Antidiabétique oral du groupe des biguanides 

Composition

Principe actif: Buformini hydrochloridum 100 mg, Excipiens pro compresso obducto.

Propriétés/Effets

Silubin retard abaisse le taux de sucre trop élevé du diabétique sans exposer le patient au risque d'une hypoglycémie lors d'une administration unique.
Au contraire des sulfonylurées à action bêtacytotropes, le Silubin retard ne stimule pas la libération d'insuline à partir des îlots de Langerhans pancréatiques. Il ne peut toutefois exercer son effet que s'il persiste encore de l'insuline endogène ou exogène dans le sang. Il semble que l'effet de Silubin retard puisse être attribué à une augmentation de l'utilisation du glucose par le tissu musculaire en présence d'insuline, à une réduction de la glycogénèse et de la glycogénolyse au niveau du foie ainsi qu'à une diminution de la résorption du glucose par l'intestin.
La diminution de l'insuline plasmatique sous Silubin retard entraîne une réduction de la lipogenèse et, en raison de la prépondérance des hormones à effet lipolytique, un accroissement du catabolisme des graisses de l'organisme. Il en résulte une réduction souhaitée du poids des patients.
Le traitement par le Silubin retard entraîne en outre une réduction de la concentration sérique des triglycérides et du cholestérol, tant chez les diabétiques que chez les non-diabétiques.

Pharmacocinétique

La réduction de la glycémie s'effectue progressivement sous Silubin retard. L'effet le plus marqué s'observe après 2-4 heures environ. L'importance de la réduction de la glycémie dépend de la dose.
Le principe actif du Silubin retard est libéré de façon retardée en raison d'une préparation galénique particulière, de sorte que l'on obtient des taux sériques homogènes pendant environ huit heures après l'administration. Les concentrations sériques maximales après l'administration de 2 dragées de Silubin retard sont de 0,3-0,4 µg/ml et sont atteintes après 2,5 heures. Les 80% environ d'une dose administrée par voie orale sont disponibles au niveau systémique.
Le Silubin retard est excrété pratiquement complètement par voie rénale en 24 heures. Lorsque la fonction rénale est normale, le temps de demi-vie d'élimination est de 3-4 heures.

Indications/Possibilités d'emploi

Abaissement de la glycémie en cas de diabète non cétonurique lors d'excédent pondéral ou lors de diabète survenant dans la deuxième moitié de la vie (diabète de type II), lorsqu'un régime diététique ne suffit pas.

Posologie/Mode d'emploi

Directives de dosage dans le diabète stable de l'adulte souffrant d'excès pondéral:

Traitement avec le Silubin retard seul
Comme première adaptation, commencer le traitement avec 1 dragée de Silubin retard le matin et le soir avec les repas. Si cette posologie ne suffit pas pour équilibrer le diabète de manière satisfaisante, la dose journalière peut être augmentée - sous contrôle médical - à un maximum de 3 dragées de Silubin retard. Pour une posologie de 3 dragées de Silubin retard, prendre 2 dragées le matin et 1 dragée le soir; il est également possible d'administrer 1 dragée matin, midi et soir. Si l'on ne peut obtenir un résultat thérapeutique suffisant avec ces mesures, un traitement avec une sulfonylurée est indiqué.

Traitement associé aux dérivés de la sulfonylurée
Commencer avec 1 dragée de Silubin retard en maintenant la posologie de la sulfonylurée administrée précédemment. Augmenter successivement par paliers de plusieurs jours en fonction des besoins et sous contrôle de la glycémie et de la glycosurie jusqu'à un maximum de 3 dragées de Silubin retard par jour.
Prendre les dragées de Silubin retard sans les croquer et avec les repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Diabète par carence en insuline (diabète juvénile; diabète de type I), décompensation métabolique marquée, particulièrement accompagnée de cétose, coma hyperglycémique, hypersensibilité à la buformine, grossesse et allaitement.

En tenant compte du risque d'acidose lactique: Diminution de la fonction rénale (créatinine sérique supérieure à 1,2 mg/dl = 106,1 µmol/l), états pouvant s'accompagner d'un apport insuffisant d'oxygène aux tissus (hypoxie), comme par ex. tendance à l'insuffisance cardiaque et respiratoire, choc, maladies intercurrentes fiévreuses, anémies; diminution de la fonction hépatique (hépatite, cirrhose hépatique), abus d'alcool, pancréatite, régimes amaigrissants (de moins de 1000 kcal/jour), maladies consomptantes, une semaine avant une opération programmée, avant une urographie intraveineuse ou une angiographie, de manière post-opératoire et durant un traitement intensif, patients indisciplinés, particulièrement les diabétiques qui se soustraient aux contrôles médicaux, diabétiques âgés (selon la règle, patients de plus de 65 ans) en raison du risque accru de complications cardio-vasculaires, de diminution de la fonction rénale et de la prise irrégulière des comprimés.

Précautions
On a mentionné à plusieurs reprises des cas d'acidose lactique en rapport avec l'administration de biguanides, dans la plupart des cas après la prise de phenformine. Comme la buformine appartient également à ce groupe de substances et que l'acidose lactique représente un trouble du métabolisme potentiellement létal, il faudrait tenir compte des mesures de précautions suivantes lors de l'administration de Silubin retard:
Avant et durant le traitement, rechercher chez le patient la présence de facteurs favorisant une acidose lactique (fonction hépatique et rénale perturbée, insuffisance cardiaque, circulatoire et respiratoire, déshydratation, abus d'alcool soupçonné). On recommande également la prudence lors de la présence de facteurs de risque cardio-vasculaires (hypertension, fumée).
Mettre en garde le patient des risques d'une consommation d'alcool durant un traitement aux biguanides. Il faudrait également l'informer que des troubles de l'état général ou d'autres surcharges corporelles (maladies fébriles, début d'une grossesse, entre autres) devraient toujours être une raison d'interrompre le traitement au Silubin retard et de consulter immédiatement le médecin traitant.

Diminution de l'effet sur la glycémie: lors de stress, comme par ex. lors de fièvre, de traumatismes, d'infections ou d'interventions chirurgicales, la glycémie peut se trouver hors de contrôle et il peut être nécessaire de remplacer temporairement Silubin retard par de l'insuline.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D. La littérature donne des avis contradictoires concernant un effet tératogène chez l'être humain. Cependant, comme un effet tératogène ne peut pas être tout à fait exclu, on recommande - comme avec tous les antidiabétiques oraux - de passer à l'insuline avant et durant une grossesse.

Allaitement: on ne sait pas si la buformine passe dans le lait maternel; le passage dans le lait maternel a cependant été décrit pour d'autres biguanides. C'est pourquoi l'administration de Silubin retard durant l'allaitement est aussi contre-indiqué et il faut passer à l'insuline.

Effets indésirables

Des réactions allergiques sont rares. Occasionnellement, on a observé des intolérances au niveau du tractus gastro-intestinal (par ex. nausée, vomissements, douleurs gastriques, diarrhées), ou un goût métallique. Bien que ces symptômes puissent être de nature bénigne, il faut cependant penser au début d'une acidose lactique lors de leur apparition (voir ci-dessous).
Lors d'un traitement simultané avec des sulfonylurées, de l'insuline ou lors de la consommation simultanée d'alcool, il peut survenir une hypoglycémie.

Acidose lactique

Symptômes
Le tableau clinique de l'acidose lactique grave est non spécifique, comme lors de toute acidose grave. Des signes typiques du stade prodromal sont: manque d'appétit, nausée, vomissements, douleurs épigastriques, douleurs musculaires, faiblesse musculaire, adynamie, irritabilité, désorientation, agitation, hypothermie et impossibilité de se lever.
Dans la première phase, la tension artérielle n'est pas abaissée, mais il y a fréquemment déjà présence de tachycardie et de tachypnée (respiration de Kussmaul profonde, la plupart du temps sans odeur d'acétone). Le patient présente souvent des troubles de la conscience mais est cependant rarement comateux.
Dans une phase plus avancée, le patient est hypotendu, rarement normotendu. Il survient souvent une oligo-anurie. Les réflexes manquent fréquemment; parfois, les pupilles sont fixes et irrégulières, même chez les patients qui peuvent encore répondre.

Diagnostic
L'analyse des gaz sanguins en cas d'acidose lactique met en évidence une acidose métabolique décompensée très grave avec un pH sanguin fortement abaissé, un bicarbonate plasmatique fortement diminué, le plus souvent en dessous de 15 mmol/l, ainsi qu'une forte diminution de la pCO 2  pour compenser. Le déficit en anions est souvent augmenté à plus de 30 mval/l. Le diagnostic final ne peut cependant être certifié que par une mesure de la concentration de lactate dans le sang (au-dessus de 6-7 mmol/l). La glycémie peut être normale, éventuellement légèrement augmentée, fréquemment cependant aussi diminuée.

Traitement
En cas d'acidose lactique, il faudrait en principe traiter la maladie de base (par ex. choc, hypoxie). En cas d'acidose lactique induite par les biguanides, on recommande la démarche thérapeutique suivante:

Dans les cas légers (lactate sanguin en-dessous de 10 mmol/l, pH sanguin de 7,1-7,2): traitement de la déshydratation avec un apport suffisant de liquide sous contrôle régulier de la pression veineuse centrale. Il faut atteindre une bonne diurèse de 50-100 ml/heure. En fonction de la glycémie de départ, il faut entreprendre un traitement à l'insuline (1-6 U/heure) et le cas échéant au glucose car, lors de telles acidoses lactiques, il existe apparemment un déficit relatif en insuline (acidose cétonique simultanée, élévation des hormones agissant comme antagoniste de l'insuline).

Dans les cas graves, obtenir un état vasculaire stable (dopamine, dobutamine) ainsi qu'une diurèse suffisante (furosémide). Apport de liquide (pression veineuse) et compensation de l'acidose avec du bicarbonate de sodium jusqu'à un pH de 7,1-7,2. Insuline selon la situation métabolique de départ (2-12 U/heure), le cas échéant avec du glucose.

Interactions

En principe, une diminution de l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux du groupe des biguanides est possible lors de l'administration simultanée de: chlorpromazine, corticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, oestrogènes, progestatifs, nicotinates, salurétiques, sympathomimétiques, antagonistes du calcium, furosémide, isoniazide.
Une augmentation de l'effet hypoglycémiant est possible lors de l'administration simultanée de: fenfluramine, inhibiteurs de la MAO, sulfonylurées, salicylés.
Une augmentation du risque d'acidose lactique est possible par diminution de la clearance rénale lors de l'administration simultanée d'antiinflammatoires non stéroïdiens, d'acide acétylsalicylique, de produits de contraste administrés par voie i.v. ainsi que d'alcool.

Surdosage

En cas de surdosage, les biguanides peuvent provoquer une acidose lactique représentant une situation d'urgence exigeant une hospitalisation immédiate (symptômes et traitement, voir chapitre «Effets indésirables»).
En cas de surdosage aux biguanides, on ne s'attend normalement pas à une hypoglycémie, mais elle peut cependant se produire en cas de prise simultanée de sulfonylurées, d'insuline ou d'alcool.

Remarques particulières

Remarque
Le traitement du diabète avec Silubin retard nécessite un contrôle médical régulier. Jusqu'à l'adaptation optimale du traitement, resp. lors de changement de médicament ainsi que lors d'une administration irrégulière du médicament, la capacité à prendre part activement au trafic ou à se servir de machines peut être diminuée.
La base de tout traitement du diabète est le régime alimentaire prescrit par le médecin. Si ce régime n'est pas rigoureusement observé, un traitement efficace du diabète sucré n'est possible ni avec l'insuline, ni avec Silubin retard ou d'autres antidiabétiques oraux. Silubin retard ne peut pas remplacer un régime ni compenser des erreurs de régime.
La plus grande partie du principe actif de Silubin retard est contenue dans une matrice permettant une action de longue durée homogène de la préparation. Cette matrice est éliminée sans subir de modifications et peut être parfois retrouvée dans les selles sous forme d'une dragée intacte visible. Cela ne modifie cependant pas l'effet de Silubin retard.

Conservation
Silubin retard peut être conservé durant 48 mois et ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Numéros OICM

32039.

Mise à jour de l'information

Mai 1994.
RL88