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Composition

Principe actif: citrate de clomifène.
Excipients: excipients pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 50 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Clomid est indiqué en cas d’absence d’ovulation.
Les circonstances doivent être les suivantes: trouble confirmé de l’ovulation sans troubles hypophysaires ou ovariens primaires, production suffisante d’oestradiol endogène (oestradiolémie >370 pmol/l; résultats satisfaisants de la cytologie vaginale, de la biopsie d’endomètre, du test aux progestatifs) et fonction hépatique normale. Des taux oestrogéniques bas, bien que cliniquement moins favorables, n’excluent cependant pas un succès thérapeutique.
Les autres causes d’infertilité doivent être exclues ou traitées de façon adéquate avant l’administration du Clomid.
Le traitement au Clomid ne remplace pas le traitement des autres causes responsables de l’anovulation, comme par exemple les dysfonctions de la thyroïde ou des surrénales.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie recommandée: 1cycle de traitement: 50 mg de Clomid (1 comprimé) par jour pendant 5 jours.
Chez les femmes qui n’ont plus eu de menstruation depuis quelque temps, le traitement peut commencer à n’importe quel moment. Après des règles spontanées ou induites par la progestérone, la thérapie au Clomid doit débuter à peu près au 5jour du cycle. Si ce dosage permet d’obtenir une ovulation (les taux sanguins au milieu du cycle de LH >30 U.I./l et de la progestérone >30 nmol/l; augmentation de la température rectale), une augmentation de la posologie au cours des cycles de traitement suivants n’apportera aucun avantage.
Si une ovulation n’est pas survenue après le 1cycle de traitement, on administrera 100 mg/jour au cours du 2cycle (2 comprimés à 50 mg en une seule prise journalière) pendant 5 jours. Ce cycle peut débuter 30 jours après le précédent.
La dose de 100 mg/jour et la durée de 5 jours ne doit pas être dépassée.
La plupart des patientes qui répondent à la thérapie le font après le 1cycle de traitement; 3 cycles sont sensés représenter un essai thérapeutique suffisant. Si cependant l’ovulation ne se produit pas, le diagnostic doit être remis en question. Il n’est pas indiqué de poursuivre le traitement au Clomid, étant donné que la probabilité d’une conception diminue à chaque cycle de traitement et que lors d’un traitement à long terme le risque d’effets indésirables sérieux augmente (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). De ce fait la durée de traitement recommandée est limitée à 6 cycles.
Il convient d’insister sur la nécessité de faire coïncider les rapports sexuels avec la période de fécondité présumée. Si des ovulations sont déclenchées, il est important de commencer chaque cycle de traitement au Clomid environ le 5jour du cycle afin d’obtenir des cycles ovulatoires réguliers. La probabilité d’une conception diminue à chaque cycle de traitement.
Clomid n’a pas d’indication chez l’enfant ou l’adolescente.

Contre-indications

Hémorragies gynécologiques d’étiologie mal précisée.
Kystes de l’ovaire, à l’exception des ovarites polykystiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Hyperprolactinémie.
Tumeurs de l’hypophyse.
Hypothyroïdie.
Insuffisance surrénalienne.
Hypersensibilité au principe actif.
Affections hépatiques, antécédents de troubles hépatiques.
Troubles congénitaux du métabolisme biliaire.
Troubles visuels lors d’un traitement précédent avec le clomifène.

Mises en garde et précautions

Il convient de souligner que le but du traitement au Clomid est l’ovulation créant les conditions nécessaire à une grossesse.
Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple doit être évaluée de façon exhaustive. De plus, toute contre-indication à une grossesse et toute autre cause d’infertilité (mécanique, immunologique, androgénique) doit être exclue. Le couple doit être informé des risques liés à une telle thérapie, risques décrits ci-après.
Kystes ovariens: Il est indispensable de pratiquer un examen gynécologique avant le début de la thérapie au Clomid et avant chacun des cycles de traitement suivants. Clomid ne doit pas être administré en cas de kyste ovarien (y compris l’endométriose avec atteinte ovarienne), à l’exception des ovaires polykystiques. Les kystes pourraient en effet augmenter de volume. Pour diminuer autant que possible le danger d’une augmentation anormale du volume des ovaires pendant le traitement au Clomid, il faut choisir la plus petite dose qui permette encore d’espérer un succès thérapeutique. Il faut informer les patientes qu’elles doivent avertir leur médecin si des douleurs abdominales ou pelviennes, une prise de poids, des malaises ou une sensation de tension surviennent au cours du traitement. Une augmentation massive du volume des ovaires peut parfois ne se manifester que quelques jours après l’arrêt du traitement au Clomid.
Lorsqu’une patiente signale de tels symptômes, il faut rechercher des kystes ovariens ou d’autres causes éventuelles. Si les ovaires sont anormalement gros, le traitement au Clomid doit être interrompu jusqu’à ce qu’ils aient retrouvé leurs dimensions initiales. La régression se produit généralement spontanément en espace de quelques jours ou de quelques semaines après l’arrêt du Clomid. Un traitement conservateur suffit le plus souvent. Il faut cependant réduire la posologie et/ou la durée du traitement au cours des cycles suivants.
Des études épidémiologiques ont montré qu’un risque d’apparition plus fréquent de carcinome ovarien existe lors d’un traitement au long cours au Clomid.
Hyperstimulation ovarienne: On a rapporté des cas d’hyperstimulation ovarienne chez des patientes qui ont subi un traitement inducteur de l’ovulation, y compris quelques cas lors d’un traitement par le clomifène. Il convient de différencier une hyperstimulation ovarienne d’une hypertrophie ovarienne banale. Son apparition est rapide (24 heures jusqu’à plusieurs jours) et se caractérise par une forte élévation de la perméabilité vasculaire qui peut provoquer une accumulation rapide de fluide dans la cavité péritonéale, dans le thorax et dans le péricarde. Des douleurs pelviennes fortes, des nausées, vomissements et un gain de poids sont des symptômes précoces alarmants. Les symptômes suivants ont été notés dans le cadre d’une hyperstimulation ovarienne: troubles abdominaux et gastro-intestinaux, hypertrophie ovarienne, gain de poids, dyspnée et oligurie. L’examen clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, des ascites, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, une détresse respiratoire aiguë et des signes de thromboembolie.
Grossesses multiples: Comme la probabilité d’une grossesse multiple est accrue, il faut discuter de ses complications éventuelles et de ses risques avec la patiente. Les études cliniques indiquent une incidence de grossesses multiples de 7,9% (sur 2369 grossesses survenues après thérapie au Clomid, on a signalé 186 grossesses multiples), soit 165 (6,9%) jumeaux, 11 (0,5%) triplés, 7 (0,3%) quadruplés et 3 (0,13%) quintuplés. Parmi les 165 grossesses gémellaires, pour lesquelles on disposait de renseignements suffisants, le rapport entre monozygotes et dizygotes était de 1:5.
Symptômes oculaires: Des troubles visuels peuvent survenir occasionnellement pendant ou peu après le traitement au Clomid. Ces symptomes s’observent fréquemment lors d’une exposition (soudaine) à une lumière vive et sont amplifiés.
En général, ils disparaissent quelques jours ou quelques semaines après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas de troubles visuels persistants, y com­pris après l’arrêt du traitement au Clomid, ont été signalés. Ces troubles peuvent être irréversibles; l’incidence de tels troubles oculaires augmente lors de dosages plus élevés ou lors de traitement de longue durée. La dose maximale recommandée de 100 mg par jour sur une période de 5 jours ne devrait donc pas être dépassée.
Les patientes doivent être averties qu’une vision trouble ou d’autres symptômes visuels peuvent apparaître occasionnellement pendant ou peu après le traitement au Clomid. Il faut les prévenir qu’en présence de ces symptômes certaines activités telles que la conduite d’une automobile (en particulier si les conditions de luminosité sont variables) ou l’utilisation de machines peuvent être dangereuses.
Le traitement doit être interrompu lorsque des troubles visuels apparaissent et un spécialiste doit procéder à un examen ophtalmologique complet.

Interactions

Jusqu’à présent aucune interaction n’a été rapportée en cas de prise concomitante d’autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Il existe des évidences de risque foetal basées sur l’expérience chez l’être humain ou chez l’animal et les risques liés à l’emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme qui est enceinte.

Avortements et malformations congénitales
Les études cliniques ont montré que l’incidence des malformations congénitales lors des grossesses survenant après un traitement au Clomid est de l’ordre de celle trouvée dans l’ensemble de la population. Parmi les malformations congénitales signalées spontanément comme cas individuels dans la littérature, le pourcentage de défauts de fermeture du tube neural est élevé; les études concernant toute une population n’ont cependant pas confirmé ce fait. Certaines publications signalent une augmentation possible du risque de syndrome de Down après induction de l’ovulation et une fréquence accrue d’anomalies trisomiques dans les produits d’avortements spontanés de femmes hypofertiles ayant été traitées pour leur stérilité par des inducteurs de l’ovulation (parmi elles, il n’y avait aucune femme ayant reçu uniquement du Clomid sans autres inducteurs de l’ovulation). Les observations faites jusqu’à maintenant ne permettent ni de confirmer ni d’infirmer l’existence d’un risque accru qui justifierait une amniocentèse. Cet examen devrait être réservé aux indications habituelles qui découlent de l’âge de la mère et de l’anamnèse familiale.
Lors des essais cliniques avec Clomid, les expériences faites sur les patientes de tous diagnostics ont montré un pourcentage de grossesses anormales et d’avortements de 21,4% (avortements 19%, grossesses ectopiques 1,18%, môle hydatiforme 0,17%, foetus papyraceus 0,4%, grossesses avec un ou plusieurs mort-nés 1,01%).
Sur les 2369 grossesses de cet essai, une thérapie au Clomid avait été pratiquée après la conception dans 158 cas. Parmi ces 158 grossesses, on comptait 8 enfants (7 grossesses) présentant des malformations congénitales. L’incidence de ces malformations congénitales était la même lorsque le Clomid avait été administré avant le 19jour ou entre le 20et le 35jour après la conception. Elle est du même ordre que celle escomptée pour l’ensemble de la population.

Allaitement
Chez quelques patientes, le Clomid a diminué la montée de lait après la naissance et la lactation.
Clomid n’a pas d’indication lors de l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients doivent être avertis que des troubles visuels peuvent rendre certaines activités plus dangereuses, telles que la conduite d’une voiture ou l’utilisation de machines, en particulier dans des conditions d’éclairage variable.

Effets indésirables

Les effets secondaires semblent dépendre de la dose. Les effets secondaires les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont une hypertrophie ovarienne (13,6%), un flush vasomoteur (10,4%), des douleurs abdominales ou pelviennes (sensation de tension, ballonnement) (5,5%) de plus des nausées, vomissements et augmentation des mictions. Les symptômes vasomoteurs ressemblaient à des bouffées de chaleur; ils étaient rarement importants et disparaissaient promptement après l’arrêt du traitement. Les symptômes abdominaux consistaient souvent en douleur intermenstruelle, des douleurs abdominales ou pelviennes surviennent fréquemment, en syndrome prémenstruel ou en hypertrophie ovarienne.

Troubles de l’appareil reproducteur
Le dosage préconisé ne provoque que rarement une augmentation anormale du volume des ovaires (voir «Mises en garde et précautions»). Par contre, l’accroissement du volume ovarien qui apparaît habituellement au cours du cycle peut être renforcé. Un dosage plus élevé ou une durée de traitement plus longue peuvent produire une hypertrophie ovarienne, la formation de kystes ou la prolongation de la phase lutéale.
Des cas d’hyperstimulation ovarienne ont été rapportés.

Troubles oculaires
Occasionnellement, les symptômes suivants ont été décrits: une baisse de l’acuité visuelle, des scotomes scintillants, des phosphènes, de la photophobie, de la diplopie, une perte des champs visuels périphériques, des déformations spatiales et dans de rares cas des neuropathies optiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Ces troubles visuels disparaissent généralement quelques jours ou semaines après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas de troubles visuels persistants, même après l’arrêt du traitement au Clomid, ont été signalés, particulièrement lors de dosages plus élevés ou lors de traitement de longue durée. Ces troubles visuels qui se prolongent peuvent être irréversibles (cf. «Mises en garde et précautions»).

Peau et tissus sous-cutanés
On a signalé une dermatite et des éruptions cutanées, de même que des réactions allergiques, des érythèmes multiformes, des ecchymoses et un oedème angioneurotique. Une alopécie n’a été observée que très rarement.

Troubles du système nerveux central
Les études signalent des symptômes au niveau du SNC: vertiges, obnubilation (0,9%), nervosité, insomnie (0,8%) et fatigue, dépression (0,7%). Ces phénomènes ont été signalés de façon isolée après l’introduction du médicament, de même que des symptômes tels que syncopes, pertes de connaissance, troubles cérébro-vasculaires, thromboses cérébrales, réactions psychotiques y compris psychoses paranoïdes, troubles neurologiques, désorientation et troubles du langage.

Troubles hépatobiliaires
Une rétention de bromsulfaléine (BSP) supérieure à 5% a été trouvée chez 32 des 141 femmes chez lesquelles le test avait été pratiqué. 5 de ces patientes font partie d’un groupe de 43 femmes qui avaient reçu à peu près le dosage que l’on préconise actuellement. La rétention était en général minime, sauf dans les cas où le Clomid avait été administré de façon continue pendant une longue période ou lorsqu’il y avait une insuffisance hépatique. Les autres tests hépatiques étaient généralement normaux.

Troubles vasculaires
Flush vasomoteur (fréquent).

Troubles gastro-intestinaux
Nausées, vomissements.

Surdosage

On ne connaît jusqu’à aujourd’hui aucun cas de surdosage aigu au Clomid. Il faut s’attendre aux symptômes suivants: nausées, vomissements, flush vasomoteur, vision trouble, scotome, hypertrophie ovarienne avec douleurs abdominales ou pelviennes. Une sévère hyperstimulation ovarienne peut s’accompagner de prise de poids et d’ascite.
Il est possible que l’hypertrophie maximale des ovaires ne soit atteinte que quelques jours après l’arrêt du Clomid.
Les femmes en âge de procréer doivent être contrôlées en vue de dépister une hypertrophie ovarienne pendant 2 à 3 semaines après un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03GB02
Le clomifène est une substance active non stéroïdienne capable de déclencher une ovulation chez un pourcentage élevé de femmes anovulatoires correctement sélectionnées.
L’ovulation produite par un traitement cyclique au Clomid semble être due à une sécrétion accrue de gonadotrophines hypophysaires qui stimulent la maturation et l’activité endocrine du follicule ovarien, de même que le développement et la fonction du corps jaune.

Pharmacocinétique

Chez l’homme, le Clomid marqué au Cadministré par voie orale est bien résorbé; toutefois on n’a pas pu démontrer jusqu’à présent un rapport direct entre les taux sanguins et l’efficacité thérapeutique.

Métabolisme/Elimination
Chez six sujets, l’excrétion totale de Cmarqué a atteint 50% de la dose orale après cinq jours, principalement par élimination fécale.
Après six semaines on trouvait encore des résidus de clomifène dans les échantillons d’urine et de selles.
Le reste du clomifène et de ses métabolites est vraisemblablement excrété lentement par le biais d’un cycle entérohépatique. C’est pour cette raison que l’on trouve une certaine quantité de clomifène et/ou de ses métabolites (dosés sous forme de C) pendant la grossesse dans l’organisme d’une femme chez laquelle la conception a suivi un traitement au Clomid. Jusqu’à présent, on ne sait pas si le clomifène traverse la barrière placentaire ou est excrété dans le lait maternel.

Données précliniques

L’utilisation prolongée du clomifène peut augmenter le risque de développement d’une tumeur ovarienne. Des études de toxicité à long terme chez l’animal n’ont pas été conduites pour évaluer le potentiel carcinogène du citrate de clomifène.

Mutagénicité
Le potentiel mutagène du citrate de clomifène n’a pas été étudié.
Les études chez les animaux montrent des signes de toxicité foetale et d’un potentiel tératogène.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarque concernant le stockage
Le médicament doit être conservé à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Jusqu’à présent, une interférence avec les examens de laboratoires n’a pas été notée.

Numéro d’autorisation

33293 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Août 2009.