Bronchodilatateur 

Composition

1 ampoule de 10 ml contient:
Principes actifs: Theophyllinum anhydricum 190 mg; Ethylendiaminum monohydricum 57 mg.

Excipient: Aqua q.s. ad solut. inject. pro 10 ml.

Propriétés/Effets

L'asthme bronchique est une maladie qui relève d'une thérapie de fond.
La théophylline est utilisée par voie orale généralement à titre prophylactique pour limiter la fréquence et la gravité des crises d'asthme et pour prévenir les crises d'asthme nocturnes (formes retard). L'administration parentérale est réservée aux états bronchospastiques, resp. à l'état de mal asthmatique.
L'aminophylline est un sel soluble à l'eau, composé de théophylline anhydre (environ 81%) et d'éthylènediamine.
La théophylline est caractérisée par un effet relaxant sur la musculature lisse des bronches et la clairance mucociliaire est augmentée. Ces effets améliorent la ventilation lors des affections obstructives des voies respiratoires.
La théophylline exerce une action positive chronotrope et inotrope au myocarde. Les vaisseaux périphériques sont dilatés. Une influence réglée de la pression artérielle est peu probable, car les effets cardiaques, vasculaires et végétative-vasomotoriques se contrarient en partie.
La relaxation de la musculation lisse agit également sur les organes intestinaux et le système urogénital. Par contre, au muscle strié la théophylline favorise la contraction.
De plus la théophylline améliore l'activité dans plusieurs parties du système nerveux central. D'importance clinique sont la stimulation du centre respiratoire et une tendance élevée aux états convulsifs.
Il existe une corrélation entre le taux plasmatique et l'efficacité. La concentration thérapeutique est de 8-20 µg/ml.

Pharmacocinétique

Distribution
L'aminophylline est dissociée rapidement en théophylline et éthylènediamine.
En application intraveineuse de 5 mg/kg de théophylline (en aminophylline) après 30 minutes une concentration d'environ 10 µg/ml est atteinte.
Le volume de distribution de la théophylline est en moyenne de 0,45 l/kg (0,3-0,7 l/kg) chez les adultes et les enfants.
La concentration plasmatique de 17 µg/ml correspond, chez l'adulte et l'enfant, à une liaison aux protéines plasmatiques d'environ 56%. Chez les nouveau-nés et les adultes présentant une insuffisance hépatique, ces valeurs ce situent aux environs de 40%.
Le sang, le liquide extracellulaire et les tissus musculaires représentent le volume de distribution primaire de la théophylline.
En raison des propriétés physico-chimiques de la théophylline, il faut s'attendre à ce qu'elle traverse la barrière hémato-encéphalique.
La théophylline est distribuée rapidement dans les tissus corporels. Une heure après une dose intraveineuse l'équilibre avec la concentration plasmatique est atteinte.
Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de la théophylline se situent entre 8 et 20 µg/ml.
Au fur et à mesure de l'avancement de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison aux protéines plasmatiques peut diminuer de même que la clairance, ce qui peut rendre nécessaire une réduction de la posologie, afin d'éviter l'apparition d'effets indésirables.
La théophylline passe la barrière placentaire et apparaît dans le lait maternel (environ 70% de la concentration plasmatique). La demi-vie chez le nourrisson étant plus longue que chez l'adulte, la cumulation de la théophylline peut varier en fonction de la fréquence d'allaitement.

Métabolisme
La théophylline est métabolisée principalement dans le foie par les enzymes microsomiales (cytochrome P450).
L'élimination se produit principalement par voie rénale: 8% sous forme inchangée, environ 40% sous forme d'acide diméthylurique, environ 36% sous forme de 3-méthylxanthine et environ 16% sous forme d'acide 1-méthylurique. La 3-méthylxanthine conserve environ 20-50% de l'activité de la théophylline et atteint des concentrations plasmatiques d'environ 25% de celles de théophylline.
La biotransformation de la théophylline présente de grandes différences interindividuelles, ce qui fait que la clairance, les concentrations sériques et la demi-vie d'élimination varient considérablement.

Elimination
L'élimination de la théophylline se fait par biotransformation hépatique et excrétion rénale. Chez l'adulte, environ 10% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Par contre, chez le nouveau-né, environ 50% sont excrétés sous forme inchangée et une partie importante est éliminée sous forme de caféine.
La demi-vie plasmatique de la théophylline présente également de grandes variations. Elle est de 3 à 12,8 heures (7 à 9 heures) chez l'asthmatique adulte par ailleurs en bonne santé et non-fumeur, elle est de 4 à 5 heures chez le fumeur, de 1,5 à 9,5 heures chez l'enfant et de 15 à 58 heures chez le prématuré.
De plus, la vitesse d'élimination dépend de la dose absorbée, si bien que lorsque les concentrations sériques sont élevées, même de très faibles augmentations de la dose peuvent entraîner une augmentation disproportionnée des taux sanguins de théophylline suite à une clairance réduite.
La clairance plasmatique est de 1,45 ml/kg/min. en moyenne chez les enfants de plus de 6 mois, chez l'adulte asthmatique, non fumeur, en état de santé normal en moyenne de 0,65 ml/kg/min.
Une quantité minime de la théophylline est éliminée de façon inchangée par les fèces.

Elimination en insuffisance rénale
Seuls 7 à 13% environ de la théophylline sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. En cas d'insuffisance rénale légère, il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose.

Elimination en insuffisance hépatique
Les diminutions de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l'élimination de la théophylline. Chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique, la demi-vie peut atteindre 30 heures. Dans ces cas, il faut adapter la posologie.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, un manque d'oxygène sévère, une inflammation pulmonaire, une infection virale (en particulier la grippe, voire même après une vaccination anti-grippale) ainsi que chez les personnes âgées, l'excrétion de la théophylline est très souvent ralentie.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication reconnue
Obstruction bronchique réversible lors d'asthme bronchique ou de pneumopathie obstructive chronique (COPD).

Posologie/Mode d'emploi

L'administration parentérale d'aminophylline est réservée à l'état de mal asthmatique.
La solution d'injection Escophylline est administrée en injection intraveineuse (au patient allongé) ou en perfusion continue (p.ex. 3 ampoules à 250-500 ml de solution de perfusion compatible, tel que solution physiologique NaCl ou solution électrolytique). Il est recommandé de laisser reposer le patient après l'injection. La durée de l'infusion est à adapter à la situation clinique.
En raison des fortes variations pharmacocinétiques interindividuelles, la posologie doit être ajustée de cas en cas, au besoin en déterminant les taux plasmatiques (concentration thérapeutique: 8-20 µg/ml). Il est à tenir compte que l'élimination de la théophylline se produit plus rapidement chez les enfants que chez les adultes. Pour déterminer la dose initiale il est recommandé de prendre en considération une prémédication avec des dérivés de la théophylline.

Thérapie de crise
La dose initiale chez les adultes et les enfants est de 6 mg/kg de théophylline pendant 30 min., suivis de 0,6-0,8 mg/kg de théophylline par heure.

Dosage d'entretien
Adultes: 8-12 mg théophylline/jour/kg de poids corporel. Enfants de plus de 2½ ans: Le métabolisme de la théophylline étant plus rapide, la dose préconisée est de 18-24 mg théophylline/jour/kg de poids corporel.
Dosage indicatif pour la solution d'injection Escophylline:

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Age        Poids    Dose de           Quantité      
           corporel Théophylline      d'ampoules    
           en kg    par jour          de solution   
                    en mg             injectable    
                                      d'Escophylline
                    par kg  absolue   par jour      
----------------------------------------------------
2½-9 ans   10-25    24      240-600    1-3          
9-12 ans   25-30    20      500-600     3           
12-16 ans  30-40    18      540-720    3-4          
dès 16 ans 40-60    13      520-780    3-4          
adultes    40-80    8-12    320-960    2-4          
----------------------------------------------------

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale, de même que chez les personnes âgées il est nécessaire d'adapter les doses de théophylline en fonction de la capacité diminuée d'élimination.
Les fumeurs et les enfants ont en général besoin d'une posologie plus élevée ou d'une prise plus fréquente (toutes les 8 heures) que celle préconisée chez l'adulte, en raison de la demi-vie diminuée de la théophylline. Surveiller la concentration sérique.
Si l'effet thérapeutique n'est pas satisfaisant ou en cas de survenue d'effets secondaires il est recommandé de procéder à un contrôle de la concentration sérique de la théophylline (domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml). Si le taux sérique dépasse les 20 µg/ml une intoxication est probable.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire aiguë).
Arythmies.
Hypersensibilité/intolérance à la théophylline ou à l'aminophylline.

Précautions
Chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque, de manque sévère d'oxygène, d'une fonction hépatique restreinte, d'insuffisance rénale sévère, d'infection pulmonaire, d'infection virale (notamment influenza, également problématique après la vaccination anti-grippale) de même que chez les personnes agées, l'élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie et il faut adapter la posologie.
La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver celles déjà existantes.
Une injection trop rapide peut entraîner une perte de connaissance et un arrêt cardiaque.

Limitations relatives dans l'application
La théophylline ne doit être administrée que pour des indications strictes et avec prudence en cas de:
Angine de poitrine instable, tendance à des arythmies du type tachycardique, hypertension sévère, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, surfonction des glandes thyroïdiennes (hyperthyréose), crises d'épilepsie, ulcère gastrique et/ou duodénal, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, troubles de la fonction hépatique, porphyrie.
Des doses plus faibles doivent être administrées à des patients souffrant d'infections virales des voies respiratoires et de fièvres persistantes.
Les patients souffrant de céphalées de type migraineux peuvent avoir une incidence accrue d'accès de maux de tête.

Vigilance, capacité de réaction
Selon la sensibilité individuelle, la capacité de réaction (aptitude à la conduite d'un véhicule, comportement dans la circulation routière ou travail sur une machine dangereuse) peut être réduite. Cela vaut en particulier au début du traitement et lors de la prise simultanée d'alcool, de tranquillisants ou de somnifères.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
L'aminophylline traverse le placenta. On a observé des nausées chez le nouveau-né.
En raison du passage de la théophylline dans le lait maternel, les enfants allaités par des mères sous traitement à la théophylline doivent être surveillés, étant donné que des concentrations sériques thérapeutiques sont possibles. L'allaitement devrait si possible avoir lieu peu avant la prise du médicament.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables dépend principalement des concentrations sériques de la théophylline. Des effets secondaires renforcés peuvent se manifester à la suite d'un surdosage relatif (lors d'hypersensibilité individuelle) ou d'un surdosage absolu (concentrations plasmatiques de théophylline dépassant 20 µg/ml).
Perte de conscience et arrêt cardiaque peuvent survenir lors d'une injection trop rapide, il est recommandé d'injecter la solution très lentement (minimum 5 minutes/10 ml).

Effets secondaires gastrointestinaux

Fréquents: troubles gastrointestinaux, nausées, vomissements, diarrhée, oesophagite par reflux.

Occasionnels: l'administration d'aminophylline par voie orale ou intraveineuse augmente la sécrétion gastrique d'acide. Les patients avec ulcère peptique sont par conséquent des patients à risque.

Effets secondaires au niveau du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges, agitation, tremblements, états d'excitation, crises de convulsions (voir aussi «Surdosage»).

Crises épileptiques: celles-ci dépendent en général de la dose absorbée. Des facteurs prédisposants sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.

Effets secondaires cardio-vasculaires

Fréquents: tachycardie, arythmies, chute de tension, palpitations (vertiges, palpitations cardiaques).
La théophylline peut entraîner des arythmies ou les aggraver, si celles-ci préexistent.
Les effets sur la tension artérielle peuvent différer si l'effet stimulant cardiaque domine celui de la dilatation des artères périphériques.

Allergies et réactions cutanées

Occasionnellement: lors d'une sensibilité connue à l'éthylènediamine des réactions allergiques peuvent survenir lors de l'administration d'hydrate de théophylline-éthylènediamine, tels que: prurit généralisé, urticaire, bronchospasmes, réactions généralisées accompagnées de fièvre et de thrombopénie.

Rares: des réactions allergiques, comme l'eczéma papuleux généralisé et la dermatite de contact ou la dermatite exfoliative, ont été décrites. Un syndrome de Stevens-Johnson a été décrit dans un cas.

Autres effets secondaires
Augmentation de la diurèse.

Interactions

L'effet de la théophylline est augmenté par d'autres médicaments contenant de la xanthine (p.ex. la caféine) ainsi que par des bêta-sympathomimétiques.
Comme la théophylline est métabolisée par le système cytochrome P450 du foie, d'innombrables interactions sont possibles avec des médicaments qui induisent ces enzymes et avec ceux qui les inhibent.
La clairance de la théophylline est également augmentée et son efficacité réduite chez les fumeurs. Certains médicaments peuvent augmenter la clairance de la théophylline et diminuer son efficacité; c'est le cas notamment des barbituriques, en particulier de phénobarbital, de carbamazépine, de phénytoïne, de rifampicine, de primidone, de sulfinpyrazone et d'aminoglutéthimide. Une augmentation de la dose de théophylline est éventuellement indiquée.
La prise simultanée des médicaments suivants peut freiner le métabolisme et/ou augmenter les taux plasmatiques de la théophylline avec un danger de surdosage élevé et un risque d'effets secondaires accru: les contraceptifs oraux, les antibiotiques de type macrolide (par ex. érythromycine, clarithromycine), les antagonistes du calcium (p.ex. vérapamil ou diltiazem), les quinolones (p.ex. ciprofloxacine, norfloxacine), la cimétidine, l'hydracide de l'acide isonicotinique, la fluvoxamine, le disulfirame, l'allopurinol, le propranolol et l'interféron. A ce propos, une réduction de la dose de la théophylline peut être indiquée.
Les médicaments suivants conduisent à une augmentation du taux plasmatique de la théophylline par un mécanisme en partie mal connu: la propafénone, la mexilétine, la pentoxifylline, la tacrine, la ticlopidine, le furosémide.
La théophylline inhibe les effets hémodynamiques de l'adénosine. Il peut donc éventuellement être nécessaire d'en augmenter la dose.
L'effet du carbonate de lithium et des bêta-bloqueurs peut être diminué par la prise simultanée de théophylline.
La théophylline renforce l'effet diurétique des produits diurétiques.
L'utilisation de halothane peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque chez des patients recevant de la théophylline.
Les antacides diminuent la vitesse de résorption, mais pas la quantité.

Surdosage

Symptôme
La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent, lorsque les taux sériques de théophylline dépassent 20 µg/ml.
Les signes d'intoxication sont:
Anorexie, nausées, vomissements, insomnie, agitation, états d'excitation, diarrhées, céphalées, hypotonie, tachycardie, arythmies, délire, déshydratation, fièvre, convulsions, vertiges, somnolence et coma.
Lors de surdosage des troubles métaboliques tels que hypokaliémie, hyperglycémie, leucocytose et alcalose respiratoire, hypophosphatémie, hypomagnésémie peuvent survenir.

Traitement
En cas de surdosage il convient d'agir de la manière suivante:
prise répétée de charbon;
contrôle des fonctions vitales, stabiliser la pression artérielle et apporter une hydratation adéquate au patient;
donner de l'oxygène (éventuellement intubation);
administration de diazépam parentérale, i.v. ou i.m;
pas de barbituriques.
En général, la théophylline est métabolisée assez rapidement par le patient. En cas d'intoxication grave (taux sérique >50 mg/l) ou si l'on soupçonne une métabolisation insuffisante de la théophylline, il convient d'envisager une hémoperfusion.

Remarques particulières

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Conserver hors de portée des enfants.

Numéros OICM

32556.

Mise à jour de l'information

Septembre 1998.
RL88