Mises en garde et précautions

Tout traitement hormonal substitutif (THS) sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Si l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus survient au cours d'un THS, ou si l'une des situations suivantes se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu:
·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée ou suspectée; en font aussi partie:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses;
·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·troubles soudains de l'audition;
·augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente;
·dégradation de la fonction hépatique ou survenue d'un ictère ou d'une hépatite;
·croissance manifeste de myomes;
·augmentation de crises épileptiques;
·grossesse.
Circonstances nécessitant une surveillance particulière
La patiente doit être étroitement surveillée si les symptômes suivants sont présents, sont apparus récemment et/ou se sont aggravés pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur. Il faut tenir compte du fait que ces symptômes peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Progynova/Progynova mite:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
·modifications mammaires bénignes;
·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents);
·léiomyomes ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques;
·migraine;
·hypertension;
·diabète sucré;
·hypertriglycéridémie;
·affections du foie ou de la vésicule biliaire;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux disséminé;
·chorée de Sydenham;
·otosclérose.
Dans le cas d'une aggravation ou lors de la première survenue de l'une des conditions ou de l'un des facteurs de risque suivants, une analyse bénéfice/risque individuelle doit être effectuée et le traitement doit être interrompu, le cas échéant.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstrogène/progestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,02 à 1,50]). En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95 %: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95 %: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95 %: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95 %: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95 %: 1,21 à 1,40). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait être accru pendant au moins 10 ans. Des études indiquent que l'augmentation de ce risque peut être largement réduite par l'administration complémentaire d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de traitement.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95 %: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Progynova/Progynova mite, on a observé dans de rares cas des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10 000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95 %: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71).
De même, le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95 %: 1,02 à 1,68]).
Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95 %: 0,75 à 1,12]). En revanche, le risque d'atteintes cérébro-vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95 %: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1 300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95 %: 1,01 à 2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV, p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire.
Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95 % 1,39 à 3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvée que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1 000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1 000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés.
Les facteurs de risque connus de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux positifs (la survenue d'une TEV chez un proche parent d'âge relativement jeune peut suggérer une prédisposition génétique), un tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2 000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1 464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls oraux et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95 %: 1,21 à 3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'affections susceptibles de s'aggraver lors d'une rétention liquidienne (telles qu'insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie ou migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
Chez les patientes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie (en particulier familiale), une nouvelle augmentation des triglycérides peut se produire ce qui augmente le risque de pancréatite.Il n'y a pas de relation définitive, documentée jusqu'à présent, entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Une légère élévation de la tension artérielle a été observée chez des femmes sous THS; les hausses d'importance clinique sont cependant rares. En cas d'élévation durable des valeurs de la pression artérielle dans le cadre d'un THS, il faut envisager d'arrêter le traitement.
On contrôlera régulièrement la tension artérielle des patientes traitées simultanément par Progynova/Progynova mite et par des médicaments antihypertenseurs.
Des études cliniques ont montré que le THS a une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Néanmoins, il n'est généralement pas nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique. Une surveillance étroite de la glycémie est cependant nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des valeurs hépatiques.
Après la disparition d'une hépatite virale, il faut attendre 6 mois environ avant d'utiliser des hormones sexuelles. Dans ce cas également, on contrôlera les paramètres hépatiques.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Chez les patientes en insuffisance rénale, ou souffrant de maladies osseuses métaboliques accompagnées d'une hypercalcémie, n'utiliser Progynova/Progynova mite qu'après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques. Ceci vaut par ailleurs pour toutes les spécialités à base d'estrogènes.
Quelques patientes sous THS peuvent connaître des effets indésirables consécutifs à la stimulation estrogénique, tels que des saignements anormalement abondants. Des saignements irréguliers persistants ou fréquents sont les signes d'une activité endométriale et doivent être élucidés à l'aide de moyens diagnostics appropriés, afin d'exclure des maladies organiques.
Les myomes utérins peuvent augmenter de volume sous une estrogénothérapie. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté.
L'arrêt du traitement est recommandé si une endométriose est réactivée au cours d'un THS.
Une exposition à la monothérapie estrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et soupçonnées de présenter des foyers endométriosiques résiduels, l'association de l'estrogénothérapie à un progestatif doit donc être envisagée.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Progynova/Progynova mite n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
Progynova/Progynova mite contient du lactose et du saccharose. Les patientes présentant une intolérance au fructose/galactose, un déficit total en lactase, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.