CompositionPrincipes actifs
Allopurinolum.
Excipients
Monohydrate de lactose (100 mg comprimés : 50 mg; 300 mg comprimés : 150 mg), amidon de maïs, povidone K30, stéarate de magnésium, eau purifiée.
Indications/Possibilités d’emploiZyloric est indiqué pour réduire la formation d’urates/d’acide urique en présence de dépôts d’urates et d’acide urique déjà constitués (par ex. en cas d’arthrite goutteuse, de tophi cutanés et de calculs rénaux) ou s’il existe un risque clinique potentiel (par ex. traitement antinéoplasique pouvant induire une néphropathie goutteuse aiguë).
Des dépôts d’urates et d’acide urique de ce type s’observent dans la goutte idiopathique, les calculs d’acide urique, la néphropathie goutteuse aiguë, les néoplasmes et les syndromes myéloprolifératifs avec destruction cellulaire accrue; le taux d’urates peut alors augmenter spontanément ou après chimiothérapie. Et en cas de surproduction d’acide urique par déficit enzymatique: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), glucose-6 phosphatase (glycogénose), phosphoribosyl-pyrophosphate-synthétase, phosphoribosyl-pyrophosphate-transférase, adénine-phosphoribosyl-transférase.
Zyloric est indiqué dans le traitement des calculs rénaux associés à un déficit en phosphoribosyl-transférase.
Zyloric s’administre également dans les lithiases d’oxalate de calcium récidivantes accompagnées d’hyperuricosurie et lorsque les cures hydriques et le régime ont été tenus en échec.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle chez l’adulte
L’allopurinol doit être instauré à faible dose, par ex. 100 mg/jour, afin de réduire le risque d’effets indésirables. La posologie ne doit être augmentée que si le taux d’urates sériques n’est pas satisfaisant. Une prudence particulière s’impose chez l’insuffisant rénal (cf. «Insuffisance rénale» sous «Posologie/Mode d’emploi»). Le schéma posologique suivant est proposé:
Cas légers: 100–200 mg par jour.
Cas modérés: 300–600 mg par jour.
Cas sévères: 700–900 mg par jour.
Si la posologie doit être établie selon le poids corporel, se baser sur une dose de 2 à 10 mg/kg/j.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Le traitement est rarement indiqué chez l’enfant, excepté dans les néoplasmes (notamment leucémies) et dans certains déficits enzymatiques (syndrome de Lesch-Nyhan).
Enfants de moins de 15 ans: 10 à 20 mg/kg/jour jusqu’à une dose maximale de 400 mg par jour.
Patients âgés
En l’absence de données spécifiques, il y a lieu de choisir la posologie minimale procurant une réduction satisfaisante du taux d’acide urique (cf. «Insuffisance rénale» sous «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’allopurinol et ses métabolites étant excrétés par les reins, une insuffisance rénale peut occasionner une rétention de la substance et/ou de ses métabolites avec prolongation de la demi-vie plasmatique (cf. «Pharmacocinétique»).
Dans les insuffisances rénales sévères, il peut être préférable d’adopter une posologie inférieure à 100 mg/j ou d’espacer les prises (plus d’un jour).
S’il est possible de déterminer la concentration plasmatique en oxypurinol, l’on choisira une posologie déterminant un taux inférieur à 100 µmol/l (15,2 µg/ml).
Dialyse: la dialyse entraîne l’élimination de l’allopurinol et de ses métabolites. Si la dialyse est pratiquée en 2 ou 3 séances hebdomadaires, administrer 300 à 400 mg de Zyloric immédiatement après chaque séance et renoncer à la médication dans l’intervalle.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La posologie devrait être réduite chez l’insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement.
Néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan
En cas d’hyperuricémie et/ou d’hyperuricosurie préexistante, il est conseillé d’entreprendre le traitement sous Zyloric avant la mise en œuvre des cytostatiques et d’administrer Zyloric 1 ou 2 jours avant l’instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.
Il importe d’assurer une hydratation suffisante pour optimiser la diurèse et accroître la solubilité des urates, cela par alcalinisation de l’urine. La posologie de Zyloric restera aussi faible que possible.
En cas de néphropathie goutteuse ou d’insuffisance rénale en rapport avec une autre pathologie, voir sous «Insuffisance rénale».
Cette approche permet de réduire le risque de dépôts de xanthine et/ou d’oxypurinol susceptibles de compliquer le tableau clinique (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
Mode d’administration
Zyloric peut être pris 1 fois par jour par voie orale après un repas.
Si la posologie est supérieure à 300 mg/j ou en cas d’intolérance gastro-intestinale, il est préférable de fractionner la dose en plusieurs prises.
La posologie sera définie en fonction de la concentration sérique d’urates et du taux urinaire d’urates et d’acide urique.
Remarques concernant la manipulation
Les comprimés ne sont pas destinés à être divisés.
Contre-indicationsL’administration de Zyloric est contre-indiquée en cas d’intolérance avérée à l’allopurinol et aux excipients de Zyloric.
Mises en garde et précautionsL’utilisation concomitante d’allopurinol et de mercaptopurine ou d’azathioprine doit être évitée, car des cas d’issue fatale ont été signalés (cf. «Interactions»).
L'utilisation de Zyloric devrait immédiatement être arrêtée lors de réactions cutanées ou d'autres effets indésirables, car il pourrait entraîner des réactions d'hypersensibilité plus graves, comme le syndrome d'hypersensibilité/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»).
Syndrome d'hypersensibilité, SSJ et NET
Les réactions d’hypersensibilité de l’allopurinol peuvent s’exprimer de différentes façons, comme par exemple la survenue retardée de plusieurs semaines d’un DRESS (avec symptômes cutanés et hépatite, mais aussi avec cardite, néphrite, pneumopathie inflammatoire, pancréatite ou colite) et SSJ/NET. Ces réactions sont des diagnostics cliniques et leurs tableaux cliniques constituent la base de la prise de décision.
Les corticostéroïdes peuvent être utiles en cas de réactions cutanées d'hypersensibilité.
Allèle HLA-B*5801
L’allèle HLA-B*5801 est un facteur génétique de risque d’apparition du syndrome d’hypersensibilité et de SSJ/NET en lien avec l’allopurinol. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 varie fortement chez les sujets qui ont des origines ethniques différentes: jusqu’à 20% chez certaines populations asiatiques et africaines (voir «Effets indésirables» pour plus de détails) et 1-2% chez les sujets d’origine japonaise et européenne. Le recours au génotypage comme méthode d’investigation pour la prise de décision relative au traitement avec l’allopurinol n’a pas fait ses preuves. S’il est établi que le patient est porteur de l’allèle HLA-B*5801, on peut envisager d’utiliser l’allopurinol si l’on considère que les avantages l’emportent sur les risques. Une attention accrue à l’apparition des signes du syndrome d’hypersensibilité ou du SSJ/NET est requise et le patient doit être informé que le traitement doit être interrompu immédiatement à la première apparition de symptômes.
Patient présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique.
Dans les insuffisances rénales et insuffisances hépatiques, la dose doit être réduite.
Patients traités par des antihypertenseurs ou présentant une insuffisance cardiaque
Il convient d’utiliser l’allopurinol avec prudence chez les patients sous antihypertenseurs ou présentant une insuffisance cardiaque et traités p. ex. par des diurétiques, en particulier des thiazides, ou des inhibiteurs de l’ECA, en raison de la coexistence possible d’une insuffisance rénale.
Hyperuricémie asymptomatique
L’hyperuricémie asymptomatique per se ne constitue pas une indication de Zyloric. Le fait de boire autrement, des mesures diététiques et l’élimination du facteur déclenchant peuvent favoriser une amélioration.
Patients souffrant de trouble de la fonction thyroïdienne
Dans une étude ouverte à long terme, on a observé des valeurs élevées de la TSH (>5,5 µIU/ml) chez des patients en traitement continu à l’allopurinol.
N’entreprendre l’administration de l’allopurinol qu’après disparition complète d’une crise aiguë, faute de quoi de nouvelles poussées pourraient survenir. Une poussée goutteuse aiguë peut s’observer même en début de traitement sous Zyloric. Il est donc recommandé d’administrer à titre prophylactique un anti-inflammatoire approprié ou une colchicine pendant un mois au minimum. Consulter la littérature pour les indications posologiques et les précautions à prendre. Lors des crises goutteuses, poursuivre l’administration d’allopurinol sans la modifier et appliquer le traitement d’usage (colchicine, indométacine).
En cas de formation accrue d’acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être prévenu par une hydratation suffisante et une alcalinisation de l’urine (au minimum neutralisation).
Administré de façon appropriée, Zyloric permet de dissoudre de volumineux calculs d’acide urique dans les bassinets rénaux; des concrétions urétérales peuvent en résulter.
Une somnolence, des vertiges et de l’ataxie ayant été signalés au cours du traitement par l’allopurinol, il convient que les patients s’assurent que leur capacité de performance ne soit pas réduite par le médicament avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines ou encore avant de participer à des activités dangereuses.
Zyloric contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsMercaptopurine et azathioprine: l’azathioprine est métabolisée en mercaptopurine, qui est inactivée par l’action de la xanthine oxydase. Lorsque la mercaptopurine (Puri-Nethol) et l’azathioprine (Imurek) sont administrées en même temps que Zyloric, un inhibiteur de la xanthine oxydase, l’inhibition de la xanthine oxydase prolonge leur activité. En cas d’administration concomitante de ces médicaments avec l’allopurinol, les concentrations sériques de mercaptopurine ou d’azathioprine peuvent atteindre des niveaux toxiques et ainsi entraîner une pancytopénie et une myélosuppression pouvant engager le pronostic vital. L’utilisation concomitante d’allopurinol et de mercaptopurine ou d’azathioprine doit par conséquent être évitée. S’il est établi que la co-administration avec la mercaptopurine ou l’azathioprine est cliniquement nécessaire, la posologie doit être réduite à un quart (25%) de la dose habituelle de mercaptopurine ou d’azathioprine et une surveillance hématologique fréquente doit être assurée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être avisés de signaler tout signe ou symptôme de myélosuppression (ecchymoses ou saignements inexpliqués, maux de gorge, fièvre).
Diurétiques: Il a été fait état d’une interaction entre l’allopurinol et le furosémide conduisant à une augmentation du taux sérique d’urates et du taux plasmatique d’oxypurinol.
On a rapporté qu’en cas de troubles de la fonction rénale, l’administration concomitante de diurétiques, de thiazides en particulier, et d’allopurinol augmentait le risque de réactions d’hypersensibilité.
Vidarabine: l’allopurinol semble prolonger la demi-vie plasmatique de l’adénine-arabinoside et d’en augmenter ainsi la toxicité.
Didanosine: chez des volontaires sains et des patients atteints de VIH sous didanosine, le traitement simultané par l’allopurinol (300 mg/jour) a doublé la Cmax et l’AUC de la didanosine sans influencer la demi-vie terminale. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, une réduction de la dose de didanosine peut donc s’avérer nécessaire.
Salicylés et substances uricosuriques: l’oxypurinol, principal métabolite de l’allopurinol pourvu lui-même d’une activité thérapeutique, est éliminé par les reins au même titre que les urates. Les substances possédant une activité uricosurique telles que le probénécide ou les salicylés à doses élevées permettent d’accélérer l’élimination de l’oxypurinol, d’où une réduction possible de l’activité thérapeutique de Zyloric. Il convient d’en évaluer l’importance clinique au cas par cas.
Inhibiteurs de l’ECA: on a rapporté que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’allopurinol, surtout en cas de troubles de la fonction rénale, augmentait le risque de réactions d’hypersensibilité.
Chlorpropamide: chez l’insuffisant rénal, l’administration simultanée de chlorpropamide risque de prolonger la phase hypoglycémiante; en effet, l’allopurinol et le chlorpropamide peuvent entrer en concurrence lors de leur excrétion rénale tubulaire.
Anticoagulants coumariniques: il existe de rares rapports faisant état d’une potentialisation des effets de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques lors d’une administration concomitante d’allopurinol. Par conséquent, il convient que les patients traités par des anticoagulants soient attentivement surveillés.
Phénytoïne: l’allopurinol peut inhiber l’oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques semblent négligeables.
Théophylline: une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme de cette interaction semble associé à un rôle de la xanthine oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l’homme. Il convient de surveiller la théophyllinémie lors de l’instauration de Zyloric ou en cas d’augmentation de la posologie.
Ampicilline/amoxicilline: un risque accru d’exanthème a été relevé lors de l’administration simultanée d’ampicilline ou d’amoxicilline, en comparaison à des patients non soumis à cette association. La cause n’en a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l’ampicilline ou l’amoxicilline chez les patients traités par allopurinol.
Cyclophosphamide et autres cytostatiques: selon certains rapports, l’allopurinol aurait amplifié la myélosuppression induite par le cyclophosphamide ou d’autres cytostatiques lors du traitement de néoplasmes (non leucémiques). Cependant, dans des études bien contrôlées, des patients traités par le cyclophosphamide, la doxorubicine, la bléomycine, la procarbazine et/ou la chlorméthine n’ont pas présenté de réactions toxiques à ces cytostatiques.
Cyclosporine: une élévation possible de la concentration plasmatique de la cyclosporine a été rapportée en cas d’association avec l’allopurinol. Il convient donc de tenir compte d’un risque possible de toxicité accrue de la cyclosporine en cas d’administration simultanée avec l’allopurinol.
Grossesse, allaitementIl n’existe aucune donnée probante sur l’administration de Zyloric pendant la grossesse et l’allaitement.
Grossesse
Bien que Zyloric ait été utilisé également en cas de grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences, les données cliniques sont insuffisantes pour l’administration d’allopurinol chez la femme enceinte (cf. «Tératogénicité» sous «Données précliniques»). Zyloric ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu’il n’existe aucune alternative plus sûre ou que l’affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l’enfant.
Allaitement
Les données sur l’administration d’allopurinol pendant l’allaitement sont insuffisantes. L’allopurinol et son métabolite l’oxypurinol passent dans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l d’allopurinol et de 53,7 mg/l d’oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée à raison de 300 mg/j de Zyloric. On ne dispose d’aucune information sur l’effet du Zyloric chez le nourrisson, l’administration pendant l’allaitement impose donc la prudence.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesZyloric peut affecter la capacité de réaction des patients qui conduisent un véhicule ou utilisent des machines. Avant de pouvoir exclure des effets indésirables imputables à l’allopurinol, tels que somnolence, vertiges et ataxie, il convient d’être prudent en cas de conduite d’un véhicule ou d’utilisation de machines.
Effets indésirablesAucune documentation récente sur la détermination de l’incidence des effets indésirables n’est disponible. L’incidence des effets indésirables peut varier énormément en fonction de la dose d’allopurinol administrée et du type d’association avec d’autres médicaments.
Les effets indésirables indiqués ci-après selon la classe d’organes et la fréquence absolue sont des taux estimés. Pour la plupart des effets indésirables, il n’existe pas de données appropriées permettant de calculer l’incidence. Les effets indésirables rares et très rares reposent principalement sur des données de rapports d’expérience. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10 000 et <1/1000, très rare <1/10 000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La probabilité d’effets indésirables augmente en cas de néphropathie et d’hépatopathie.
Infections et infestations
Très rare: furoncle.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: agranulocytose, anémie aplasique, thrombopénie.
De très rares cas de survenue de thrombopénie, d’agranulocytose et d’anémie aplasique, en particulier chez des personnes souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique, ont été rapportés. Cela met en évidence la nécessité d’une surveillance particulière chez ce groupe de patients.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité.
Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (cf. Affections de la peau et du tissu sous-cutané).
Très rare: lymphadénopathie à cellules T angioimmunoblastiques
Maladie d'hypersensibilité multiorganique retardée / Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Un DRESS peut inclure les symptômes suivants en des combinaisons variées: éruption cutanée, fièvre, tuméfaction de nodules lymphatiques, angéite, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des valeurs hépatiques, hépatite, destruction et disparition des canaux biliaires intrahépatiques. D'autres organes peuvent également être atteints, par ex. les poumons, les reins, le pancréas, le muscle cardiaque et le côlon. De très rares cas de convulsions ou de chocs anaphylactiques ont été signalés. Si de telles réactions, qui peuvent apparaître à n’importe quel moment du traitement, se manifestent, Zyloric doit être immédiatement et définitivement arrêté.
Une corticothérapie peut se révéler utile en cas de réaction cutanée d'hypersensibilité.
Une lymphadénopathie généralisée a été décrite dans de très rares cas après une biopsie pratiquée lors de lymphadénopathie angio-immunoblastique. Elle semble être réversible après l’arrêt du traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: diabète sucré, hyperlipidémie.
Affections psychiatriques
Très rare: dépression.
Affections du système nerveux
Très rare: coma, paralysie, ataxie, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalées, dysgueusie.
Fréquence inconnue: méningite aseptique*
Affections oculaires
Très rare: cataracte, troubles visuels, maculopathie.
Affections de l`oreille et du labyrinthe
Très rare: vertiges.
Affections cardiaques
Très rare: angine de poitrine, bradycardie.
Affections vasculaires
Très rare: hypertension.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: vomissements, nausées, diarrhée.
Très rare: hématémèse, stéatorrhée, stomatite, modification du comportement intestinal, troubles digestifs.
Dans des études cliniques antérieures, des nausées et vomissements ont été observés. D’autres rapports suggèrent qu’il s’agit d’un problème mineur. Ces manifestations peuvent être évitées en administrant l’allopurinol après les repas.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.
Rare: hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse).
Des troubles hépatiques ont été rapportés, sans aucun indice fiable d'hypersensibilité généralisée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée.
Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET).
Très rare: angioœdème, érythème pigmenté fixé d’origine médicamenteuse, alopécie, coloration des cheveux.
Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et peuvent apparaître à n’importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d’exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation, comme en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET). Dans ces cas, il convient d’interrompre immédiatement le traitement par Zyloric. Après guérison d’une réaction légère, Zyloric peut être réinstauré au besoin à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), laquelle sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser Zyloric, étant donné le risque d’apparition de réactions d’hypersensibilité sévères (cf. «Affections du système immunitaire»).
L’allèle HLA-B*5801 a été identifié comme facteur de risque génétique pour la survenue de SSJ/NET en relation avec l’allopurinol dans le cadre d’une étude rétrospective pharmacogénétique de contrôle de cas avec des patients d’origine chinoise Han, thaïlandaise, japonaise et européenne. Jusqu’à 20 à 30% de certaines populations chinoises Han, thaïlandaises, africaines et indiennes possèdent l’allèle HLA-B*5801, alors qu’on estime que seulement 1–2% des patients Européens du Nord, Européens des USA et Japonais sont porteurs de HLA-B*5801. Cependant, l’utilisation du génotypage comme outil de screening pour décider d’un traitement à l’allopurinol n’a pas encore été introduite.
Le diagnostic clinique d’un SSJ ou d’une NET reste la base pour la prise de décision. Si de telles réactions devaient se produire à un moment ou un autre au cours du traitement, la prise d’allopurinol devra être cessée immédiatement et durablement.
Il existe des rapports d’angio-œdèmes avec ou sans signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité généralisée à l’allopurinol.
Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse lichénoïde*
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: hématurie, acetonémie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare: infertilité de l’homme, dysfonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très rare: œdème, sensation de malaise général, asthénie, fièvre.
Des cas de fièvre, pouvant survenir avec ou sans signe et symptôme d’une réaction d’hypersensibilité générale à l’allopurinol, ont été signalés (cf. Affections du système immunitaire).
*Effets indésirables identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces événements indésirables ayant été signalés sur une base volontaire, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence effective de manière fiable.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
L’ingestion de doses atteignant 22,5 g d’allopurinol n’a pas entraîné d’effets indésirables. Les symptômes pouvant survenir jusqu’à des doses de 20 g sont de types nausées, vomissements, diarrhées et obnubilation.
Traitement
Des mesures générales de soutien ont permis de remédier à ces manifestations.
L’ingestion massive de Zyloric peut induire une inhibition marquée de la xanthine oxydase, ce qui n’est défavorable qu’en cas d’administration simultanée de 6-mercaptopurine et/ou d’azathioprine. Dans pareil cas, optimiser la diurèse par une hydratation accrue ou, le cas échéant, procéder à une hémodialyse.
Propriétés/EffetsCode ATC
M04AA01
Mécanisme d’action
L’allopurinol inhibe la xanthine oxydase, importante enzyme du métabolisme purique, et, de ce fait, la formation d’acide urique selon un double mode d’action.
Hypoxanthine → xanthine → acide urique.
1. L’inhibition de la xanthine oxydase réduit l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique.
2. Il en résulte une disponibilité accrue de l’hypoxanthine et de la xanthine réutilisables lors du métabolisme purique et un ralentissement de la nouvelle synthèse purique selon un mécanisme de feedback.
Pharmacodynamique
L’allopurinol réduisant la formation d’urates, la concentration en acide urique diminue à la fois dans les liquides de l’organisme et dans l’urine.
La réduction de la concentration en urates obtenue dans les liquides de l’organisme sous allopurinol permet une mobilisation générale des dépôts uratiques, notamment dans la peau, les os, les articulations et les reins.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAbsorption
L’allopurinol administré par voie orale est résorbé dans la partie haute du tractus gastro-intestinal et peut être détecté dans le plasma 30 à 60 min après la prise. La biodisponibilité est de l’ordre de 67 à 90%. L’allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique 1,5 h environ après l’administration orale de Zyloric, mais ce pic régresse ensuite très rapidement et n’est plus guère détectable au bout de 6 h. Le pic plasmatique d’oxypurinol apparaît généralement au bout de 3 à 5 h et subsiste plus longtemps.
Distribution
Le volume de distribution de l’allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. On ne dispose pas de données sur les concentrations tissulaires de l’allopurinol chez l’homme, mais l’on peut admettre que l’allopurinol et l’oxypurinol atteignent leurs concentrations maximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l’activité de la xanthine oxydase est intense. La liaison de l’allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clairance.
On ne dispose pas de données sur le franchissement de la barrière placentaire. L’allopurinol et son métabolite, l’oxypurinol, passent dans le lait maternel.
La concentration efficace optimale étant difficile à déterminer dans le plasma, on évalue l’action thérapeutique d’après l’uricémie.
Métabolisme
L’allopurinol est métabolisé essentiellement en oxypurinol par la xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase.
Élimination
Environ 20% de l’allopurinol absorbé est éliminé par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l’urine. Sa demi-vie plasmatique est de l’ordre de 1 à 2 h. L’inhibition de la xanthine oxydase est moins marquée sous l’action de l’oxypurinol que sous celle de l’allopurinol, mais la demi-vie de l’oxypurinol est beaucoup plus longue (de 13 à 30 h environ). Une seule prise de Zyloric suffit donc pour maintenir l’inhibition de la xanthine oxydase pendant 24 h. Lorsque la fonction rénale est normale, l’oxypurinol s’accumule progressivement jusqu’à ce que la concentration plasmatique parvienne à un état d’équilibre; la concentration plasmatique d’oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l sous Zyloric administré à raison de 300 mg/j. L’oxypurinol est éliminé par l’urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d’élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon la conception des études et/ou la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La clairance de l’allopurinol et de l’oxypurinol étant fortement diminuée chez l’insuffisant rénal, le taux plasmatique s’en trouve accru en cas de traitement prolongé. Sous l’allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/j, les concentrations plasmatiques d’oxypurinol ont atteint quelque 30 mg/l en cas d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/j. Il convient donc de réduire la posologie chez l’insuffisant rénal.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la substance n’est pas modifiée, excepté en cas d’insuffisance rénale (cf. «Troubles de la fonction rénale» sous «Pharmacocinétique»).
Données précliniquesMutagénicité / Carcinogénicité
Des études cytogénétiques effectuées sur des cellules sanguines humaines ont montré que l’allopurinol n’induisait pas d’aberration chromosomique in vitro jusqu’à des concentrations de 100 µg/ml et in vivo jusqu’à des doses de 60 mg/j sur une période moyenne de 40 mois.
Il n’a pas été constaté d’effets cancérigènes chez la souris et le rat traités par l’allopurinol pendant une période allant jusqu’à 2 ans.
Tératogénicité
Lors d’une étude chez la souris, des malformations fœtales ont été relevées après l’administration intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les 10e et 13e jours de la gestation. En revanche, aucune malformation n’a été constatée lors d’une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg le 12e jour de la gestation. De vastes études effectuées à des doses d’allopurinol élevées, appliquées les 8e et 16e jours de la gestation chez la souris (jusqu’à 100 mg/kg/j), la rate (200 mg/kg/j) et la lapine (jusqu’à 150 mg/kg/j), n’ont mis en évidence aucun effet tératogène. De même, des études d’embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des fœtus de souris permettent de supposer que l’allopurinol est dépourvu d’effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles portantes.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament dans l’emballage d’origine, à température ambiante (15–25 °C), protégé de l’humidité et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation32917 (Swissmedic)
PrésentationComprimés à 100 mg: 100 [B]
Comprimés à 300 mg: 28, 84 [B]
Titulaire de l’autorisationAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025
DOC-07-01-2025
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