Pénicilline parentérale à administrer parvoie intramusculaire Composition1 ml contient:
Principe actif: Benzylpenicillinum procainum 300 000 U.I.
Lecithinum; Polyvidonum K 17; Natrii hydroxidum; Acidum citricum monohydricum; Natrii edetas; Simethiconum; Conserv.: Alcohol benzylicus 5 mg; E 218 1 mg; Aqua ad suspensionem.
Propriétés/EffetsLa pénicilline G, contenue sous forme de sel de procaïne dans une suspension aqueuse, est une pénicilline retard qui ne peut être utilisée que par voie parentérale, étant donné sa résistance aux acides. Du fait des effets anesthésiques locaux propres à la procaïne, l'injection intramusculaire est moins douloureuse. La pénicilline G exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse des parois cellulaires bactériennes en phase de prolifération.
Le benzylpénicillinate de procaïne se prête uniquement au traitement des infections dues à des germes hautement sensibles (voir chapitre «Indications»), des concentrations sériques de pénicilline relativement faibles pouvant être obtenues. Si des concentrations sériques élevées de pénicilline sont nécessaires (par exemple dans les méningites purulentes) il convient d'utiliser une pénicilline soluble, injectable par voie intraveineuse. Si l'on souhaite obtenir des concentrations sériques initialement élevées de pénicilline, on peut associer la procaïne-pénicilline à une pénicilline soluble injectable par voie intraveineuse.
Le spectre d'activité in vitro est le suivant:
(1 µg = 1,67 U.I/1 U.I. = 0,6 µg)
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Germes CMI90 (µg/ml)
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Germes sensibles:
(CMI90: 0,001-0,5 µg/ml)
Staphylococcus
pyogenes (A) 0,004-0,03 (-0,15) µg/ml
Streptococcus
pneumoniae 0,006-0,06 µg/ml
Neisseria
gonorrhoeae 0,006-0,06-1,5 (-3) µg/ml
Treponema pallidum < 0,1 µg/ml
Germes éventuellement sensibles:
Staphylocoques
dorés (0,006-) 0,03-0,3 - > 100 µg/ml
Streptococcus
viridans 0,004-0,06 1,5 (-6) µg/ml
Clostridiae 0,02-0,3-0,6 (-6) µg/ml
Bacilles du charbon 0,02-0,3-0,6 (-1,5) µg/ml
Germes résistants:
Streptococcus
faecalis (D) (0,15-) 1,5-3-6 µg/ml
Pseudomonas
aeruginosa > 100 µg/ml
Klebsiella
pneumoniae > 100 µg/ml
Souches de protéus (6-) 30 - > 100 µg/ml
Haemophilus
influenzae (0,3-) 3 > 30 µg/ml
E. coli > 30 µg/ml
Salmonelles 3 - > 100 µg/ml
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Tests de sensibilité
Il est recommandé de procéder à une étude de la sensibilité dans les infections provoquées par des germes modérément sensibles ou lorsque la sensibilité des germes est incertaine. La sensibilité à la pénicilline-procaïne peut être déterminée à l'aide de méthodes standardisées telles celles recommandées par le Comité National des Normes des Laboratoires Biologiques (National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS) sur disques (disques revêtus de pénicilline) ou par dilution. Le NCCLS recommande les paramètres suivants comme critères de la sensibilité.
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Tests sur disques (10 µg/ml)
Diamètre d'inhibition (mm)
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germes sensibilité résistant
sensibles intermé-
diaire
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pour les staphylo-
coques > 29 - < 28
pour les strepto-
coques (en dehors
des entérocoques) > 28 20-27 < 19
pour les entéro-
coques > 15 - < 14
pour L. monocyto-
genés > 20 - < 19
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Tests de dilution
CMI (µg/ml)
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sensible résistant
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pour les staphylocoques < 0,1 Bêta-lactamases
pour les streptocoques
(en dehors des
entérocoques) < 0,12 > 4
pour les entérocoques - > 16
pour L. monocytogenés < 2 > 4
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Résistance
Pour les staphylocoques et les gonocoques, on observe un accroissement des souches résistantes.
La fréquence de la résistance primaire aux staphylocoques est très variable (30-50-80%) en fonction des centres; elle est encore minime pour les pneumocoques et les gonocoques, mais la tendance au développement d'une résistance est croissante. Les souches multi-résistantes de pneumocoque sont non seulement résistantes à la benzylpénicilline, mais également aux tétracyclines, au chloramphénicol, à l'érythromycine, à la clindamycine et en partie également à la rifampicine. Les gonocoques résistants à la benzylpénicilline, originaires de l'Est de l'Asie sont également le plus souvent insensibles aux tétracyclines, à l'érythromycine et à la spectinomycine.
Une résistance secondaire se développe rarement pendant le traitement et se manifeste progressivement une résistance à plusieurs paliers (par mutation, par sélection de variantes résistantes, par induction de pénicillinases). Du fait des bêta-lactamases, produites par certaines bactéries, le cycle bêta-lactame de la pénicilline subit un clivage hydrolytique, d'où la formation de composés inactifs de pénicilloyle.
Il existe une résistance croisée entre la benzylpénicilline et les «pénicillines orales» (par exemple la phénoxyméthylpénicilline).
La prise simultanée d'antibiotiques bactériostatiques tels que les tétracyclines ou le chloramphénicol entraîne un antagonisme de l'activité de cette association.
Il existe une résistance croisée avec d'autres pénicillines; une allergie croisée avec les céphalosporines peut se voir. La pénicilline G n'est pas résistante à la pénicillinase.
PharmacocinétiqueL'administration orale n'est pas judicieuse du fait de l'absence de stabilité aux acides.
Absorption
La pénicilline G-procaïne, difficilement soluble et administrée par voie intramusculaire, passe très lentement du site d'injection intramusculaire dans la circulation sanguine et est transformée par hydrolyse en pénicilline G. Cette association d'une hydrolyse et d'une absorption lente donne lieu à des concentrations sanguines bien plus faibles, mais également nettement plus prolongées que pour les autres pénicillines utilisées par voie parentérale. On obtient des concentrations sériques maximales de pénicilline G en 1 à 4 heures. Des concentrations efficaces sont encore retrouvées 1 à 2 jours plus tard.
Après injection intramusculaire de procaïne-pénicilline, on observe les relations suivantes entre les doses, les concentrations sériques maximales de pénicilline et la durée d'action:
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Dose Concentrations Concentrations
sériques sériques au bout
maximales de 24 heures
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300 000 U.I. 1,5 U.I./ml 0,2 U.I./ml
600 000 U.I. 1,6 U.I./ml 0,3 U.I./ml
4 Mio. U.I. 6-8 U.I./ml 0,2 U.I./ml
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Pour une dose de 300 000 U.I., on obtient des concentrations sériques maximales en 1 à 3 heures.
Distribution
Liaison aux protéines plasmatiques: approximativement 60% (liaison à l'albumine).
Volume de distribution: 0,3 l/kg (environ 0,75 l/kg chez l'enfant).
La benzylpénicilline présente une bonne diffusion tissulaire rénale, pulmonaire, hépatique, muqueuse, cutanée, prostatique, biliaire, lymphatique et dans la synoviale. La diffusion dans les muscles, les os, le tissu nerveux et cérébral est médiocre. Le passage dans le liquide céphalo-rachidien est minime, mais nettement accru lors d'une méningite.
La benzylpénicilline traverse la barrière placentaire. On retrouve dans la circulation foetale 10 à 30% des concentrations plasmatiques maternelles. Des concentrations élevées sont également atteintes dans le liquide amniotique. Le passage dans le lait maternel est en revanche minime (5 à 10% des concentrations plasmatiques).
Métabolisme
Une quantité de 16 à 30% d'une dose de pénicilline G administrée est métabolisée dans le foie par hydrolyse du cycle bêta-lactame en acide pénicilloïque. Il s'agit là du métabolite principal, inactif sur le plan microbiologique.
Une fraction plus faible est transformée en acide 6-aminopénicilloïque.
Il semble en outre que le principe actif est hydroxylé dans une mesure minime en un ou plusieurs métabolites.
Elimination
Etant donné que la pénicilline G est lentement absorbée après administration intramusculaire de procaïne-pénicilline G, l'excrétion urinaire est relativement prolongée.
La demi-vie sérique de la pénicilline G est de 0,4 à 0,9 heures. L'excrétion se fait presque complètement par voie rénale (avant tout par sécrétion tubulaire), à savoir pour 60% et plus sous une forme inchangée (Q o = 0,4). Environ 32% sont éliminés par voie biliaire.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
L'excrétion de la pénicilline est ralentie chez les nourrissons, les sujets âgés et les insuffisants rénaux.
L'administration orale de probénécide inhibe la sécrétion tubulaire de pénicilline G et prolonge ainsi les concentrations sériques du principe actif.
La pénicilline G est épurée par hémodialyse. La dialyse péritonéale est moins efficace.
Indications/Possibilités d'emploiTraitement parentéral des infections, dues à des pneumocoques sensibles à la pénicilline, à Streptococcus, à des staphylocoques résistants à la pénicilline, à Tréponema pallidum et à Neisseria gonorrhoeae.
Posologie/Mode d'emploiPosologie habituelle
Adultes: 300 000 à 600 000 U.I. de procaïne-pénicilline 1 à 2 fois par jour par voie intramusculaire.
Instructions posologiques particulières
Posologie lors d'une gonorrhoe: 4 à 4,8 millions d'U.I. de procaïne-pénicilline par voie intramusculaire pendant 3 jours (répartis sur des sites d'injection bilatéraux) + 1 g de probénécide (par exemple Benemid®) par voie orale.
Posologie dans la syphilis:
a) Syphilis débutante (syphilis primo-secondaire et latente précoce jusqu'à la fin de la première année après le contage): 600 000 à 1,2 million d'U.I./jour de procaïne-pénicilline pendant au moins 10 jours par voie intramusculaire.
b) Autres stades de la syphilis y compris la syphilis tardive: 600 000 à 1,2 million d'U.I./jour de procaïne-pénicilline pendant 3 semaines par voie intramusculaire.
Administrer aux insuffisants rénaux la même posologie initiale qu'aux patients présentant une fonction rénale normale. Réduire la posologie d'entretien ou allonger l'intervalle entre les doses en fonction du taux de filtration glomérulaire ou de la créatininémie.
Mode d'emploi approprié
Procéder à une injection intramusculaire profonde de la procaïne-pénicilline G. Ce médicament ne devra en aucun cas être administré par voie intraveineuse, intravasculaire ou intra-artérielle.
Injecter le produit lentement, à vitesse constante, pour éviter que l'aiguille ne se bouche.
Arrêter immédiatement l'injection, si le patient se plaint de douleurs. La dose administrée peut être injectée dans deux sites différents chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Limitations d'emploiContre-indications
Ne pas utiliser la benzylpénicilline:
chez les patients présentant une allergie confirmée aux pénicillines du fait du risque de choc anaphylactique. Lors d'une hypersensibilité simultanée aux céphalosporines, il convient de tenir compte d'une éventuelle allergie croisée, rare, à la benzylpénicilline. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients qui présentent un asthme, un rhume des foins, une urticaire etc., car ces patients courent un risque accru de réaction allergique.
Il convient d'être prudent lorsqu'on utilise des doses élevées (> 10 millions d'U.I.) lors d'une insuffisance rénale et lors d'une tendance aux convulsions (risque de neurotoxicité). Ne pas administrer de la benzylpénicilline potassique dans les insuffisances rénales sévères (troubles électrolytiques).
Mesures de précaution
On a rapporté la survenue de réactions allergiques (anaphylactiques) sévères et parfois létales chez les patients traités par la pénicilline. Un choc anaphylactique exige le traitement habituel par de l'adrénaline, des corticoïdes, des anti-histaminiques et nécessite une surveillance soigneuse des patients.
La pénicilline devra être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent des antécédents d'asthme, de rhume des foins, d'urticaire ou d'autres allergies. Avant traitement, l'absence de l'hypersensibilité à la pénicilline (épidermo-réaction) devra être contrôlée chez de tels patients. Il convient d'arrêter immédiatement la pénicilline, s'il se produit une réaction allergique.
Un traitement par les antibiotiques peut entraîner la prolifération de germes non sensibles. La surveillance constante des patients est de ce fait indispensable. S'il apparaît lors d'un traitement une nouvelle infection bactérienne ou fongique, il convient d'arrêter le médicament et de mettre en oeuvre des mesures appropriées.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de risque lors de la grossesse B.
Les études de la reproduction animale n'ont montré aucun risque pour le foetus, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Dans ces conditions, il convient de ne pas administrer la procaïne-pénicilline G pendant la grossesse.
La procaïne-pénicilline G est excrétée dans le lait maternel. Tout comme pour les autres pénicillines, on peut observer parfois une diarrhée et une candidose chez le nourrisson nourri au sein. L'éventualité d'une sensibilisation du nourrisson devra également être envisagée. Il convient de ce fait d'être prudent lorsqu'on administre la procaïne-pénicilline G.
Effets indésirablesTout comme pour les autres pénicillines (en particulier lors de l'administration parentérale de doses élevées), on peut observer les effets indésirables suivants:
Réactions d'hypersensibilité
Exanthèmes morbilliformes, prurit, urticaire, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, épidermolyse nécrosante suraiguë, érythème noueux, oedème de Quincke, vascularite, purpura, occlusions artérielles, asthme, infiltrats pulmonaires avec éosinophilie, maladie sérique, fièvre médicamenteuse, réactions anaphylactiques. La fréquence des réactions allergiques décrites varie entre < 1 à 10%. Un choc anaphylactique est observé chez 1 à 5 sur 10 000 patients traités par la pénicilline.
Effets sur le sang et les constituants sanguins
Eosinophilie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, pancytopénie, anémie hémolytique, thrombopénie, troubles de la coagulation sanguine, positivation du test de Coombs direct chez approximativement 3% des patients recevant 10 millions d'U.I. ou plus par jour.
Effets sur la fonction rénale
On observe très rarement la survenue d'une néphropathie interstitielle après l'administration de doses élevées de pénicilline pendant une durée prolongée. En dehors d'une protéinurie et d'une hématurie, il existe le plus souvent une fièvre, une éosinophilie et des exanthèmes. Il peut se développer une insuffisance rénale sévère avec anurie.
Effets sur la fonction hépatique
On a rapporté dans des cas isolés la survenue d'une hépatite et/ou d'une choléstase. Ces manifestations ont été observées dans les suites ou en association avec un choc, des exanthèmes, une dermatite exfoliatrice, une fièvre et/ou une éosinophilie ou une maladie sérique.
Effets sur tractus gastro-intestinal
Glossite, stomatite, langue noire pileuse, nausées, vomissements, diarrhée. S'il apparaît une diarrhée sévère et persistante, il convient de penser à l'éventualité d'une colite pseudo-membraneuse qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Mettre en route un traitement approprié (par exemple par Vancomycine® orale à la dose de 250 mg 4 fois par jour) après l'arrêt de la pénicilline. Les médicaments antipéristaltiques sont contre-indiqués.
Effets sur le système nerveux
Obnubilation, hallucinations, hyperéflectibilité ostéo-tendineuse et myoclonies. Celles-ci peuvent évoluer vers des crises convulsives localisées, puis généralisées et vers un coma. Les réactions neurotoxiques lors de l'administration de doses élevées de pénicilline sont rares; sont exposés à ce risque les patients qui reçoivent des doses de pénicilline supérieures à 40 à 60 millions d'U.I./jour. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, il convient de s'attendre à des réactions neurotoxiques à partir d'une posologie de 20 millions d'U.I./jour.
Réaction d'Herxheimer
On peut observer le développement d'une réaction d'Herxheimer au début du traitement d'une syphilis (le plus souvent 2 à 12 heures après l'administration de la première dose); il se développe une fièvre, des frissons et une activation des lésions syphilitiques.
Réactions locales
Réactions douloureuses lors de l'administration intramusculaire, irritation de la paroi veineuse pouvant aller jusqu'à une thrombophlébite en cas d'administration intraveineuse.
Troubles provoqués par une administration non appropriée
L'administration intravasculaire accidentelle de procaïne-pénicilline G ou benzathine-pénicilline G peut donner lieu à une paralysie par myélite transverse, à une grangrène des doigts, des orteils ou de certaines parties des membres et également à des nécroses ou à un oedème au niveau du site de l'injection. L'injection dans un nerf ou à proximité immédiate d'un nerf peut entraîner des lésions neurologiques persistantes.
InteractionsL'administration simultanée de benzylpénicilline et d'antibiotiques bactériostatiques (par exemple les tétracyclines, les sulfamides, le chloramphénicol) ne permet pas aux germes d'évoluer vers le stade de croissance et de devenir ainsi sensibles à la pénicilline. Les germes n'entrant pas en phase de croissance pendant le traitement survivent sous forme de germes «persistants» (insensibles, mais non résistants à la pénicilline).
Le probénécide inhibe l'excrétion rénale de la pénicilline et prolonge ainsi la demi-vie d'élimination de ce produit. Lors d'une administration répétée de pénicilline, il se produit alors une élévation des concentrations plasmatiques de pénicilline (accumulation volontaire).
Une prolongation de la demi-vie d'élimination est également possible lors de l'administration simultanée de salicylés, d'indométacine, de phénylbutazone et de sulfinpyrazone.
L'administration simultanée de doses élevées de pénicilline G et d'anticoagulants peut donner lieu à des complications hémorragiques.
Les pénicillines peuvent abaisser de façon transitoire les taux plasmatiques d'oestrogènes et de progestatifs. L'efficacité des contraceptifs oraux n'est donc plus garantie.
En cas de diarrhée, l'absorption d'autres médicaments administrés par voie orale peut être réduite.
SurdosageLa toxicité minime de la pénicilline G permet une large variation des posologies, si bien qu'un surdosage est peu probable, si la fonction rénale est normale.
On a observé dans des cas rares des signes neurotoxiques (altération de l'EEG, myoclonies, convulsions). Les signes neurotoxiques surviennent en général 8 à 72 heures après le début d'un traitement par la pénicilline G et régressent dans la plupart des cas dans les 12 à 72 heures qui suivent l'arrêt du médicament.
Les anticonvulsivants (diazépam, phénobarbital, phénytoïne) peuvent encore majorer ces symptômes.
Remarques particulièresIncompatibilités
La pénicilline est instable en présence d'acides, d'alcalins, d'agents d'oxydation, d'alcools, d'ions de métaux lourds et aux températures élevées. Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution de pénicilline; rincer soigneusement à l'aide d'un soluté aqueux à usage injectable les aiguilles entrées en contact avec l'alcool, avant d'injecter la pénicilline.
La pénicilline G est incompatible avec tous les solutés à perfuser dont le pH est nettement acide ou alcalin (pH < 5 ou > 8).
Action sur les méthodes à visée diagnostique
Les dosages suivants peuvent donner lieu à des faux positifs:
Recherche d'une glucosurie à l'aide de méthodes non enzymatiques, dosage de l'urobilinogène, dosage des acides aminés à l'aide de ninhydrine, dosage de la protéinurie par une méthode de précipitation, réactif de Folin-Ciocalteu de Lowry ou réaction du biuret.
Un dédoublement de la fraction albumine peut être simulé lors du recours à une méthode d'électrophorèse pour doser l'albumine.
On peut observer des taux élevés de 17-cétostéroïdes lors du dosage hormonal urinaire.
Conservation/Stockage
N'utiliser le médicament que jusqu'à la date figurant sur le récipient sous la mention «EXP».
Conserver le produit dans son emballage d'origine au réfrigérateur (à une température comprise entre 2 et 8 °C).
Ne pas congeler ce médicament.
Mise à jour de l'informationJanvier 1994.
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