Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
Après traitement par un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible, il est absolument indispensable d'attendre 2 semaines au moins avant de commencer l'administration d'Anafranil, sous peine de voir apparaître des symptômes graves, par ex. crise hypertensive, hyperpyrexie, ainsi que des symptômes associés au syndrome sérotoninergique tels que myoclonies, agitation, convulsions, délire et coma. Les mêmes précautions s'imposent quand un IMAO est administré après un traitement par Anafranil. Dans les deux cas, le traitement par Anafranil ou par un IMAO débutera par des doses progressives faibles et en surveillant l'effet (voir «Contre-indications»).
On dispose d'informations indiquant qu'Anafranil peut être administré dès 24 h après un inhibiteur réversible de la MAO-A tel le moclobémide. Il est toutefois indispensable de respecter la période de deux semaines sans médicament lorsque que l'on veut passer à un inhibiteur de la MAO-A après un traitement par Anafranil.
L'antibiotique linézolide est un IMAO non sélectif réversible et ne doit donc pas être utilisé chez les patients traités par la clomipramine.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI)
En cas d'administration concomitante, un effet additif sur le système sérotoninergique est possible.
Substances sérotoninergiques
Un syndrome sérotoninergique peut apparaître lorsque de la clomipramine est administrée en même temps que des médicaments sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, du lithium, des triptans, de la buspirone, du bupropion, dont certains opioïdes (tramadol, péthidine, buprénorphine ou dextrométhorphane) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.
Inhibiteurs des neurones adrénergiques
Anafranil peut réduire ou supprimer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et l'alphaméthyldopa. Chez les patients devant suivre un traitement hypotenseur, il faudra donc avoir recours à des antihypertenseurs dont le mode d'action est différent (par ex. vasodilatateurs, bêtabloquants).
Sympathomimétiques
Les effets cardiovasculaires de sympathomimétiques tels que l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline, l'éphédrine et la phényléphrine (par ex. dans les anesthésiques locaux) peuvent être potentialisés par Anafranil.
Dépresseurs du système nerveux central
Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les effets de l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central (par ex. opiacés, barbituriques, benzodiazépines ou anesthésiques généraux).
Anticholinergiques
Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l'effet de ces médicaments (par ex. phénothiazine, antiparkinsoniens, antihistaminiques, atropine, bipéridène) au niveau de l'œil, des intestins et de la vessie. Il existe un risque d'hyperthermie.
Diurétiques
Le traitement concomitant par des diurétiques peut conduire à une hypokaliémie, celle-ci augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes. C'est pourquoi l'hypokaliémie en particulier doit être traitée avant l'instauration du traitement par Anafranil.
En cas d'apparition éventuelle d'autres troubles électrolytiques, en particulier d'hypomagnésiémie, une correction de ces troubles pourrait être nécessaire avant d'instaurer un traitement par Anafranil.
Interactions pharmacocinétiques
Anafranil (clomipramine) est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie métabolique est la déméthylation en Ndesméthylclomipramine, un métabolite actif, suivie par l'hydroxylation et la conjugaison de la Ndesméthylclomipramine et de la substance-mère. Plusieurs cytochromes P450 participent à la déméthylation, en particulier les CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. L'élimination des deux substances actives a lieu par hydroxylation, transformation catalysée par le CYP2D6.
L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 peut conduire à une augmentation de la concentration des deux principes actifs; allant jusqu'à un facteur 3 chez les patients présentant un phénotype de métabolisation extensive débrisoquine/spartéine, ces patients devenant des métaboliseurs lents. L'administration simultanée d'inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 conduit probablement à une augmentation de la concentration de clomipramine et à une baisse de la concentration de Ndesméthylclomipramine, ce qui implique que l'effet pharmacologique n'est pas forcément modifié:
·Les IMAO comme le moclobémide, qui sont eux aussi des inhibiteurs in vivo puissants du CYP2D6, ne doivent pas être administrés en même temps que la clomipramine (voir «Contreindications»).
·Les antidépresseurs tricycliques ne doivent pas être associés à des antiarythmiques comme la quinidine et la propafénone qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
·Les SSRI comme la fluoxétine, la paroxétine ou la sertraline, qui sont des inhibiteurs du CYP2D6, ainsi que les SSRI comme la fluvoxamine, inhibiteur d'autres enzymes du CYP – entre autres CYP1A2 et CYP2C19 – peuvent également augmenter le taux plasmatique de clomipramine, conduisant aux effets indésirables correspondants. En cas d'administration concomitante de fluvoxamine, le niveau d'équilibre (steady state) a révélé un taux sérique de clomipramine environ 4 fois supérieur et un taux de Ndesméthylclomipramine réduit de moitié environ (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
·Le traitement concomitant par des neuroleptiques, par ex. des phénothiazines, peut conduire à des taux plasmatiques accrus d'antidépresseurs tricycliques, à un abaissement du seuil épileptogène et à des crises convulsives. L'association de thioridazine peut provoquer des troubles graves du rythme cardiaque.
·La terbinafine orale, un puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une augmentation de l'exposition et une accumulation de la clomipramine et des métabolites Ndéméthylés de celle-ci. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée d'Anafranil et de terbinafine.
·L'association de cimétidine, un antagoniste des récepteurs histaminiques H2 (inhibiteur de plusieurs enzymes P450, entre autres CYP2D6 et CYP3A4), peut augmenter le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques; c'est pourquoi la posologie de l'antidépresseur doit être réduite.
·Aucune interaction n'a été identifiée entre Anafranil (25 mg par jour) et des contraceptifs oraux pris à long terme (15 ou 30 µg d'éthinylestradiol par jour). Selon les connaissances actuelles, les estrogènes ne provoquent aucune inhibition du CYP2D6, l'enzyme le plus important dans le processus d'élimination de la clomipramine; c'est pourquoi aucune interaction n'est attendue. Lors de la prise simultanée d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour) et de l'antidépresseur tricyclique imipramine, une augmentation de la biodisponibilité de l'imipramine, un renforcement de l'effet thérapeutique, ainsi qu'une augmentation des effets indésirables ont été observés. La signification de ces observations n'est cependant pas éclaircie pour la clomipramine et une dose moins élevée d'estrogène. Lors de l'administration d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour), il est recommandé de surveiller la réponse aux antidépresseurs tricycliques et, le cas échéant, d'adapter la posologie.
·Il est également possible que le méthylphénidate augmente la concentration des antidépresseurs tricycliques par l'inhibition de leur métabolisme; une réduction de la dose de l'antidépresseur tricyclique peut s'avérer nécessaire.
·L'administration concomitante du valproate et de la clomipramine peut inhiber le métabolisme du CYP2C et/ou l'enzyme UGT et ainsi augmenter le taux sérique de la clomipramine et de la desméthylclomipramine.
·L'administration concomitante d'Anafranil et de pamplemousse, de jus de pamplemousse ou de jus d'airelles peut modifier la concentration plasmatique de la clomipramine.
·Quelques antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l'action anticoagulante des dérivés coumariniques, par ex. la warfarine, probablement en inhibant le métabolisme du CYP2C9. On ne dispose d'aucun indice révélant une inhibition par la clomipramine du métabolisme des anticoagulants comme la warfarine. Toutefois, pour cette classe de médicaments, une surveillance étroite de la prothrombine plasmatique est recommandée. L'administration simultanée de substances qui induisent les enzymes du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, CYP2C19 et/ou CYP1A2, peut accélérer le métabolisme de la clomipramine et diminuer l'efficacité d'Anafranil.
·Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 comme la rifampicine ou des anticonvulsivants (par ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.
·Les inducteurs du CYP1A2 (par ex. la nicotine/composants de la fumée de cigarette) diminuent la concentration plasmatique d'antidépresseurs tricycliques. Chez les fumeurs de cigarettes, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre atteignaient la moitié de celle constatée chez les non-fumeurs (pas de modification de la concentration plasmatique de la Ndesméthylclomipramine). La clomipramine est également un inhibiteur in vitro (Ki = 2,2 µM) et in vivo de l'activité du CYP2D6 (oxydation spartéine), et peut donc entraîner une hausse des concentrations de substances administrées en même temps, qui sont dégradées principalement par le CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides.
·L'administration concomitante d'une résine échangeuse d'ions telle que la cholestyramine ou le colestipol peut diminuer le taux plasmatique de la clomipramine. Il est recommandé d'espacer les prises de clomipramine et de résine, en administrant la clomipramine soit 2 heures avant, soit 4 à 6 heures après la prise de la résine échangeuse d'ions.
·L'administration concomitante d'Anafranil et de millepertuis (Hypericum perforatum) peut diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.