytes peut augmenter. Il a été montré que l'administration simultanée de nitroglycérine et d'acétylcystéine induit une hypotension significative et renforce une dilatation artérielle temporaire.
Si un co-traitement avec la nitroglycérine parentérale et l'acétylcystéine s'avère indispensable, le patient doit être surveillé en raison des risques éventuels d'hypotension, qui peut être grave et se manifester par des céphalées.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées n'ont révélé aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.
Il n'existe pas d'expériences d'études épidémiologiques.
Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe, ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, sur le développement embryonnaire, sur le développement fœtal et/ou sur le développement post-natal.
La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
Allaitement
On ne dispose pas d'études concernant le passage de l'acétylcystéine dans le lait maternel. Fluimucil 20 % ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, sauf si clairement nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment décrits dans la littérature concernant l'acétylcystéine administrée par voie intraveineuse sont les suivants: rash cutané, urticaire, prurit et dyspnée et ils surviennent le plus souvent pendant l'administration du bolus initial.
Au cours d'une étude randomisée, ouverte et multicentrique, les effets indésirables suivants sont apparus pendant les 2 premières heures après l'administration i.v. d'acétylcystéine:
Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réaction anaphylactoïde (17 %).
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: pharyngite, rhinorrhée, rhonchus, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: vomissement (11 %), nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, rash cutané.
Affections vasculaires
Fréquent: bouffées vasomotrices au visage.
Les expériences post-commercialisation à long terme ont mis en évidence les effets indésirables suivants, la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
Affections du système immunitaire: choc anaphylactique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, réactions d'hypersensibilité.
Affections cardiaques: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme, dyspnée.
Affections gastro-intestinales: vomissement, nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: angiœdème, urticaire, bouffées vasomotrices au visage, rash, prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: œdème de la face.
Investigations: pression artérielle diminuée, TP allongé.
L'apparition de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell a été très rarement rapportée en relation temporelle avec l'utilisation d'acétylcystéine. En cas d'apparition nouvelle de manifestations cutanées et au niveau des muqueuses, il convient de consulter immédiatement un médecin et d'arrêter l'utilisation de l'acétylcystéine. Dans la plupart de ces cas rapportés, au moins un autre médicament avait été utilisé simultanément et a pu éventuellement renforcer les effets cutanéo-muqueux observés.
Différentes études confirment la diminution de l'agrégation des plaquettes lors de l'utilisation de l'acétylcystéine. L'importance clinique de cet effet n'est pas clarifiée jusqu'à présent.
Il est conseillé d'administrer le médicament par perfusion.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes d'un surdosage lors d'administration intraveineuse sont similaires aux effets indésirables, mais plus marqués.
Traitement
En cas de surdosage il faut arrêter la perfusion et commencer un traitement symptomatique.
Il n'existe pas de traitement antidote spécifique. L'acétylcystéine est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB23
Mécanisme d'action
Fluimucil 20 % contient le principe actif acétylcystéine, un dérivé de la cystéine avec un groupe thiol libre qui possède des propriétés mucolytiques et antioxydantes.
La propriété antioxydante de Fluimucil 20 % provient du fait que des composés électrophiles et oxydants sont inactivés directement par l'acétylcystéine et indirectement par le glutathion. Les composés électrophiles sont inactivés par conjugaison, les composés oxydants sont neutralisés par réduction.
Pharmacodynamique
À travers la cystéine, l'acétylcystéine met à disposition un précurseur essentiel de la synthèse du glutathion et par conséquent, augmente les réservoirs endogènes de glutathion.
Le glutathion est un important principe actif nucléophile et antioxydant de l'organisme et revêt, pour cette raison, une grande importance dans sa protection. En outre, dans certaines intoxications (p.ex. intoxication au paracétamol), le glutathion peut inactiver les métabolites toxiques, réactifs et électrophiles par formation de complexes inertes.
Efficacité clinique
Lors de son emploi comme antidote dans les intoxications au paracétamol, Fluimucil 20 % agit en restaurant le taux de glutathion dans les hépatocytes ou en remplaçant le glutathion sous forme d'un substrat alternatif, lequel est nécessaire pour la conjugaison des métabolites toxiques du paracétamol.

Pharmacocinétique

Absorption
Après une dose i.v. élevée d'acétylcystéine, comme c'est le cas lors d'un traitement pour intoxication au paracétamol, les données pharmacocinétiques suivantes se sont présentées:
La concentration plasmatique initiale maximale de l'acétylcystéine totale s'élevait à 554 mg/l. Cette concentration diminuait alors très rapidement et, après 12 heures, attendait une concentration plasmatique de 35 mg/l.
Le volume de distribution était de 0,54 l/kg, l'AUC (aire sous la courbe) de 1748 mg h/l, la demi-vie moyenne de 2,91 h, la clairance complète de 0,19 l/h/kg et la demi-vie d'élimination était d'env. 5,7 h. La réduction de la fonction hépatique comporte une demi-vie d'élimination plus longue.
Distribution
Après administration i.v., l'acétylcystéine se diffuse rapidement dans l'organisme, principalement dans le milieu aqueux de l'espace extracellulaire, et atteint les concentrations les plus élevées au niveau du foie, des reins, des poumons et dans le mucus bronchique.
Dans l'organisme, l'acétylcystéine se trouve en partie sous forme libre, en partie liée aux protéines plasmatiques de manière réversible par des ponts disulfures.
Métabolisme
Les métabolites principaux sont la cystine et la cystéine. En outre, de petites quantités de taurine et sulfates sont excrétées.
Élimination
Environ 30 % de la dose administrée est éliminée directement par voie rénale.
En ce qui concerne l'élimination de la partie non excrétée par voie rénale, on ne dispose, jusqu'à présent, pas d'études.

Données précliniques

Des études de toxicité aiguë ont permis de déterminer une LD50 orale de 8 et >10 g/kg poids corporel chez des souris et des rats.
En s'appuyant sur les résultats d'essais in vitro et in vivo, l'acétylcystéine a été considérée comme non génotoxique. Des expérimentations sur le potentiel tumorigène de l'acétylcystéine n'ont pas été réalisées.
Des études sur l'embryo/fœtotoxicité ont été effectuées chez la lapine et la rate gravide, auxquelles a été administrée une dose d'acétylcystéine par voie orale durant la période d'organogenèse. Aucun de ces essais expérimentaux n'a révélé des malformations fœtales.
Des études de fertilité ont été effectuées sur des rats avec l'acétylcystéine orale. Le traitement de rates femelles par des doses orales jusqu'à 1000 mg/kg/jour n'a pas permis d'observer de signes d'atteinte sur la fertilité des femelles.
Le traitement de rats mâles avec l'acétylcystéine par des doses orales de 250 mg/kg/jour pendant 16 semaines n'a pas d'influence sur la fertilité ou la capacité de reproduction générale des animaux. En revanche, une baisse de la fertilité masculine et une atteinte des paramètres spermatiques ont été observées à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour (équivalent à environ 40 fois la dose journalière maximale thérapeutique).

Remarques particulières

Incompatibilités
L'acétylcystéine est incompatible avec la plupart des métaux et est inactivée par des substances oxydantes. Pour l'administration il est donc conseillé d'utiliser, dans la mesure du possible, des instruments en verre ou en plastique (mais pas en caoutchouc).
Influence sur les méthodes de diagnostic
L'acétylcystéine peut influencer la détermination colorimétrique de la concentration en salicylates.
En cas d'analyses des urines, l'acétylcystéine peut influencer les résultats de la détermination des corps cétoniques.
Fluimucil 20 % ne doit pas être administré avec d'autres médicaments, surtout avec des antibiotiques, dans une même solution ou au moyen des mêmes instruments.
Stabilité
Les flacons non ouverts peuvent être utilisés jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.
La solution non utilisée des flacons ouverts doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière et tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Fluimucil 20 % est compatible avec les solutions à perfusion suivantes: solution de glucose à 5 % et solution de NaCl à 0,9 %. La préparation diluée ne contient aucun agent conservateur. À température ambiante celle-ci est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures.
Pour des raisons microbiologiques la solution prête à l'emploi doit être utilisée toute de suite après sa dilution. La solution restante doit être jetée.

Numéro d’autorisation

31954 (Swissmedic).

Présentation

Fluimucil 20 %: 1 flacon de 25 ml de solution à 20 % (B)

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino.

Mise à jour de l’information

Novembre 2022.