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Composition

Principe actif: dactinomycine (actinomycine D).
Excipient: mannitol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée (jaune ou orange amorphe): fioles sèches à 0,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

L’administration de Cosmegen est indiquée en association avec une chimiothérapie multiple dans le traitement de la tumeur de Wilms, du rhabdomyosarcome de l’enfant, du sarcome d’Ewing et des carcinomes testiculaires métastatiques.
Cosmegen est indiqué en monothérapie ou associé à une chimiothérapie multiple dans le traitement du choriocarcinome.
Cosmegen peut être administré en tant que composante d’une thérapie par perfusion régionale conjointement avec le melphalan pour traiter un mélanome malin localisé, récidivant ou localisé métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Cosmegen ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin familiarisé avec les modalités d’emploi des chimiothérapies oncologiques.
Cosmegen est administré par voie intraveineuse, sous forme d’injection dans la tubulure d’une perfusion en cours ou par perfusion artérielle régionale. Pour la préparation de la solution et l’administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Une extravasation entraîne des lésions sévères des tissus mous. C’est pourquoi il faut observer des précautions particulières lors de l’administration de ce médicament. Si une extravasation se produit, il est impératif de prendre immédiatement les mesures appropriées, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Administration intraveineuse
La posologie de Cosmegen dépend de la tolérance du patient, de l’étendue et de la localisation de la tumeur ainsi que de l’application éventuelle d’autres traitements. Il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses habituelles si d’autres agents chimiothérapeutiques ou une radiothérapie sont utilisés simultanément ou ont été utilisés précédemment.
La posologie pour adultes, enfants et adolescents ne doit pas dépasser 15 mcg/kg ou 400–600 mcg/m² de surface corporelle par jour, par voie intraveineuse pendant cinq jours. Pour les malades obèses ou oedémateux, le calcul de la posologie doit être basé sur la surface corporelle afin de l’établir en fonction de la masse maigre du corps.
L’application du médicament devrait suivre les recommandations de la littérature actuelle.

Perfusion artérielle régionale
Les schémas posologiques et la technique elle-même varient d’un investigateur à l’autre, ce qui oblige à consulter les publications parues pour de plus amples détails. En général, les doses suivantes sont préconisées:
– 50 mcg/kg de poids corporel pour les jambes et le bassin.
– 35 mcg/kg de poids corporel pour les bras.
Il est recommandé d’utiliser des doses plus faibles chez les patients obèses ou chez ceux qui ont précédemment été soumis à une autre chimiothérapie ou à une radiothérapie.

Instructions spéciales pour le dosage
Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus, inclus dans les essais cliniques, est insuffisant pour permettre une évaluation des différences de réaction au Cosmegen par rapport aux sujets plus jeunes. Aucune différence de réaction entre patients âgés et jeunes n’a été rapportée sur le plan clinique. Les résultats d’une méta-analyse de toutes les études menées par l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sur une période de 13 ans permettent de supposer que l’utilisation de Cosmegen est associée à un risque accru de dépression médullaire chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale
L’utilisation de ce médicament n’a pas à ce jour été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale; des recommandations de dosages sont donc impossibles.

Pédiatrie
L’administration de ce médicament aux enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’excipient.
Allaitement.
Infection par le virus de la varicelle ou du zona.

Mises en garde et précautions

Cosmegen est hémotoxique. Il faut procéder quotidiennement à la numération leucocytaire et plaquettaire afin de détecter une dépression médullaire grave. Si l’une ou l’autre de ces numérations diminue nettement, la médication doit être suspendue afin de permettre à la moelle de récupérer, ce qui peut prendre jusqu’à trois semaines.
L’administration prophylactique d’anti-émétiques ou une interruption de la thérapie permet de remédier aux nausées et vomissements provoqués par la dactinomycine. En cas d’apparition d’une stomatite ou de diarrhées, il faut suspendre le traitement au Cosmegen jusqu’au rétablissement du patient.
Chez les patients traités par Cosmegen, de nombreuses anomalies des fonctions rénales et hépatiques ont été décrites. C’est pourquoi il est conseillé de vérifier ces fonctions fréquemment.
En raison de l’effet immunosuppresseur de Cosmegen, l’administration concomitante de vaccins peut rester sans effet. L’administration de vaccins vivants n’est pas recommandée à cause du risque d’infection qu’elle comporte. Cosmegen ne doit pas être administré pendant certaines maladies virales telles que la varicelle ou le zona, ce qui peut engendrer une maladie grave généralisée à l’issue potentiellement fatale (voir «Contre-indications»).
Des publications signalent une incidence accrue de nouvelles tumeurs primaires (y compris de leucémie) faisant suite à la radiothérapie et à la chimiothérapie par agents cytostatiques comme le Cosmegen. Les traitements anticancéreux nécessitent une surveillance attentive et à long terme des patients.
Cosmegen associé à la radiothérapie: Une incidence accrue d’effets toxiques gastro-intestinaux et d’aplasie médullaire a été rapportée lors des traitements associant Cosmegen à une radiothérapie. L’interaction avec la radiothérapie augmente également la toxicité cutanée de Cosmegen, qui se manifeste par un érythème et une vésiculation. Un érythème dû à une radiothérapie précédente peut être réactivé par l’administration de Cosmegen même si les rayons X ont été appliqués plusieurs mois auparavant.
Cette potentialisation des effets de la radiothérapie pose un problème particulier lorsque les zones irradiées comprennent des muqueuses. Dans le cas où la radiothérapie vise le rhinopharynx, les protocoles thérapeutiques multi-modaux peuvent être à l’origine d’une stomatite grave. L’administration concomitante de fortes doses de Cosmegen et d’irradiation à doses élevées ou une sensibilité particulière du patient aux traitements multi-modaux peut provoquer des réactions graves.
Des précautions particulières sont requises lorsqu’on administre Cosmegen au cours des deux premiers mois consécutifs à une radiothérapie dans le traitement d’une tumeur de Wilms située à droite, car des cas d’hépatomégalie et de taux élevés d’AST ont été observés. En général, l’administration simultanée de Cosmegen et d’une radiothérapie dans le traitement d’une tumeur de Wilms située à droite est fortement déconseillée, à moins que le bénéfice potentielle soit supérieure au risque possible.
Les complications pouvant résulter de la technique de perfusion intra-artérielle sont surtout liées à la quantité de substances actives qui s’échappe dans la circulation systémique et peuvent consister en l’inhibition de l’hématopoïèse, en une résorption de substances toxiques provenant de la destruction massive de tissu néoplasique, en une prédisposition accrue aux infections, en un retard dans la cicatrisation des plaies et en des ulcérations superficielles de la muqueuse gastrique. D’autres effets secondaires comprennent la formation d’oedèmes au niveau du membre impliqué, des lésions tissulaires dans la région perfusée et (éventuellement) des thromboses veineuses.

Interactions

Allopurinol, colchicine, probénécide, sulfinpyrazone: Cosmegen peut entraîner une élévation du taux sanguin d’acide urique. Une adaptation de la posologie des produits antigoutteux peut s’avérer nécessaire pour contrôler l’hyperuricémie et la goutte. L’emploi de l’allopurinol semble être à privilégier en raison du risque de néphropathie urique lié aux traitements uricosuriques.
Autres médicaments cytostatiques ou radiothérapie: L’administration simultanée de Cosmegen peut potentialiser les effets toxiques de ces médicaments, y compris la toxicité gastro-intestinale, la dépression médullaire et la toxicité cutanée. Une réduction de la posologie est conceillée dans ce cas.
Doxorubicine: L’administration simultanée de Cosmegen peut augmenter la cardiotoxicité de Doxorubicine. La dose maximale de Doxorubicine (450 mg/m² de surface corporelle) ne devrait pas être dépassée.
Vitamine K: L’administration simultanée de Cosmegen peut diminuer l’efficacité de la vitamine K. Les patients devraient être surveillés et la posologie de la vitamine K éventuellement augmentée.
Coumarines: L’impact sur les valeurs d’INR d’une administration simultanée de Cosmegen et de coumarines n’a pas à ce jour été étudié.

Grossesse/Allaitement

Il a été démontré que Cosmegen a engendré des malformations et des effets embryotoxiques chez le rat, le lapin et le hamster suite à l’administration de doses 3 à 7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain. On n’a pas procédé à des études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Cosmegen ne doit être utilisé au cours d’une grossesse qu’en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent appliquer des méthodes contraceptives efficaces fiables durant le traitement par Cosmegen. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
On ignore si la dactinomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison de la potentialité d’effets indésirables graves sur le nourrisson, il convient de prendre la décision d’arrêter l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables tels que nausées et vomissements pouvant porter atteinte à l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines, une prudence particulière s’impose pour ces activités.

Effets indésirables

Les effets indésirables, abstraction faite des nausées et des vomissements, ne se manifestent généralement pas avant deux à quatre jours après l’arrêt d’un cycle de traitement, et leur intensité maximale peut se faire attendre une à deux semaines. Les rapports signalent des réactions ayant eu une issue fatale. Cependant, les effets indésirables sont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement. En voici les plus importants:

Infections et infestations
Infections, pharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique
Anémie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, hypocalcémie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Pneumonie.

Troubles gastro-intestinaux
Douleurs abdominales, chéilite, diarrhée, dysphagie, oeso­phagite, ulcérations gastro-intestinales, rectite, stomatite ulcéreuse, vomissements, nausées.

Troubles hépato-biliaires
Toxicité hépatique, y compris ascite, hépatomégalie, hépatite, élévation des transaminases.
Une maladie veino-occlusive hépatique associée à des problèmes de coagulation intravasculaire et à une défaillance polyviscérale a été rapportée chez des patients recevant Cosmegen dans le cadre d’une polychimiothérapie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Acné, alopécie, éruptions cutanées, érythème subit ou hyperpigmentation de la peau préalablement irradiée.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie.

Troubles rénaux et urinaires
Augmentation des taux de créatinine.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fatigue, fièvre, retard de croissance, léthargie, malaise.
Administration par perfusion artérielle régionale: épidermyolyse, érythème et oedème, parfois grave.
En cas d’extravasation: lésions sévères des tissus mous avec nécroses et contractures.

Surdosage

Il n’existe que peu de données concernant le surdosage chez l’homme. Les manifestations dues au surdosage sont: nausées, vomissements, diarrhées, stomatites, ulcérations gastro-intestinales, dépressions médullaires graves, insuffisance rénale aiguë et décès. Il n’existe aucun antidote pour traiter un surdosage. Le traitement en est symptomatique et de support. Il est conseillé de contrôler de façon régulière les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DA01
Dactinomycine (= actinomycine D) est un antibiotique à effet cytostatique appartenant au groupe des actinomycines (dérivés de la phénoxazone présentant des chaînes latérales peptidiques cycliques) et produit par le Streptomyces parvulus . Son action antinéoplasique consiste à inhiber la formation d’ADN en s’intercalant entre les bases des acides nucléiques.
Cet effet antinéoplasique a été démontré sur des animaux de laboratoire porteurs de divers types de tumeurs implantées.

Efficacité clinique
La tumeur répondant le plus fréquemment au Cosmegen est la tumeur de Wilms. Avec des doses faibles de Cosmegen associées à une radiothérapie, on peut éventuellement obtenir une amélioration temporaire objective aussi bonne et de plus longue durée qu’avec des doses plus élevées des deux types de traitement appliqués séparément. Un traitement combiné de Cosmegen et Vincristine associé à la chirurgie et à la radiothérapie a permis d’améliorer de manière significative le pronostic des patients atteints de tumeur de Wilms. Cosmegen et Vincristine furent administrés en 7 cycles échelonnés sur une durée totale de 15 mois.
Environ 70% des métastases pulmonaires ont disparu à la suite d’un traitement combiné adéquat comportant des irradiations, du Cosmegen et de la Vincristine.

Rhabdomyosarcome
Une régression temporaire de la tumeur et des résultats bénéfiques subjectifs ont été obtenus avec Cosmegen dans le traitement du rhabdomyosarcome qui, comme la plupart des sarcomes des tissus mous, est relativement radiorésistant.
Cyclophosphamide, Vincristine, Cosmegen et Doxorubicine sont appliqués dans diverses combinaisons. Des succès ont été remportés, entre autres, par les combinaisons suivantes: Vincristine et Cosmegen; Vincristine, Cosmegen et Cyclophosphamide (thérapie VAC); et les quatre médicaments administrés successivement. A ce jour, la chimiothérapie VAC s’est révélée la plus efficace des thérapies appliquées aux enfants atteints d’un rhabdomyosarcome inopérable ou métastatique. Deux tiers de ces enfants se portaient bien, sans présenter de symptômes de la maladie pendant des périodes s’étendant en moyenne sur trois ans à partir du diagnostic.

Sarcome d’Ewing
Dans le traitement palliatif du sarcome d’Ewing, Cosmegen a été administré par voie intraveineuse, soit seul, soit conjointement avec d’autres médicaments antinéoplasiques, soit associé à la radiothérapie.
En présence d’un sarcome d’Ewing non métastatique, des résultats prometteurs ont été obtenus par un traitement séquentiel pendant une période de 18 mois, ayant comporté du Cosmegen (45 mcg/m²) et du cyclophosphamide (1’200 mg/m²) associés à la radiothérapie concomitante. Les formes métastatiques de cette maladie font l’objet de recherches continues relatives à l’application d’une chimiothérapie initiale plus agressive.

Carcinome testiculaire
Cosmegen s’est avéré efficace dans le traitement du carcinome testiculaire métastatique lorsqu’il a été administré par cycles de 500 mcg/jour pendant cinq jours consécutifs toutes les 6 à 8 semaines au cours de quatre mois au moins.

Choriocarcinome
L’administration séquentielle de Cosmegen et de Méthotrexate associée à une surveillance précise des taux de gonadotrophine chorionique jusqu’à la normalisation de ces taux a permis d’obtenir une amélioration significative du taux de survie des patientes. La thérapie séquentielle est pratiquée dans les cas suivants:
1. les taux de gonadotropine restent inchangés dans deux séries thérapeutiques consécutives avec un médicament;
2. les titres de gonadotropine augmentent au cours du traitement;
3. un traitement approprié est rendu impossible par la toxicité grave d’un médicament.
Cosmegen ou Méthotrexate ou les deux, associés ou non à la chirurgie, ont été administrés avec succès à des patientes atteintes d’un choriocarcinome non métastatique.

Cosmegen associé à la radiothérapie
Certains indices font penser que Cosmegen potentialise les effets de la radiothérapie. L’inverse aussi paraît probable, à savoir que Cosmegen peut être plus efficace lorsqu’on applique parallèlement une radiothérapie.

Cosmegen et la technique de perfusion artérielle régionale
Cosmegen, seul ou combiné avec d’autres agents antinéoplasiques, a également été administré moyennant la technique de la perfusion régionale, soit à titre de traitement palliatif, soit en complément de la résection d’une tumeur. Certaines tumeurs considérées comme résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie peuvent répondre à ce médicament administré en perfusion. Les essais de traitement de néoplasmes par Cosmegen au moyen de cette technique ont concerné divers types de sarcomes, carcinomes et adénocarcinomes.
Dans certains cas, les tumeurs ont régressé, la douleur a été apaisée pour des périodes de durée variable, et ce traitement a rendu possible l’intervention chirurgicale. Dans d’autres cas, cependant, le résultat a été moins favorable. Néanmoins, dans des cas sélectionnés, la perfusion régionale de ce médicament peut permettre de mieux pallier le mal que ne le ferait l’administration systémique.
L’administration de Cosmegen en perfusion régionale offre certains avantages dans la mesure où des fuites de la substance active dans d’autres régions de l’organisme par l’intermédiaire de la circulation systémique restent minimes. Par le biais de cette technique, la dactinomycine est continuellement en contact avec la tumeur pendant la durée du traitement. La dose appliquée localement peut être augmentée bien au-dessus de celle administrée par voie systémique, en général sans courir un risque accru d’effets toxiques. Si l’action du médicament reste confinée dans une partie isolée, elle ne devrait, en principe, pas intervenir dans les mécanismes de défense du patient. L’absorption systémique de la dactinomycine à partir du tissu néoplasique peut être réduite au minimum par l’évacuation du liquide perfusé à la fin du procédé.

Pharmacocinétique

La dactinomycine est distribuée rapidement dans les tissus de l’organisme et se concentre dans les cellules nucléées sans franchir la barrière hémato-encéphalique.
Il n’existe aucune donnée relative au volume de répartition et à la fixation protéique dans le plasma.

Métabolisme
Cosmegen n’est que très faiblement métabolisé. Des données plus détaillées sur ce sujet ne sont pas disponibles.

Elimination
L’élimination se fait approximativement à parts égales par les urines et les feces.
La concentration plasmatique de la dactinomycine diminue rapidement dans les 2 heures et décline ensuite lentement avec une demi-vie d’environ 36 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique pour des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ainsi que pour les patients âgés, les enfants et les adolescents.

Données précliniques

La DLde Cosmegen administré par voie intraveineuse chez le rat est de 460 mcg/kg. La DLde Cosmegen administré par voie orale est de 7’800 mcg/kg chez la souris et de 7’200 mcg/kg chez le rat.

Carcinogénicité
Le Centre International de Recherche sur le Cancer a identifié le pouvoir carcinogène de Cosmegen chez les animaux. Cette substance a provoqué l’apparition de sarcomes localisés chez les souris et les rats à la suite d’injections sous-cutanées et intra-peritonéales répétées. 2 à 5 injections intra-péritonéales hebdomadaires de 50 mcg/kg pendant 18 semaines ont induit des tumeurs mésenchymateuses chez des rats F344 mâles, dont la première est apparue au bout de 23 semaines.

Mutagénicité
Le pouvoir mutagène de Cosmegen a été démontré dans toute une série d’essais in vivo et in vitro, y compris sur les fibroblastes, cellules HeLa et leucocytes humains. Des effets cytogéniques et sur l’ADN ont été mis en évidence chez les souris et les rats.

Fertilité
Aucune étude appropriée n’a été réalisée pour évaluer l’effet sur la fertilité. Il ressort cependant de plusieurs rapports que les traitements antinéoplasiques peuvent avoir des effets néfastes sur la fertilité.

Tératogénicité
Chez le rat, le lapin et le hamster, l’injection intraveineuse de 50 à 100 mcg/kg de Cosmegen (soit 3–7 fois la dose maximale recommandée pour l’homme) a induit des malformations et des effets embryotoxiques.

Remarques particulières

Cosmegen ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation». De l’eau contenant des agents de conservation (alcool benzylique ou parabène) n’est pas appropriée pour la reconstitution de Cosmegen en raison du risque de formation d’un précipité de dactinomycine.
Il a été signalé que la dactinomycine est en partie retenue par les filtres à membrane en esters cellulosiques utilisés dans certains dispositifs pour perfusions. Ce type de filtre ou d’appareil ne doit pas être utilisé pour l’application de Cosmegen.

Influences sur les méthodes de diagnostic
Il existe des rapports signalant que Cosmegen peut influencer les taux d’antibiotiques mesurés par des tests biologiques.

Durée de conservation
Le médicament ne doit plus être utilisé après la date de péremption («EXP») mentionné sur l’emballage.
Compte tenu du fait que la solution reconstituée ne contient pas d’agents conservateurs, il est recommandé, du point de vue microbiologique, d’utiliser la préparation immédiatement après la reconstitution. La solution reconstituée ne peut pas être conservée.
Etant donné que la solution à perfuser diluée ne contient pas d’agents conservateurs, il est recommandé, du point de vue microbiologique, de l’utiliser immédiatement après la préparation.

Remarques concernant le stockage
A conserver à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et hors de la portée d’enfants.

Remarques concernant la manipulation
Lors de la manipulation de Cosmegen, de la préparation des solutions à injecter ou à perfuser et de l’élimination des produits, veiller à observer les prescriptions concernant les cytostatiques.

Administration intraveineuse
Pour reconstituer le Cosmegen lyophilisé, ajouter 1,1 ml d’eau pour préparation injectable. La solution jaune dorée ainsi obtenue contient 0,5 mg (= 500 mcg) de dactinomycine/ml.
Une fois reconstituée, la solution de Cosmegen peut soit être ajoutée par injection dans le tube d’une perfusion intraveineuse en cours de glucose à 5% ou de chlorure de sodium physiologique à 0,9%, soit être administrée directement en perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%.

Perfusion artérielle régionale
Pour appliquer une technique de perfusion artérielle régionale, consulter la littérature pertinente relative à ce sujet.

Procédure à suivre en cas d’extravasation
Interrompre la perfusion et déconnecter l’appareillage d’administration tout en laissant la canule en place. Tenter de récupérer par aspiration le liquide répandu dans les tissus, injecter l’antidote (voir ci-dessous) si nécessaire, puis retirer la canule. Maintenir le membre concerné en position haute et appliquer une compresse froide pendant 45 minutes.
Les solutions suivantes ont été utilisées comme antidote avec un certain succès:
– Thiosulfate de sodium à 25% (1,6 ml + 3 ml aqua ad injectabilia).
– Thiosulfate de sodium à 10% (4 ml + 6 ml aqua ad injectabilia).
– Acide ascorbique (50 mg/ml) (1 ml).
Dans les cas graves, un débridement peut s’avérer nécessaire.

Numéro d’autorisation

32148 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pro Concepta Zug SA, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Août 2009.